RRP15通過鐵死亡調(diào)節(jié)肝細(xì)胞癌對索拉非尼敏感性的機(jī)制研究

背景：敲減核糖體RNA加工蛋白15（RRP15）可抑制肝細(xì)胞癌（HCC）增殖和生長，但其與HCC對索拉非尼敏感性之間的關(guān)系尚無文獻(xiàn)報道。目的：探討RRP15是否參與調(diào)節(jié)HCC對索拉非尼的敏感性及其可能機(jī)制。方法：采用real?time PCR和蛋白質(zhì)印跡法檢測人肝癌細(xì)胞株中的RRP15表達(dá)。通過感染敲減或過表達(dá)慢病毒調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞RRP15表達(dá)水平，以CCK?8實驗和集落形成實驗檢測RRP15表達(dá)改變對肝癌細(xì)胞索拉非尼敏感性的影響；通過檢測細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）、Fe2+、脂質(zhì)過氧化物、還原型谷胱甘肽等鐵死亡標(biāo)志物水平探究RRP15表達(dá)改變對鐵死亡的影響。以鐵死亡抑制劑Ferrostatin?1聯(lián)合敲減RRP15驗證RRP15對索拉非尼敏感性和鐵死亡的調(diào)節(jié)作用。以裸鼠皮下成瘤實驗進(jìn)一步明確RRP15表達(dá)與索拉非尼敏感性的關(guān)系。結(jié)果：索拉非尼能誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞RRP15表達(dá)上調(diào)。肝癌細(xì)胞的RRP15表達(dá)水平與其對索拉非尼的敏感性呈負(fù)相關(guān)，敲減RRP15可增強(qiáng)肝癌細(xì)胞對索拉非尼的敏感性和索拉非尼誘導(dǎo)的鐵死亡，表現(xiàn)為肝癌細(xì)胞活性和集落形成能力進(jìn)一步降低，細(xì)胞內(nèi)ROS、Fe2+和脂質(zhì)過氧化水平升高，F(xiàn)errostatin?1處理則能有效逆轉(zhuǎn)敲減RRP15的上述作用。機(jī)制研究表明敲減RRP15系通過抑制p62?KEAP1?NRF2信號通路誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞鐵死亡和索拉非尼增敏。動物實驗表明敲減RRP15聯(lián)合索拉非尼處理能更有效地抑制裸鼠皮下移植瘤生長。結(jié)論：抑制RRP15可增強(qiáng)HCC對索拉非尼的敏感性，其機(jī)制可能與促進(jìn)鐵死亡相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)可能為提高HCC患者對索拉非尼的治療反應(yīng)提供了一種新的策略。

關(guān)鍵詞 核糖體RNA加工蛋白15；……