超臨界二氧化碳制備超細粉體的工藝研究進展

摘要： 【目的】為了解決使用傳統工藝制備超細粉體時存在的粒徑分布寬、 顆粒均勻性差、 溶劑殘留多、 操作條件苛刻等問題， 尋求更為優異的超細粉體制備工藝。【研究現狀】綜述超臨界CO2制備超細粉體在醫療、 材料和化學等領域的應用； 總結超臨界CO2作為溶劑、 抗溶劑和輔助介質時的代表超臨界溶液快速膨脹法（rapid expansion of supercritical solutions，RESS）、 氣體抗溶劑法（gas anti-solvent， GAS）、 超臨界抗溶劑法（supercritical anti-solvent， SAS）、 氣體飽和溶液法（particles from gas-saturated solutions， PGSS）、 帶鼓泡干燥器的CO2輔助霧化法（carbon dioxide assisted nebulization with bubble dryer， CAN-BD）、 超臨界流體輔助霧化法 （supercritical assisted atomization， SAA）、 強化混合超臨界流體輔助霧化法（supercritical fluid assisted atomization introduced by hydro-dynamic cavitation mixer， SAA-HCM）、 膨脹流體減壓至有機溶劑法（depressurization of an expanded liquid organic solution， DELOS）等工藝、 原理和優缺點。【展望】提出超臨界CO2制備超細粉體工藝是傳統制備工藝的有效代替，具有工藝流程簡單、 工藝條件溫和、 產物粒徑分布窄、 產物平均粒徑小、 有毒溶劑使用少等優點。認為缺少具體的模型來描述和預測該工藝運行過程中的相平衡、 物化性質、 流體動力學、 結晶與生長過程；今后研究重點應是建立具有代表性和可靠性的模型來對該工藝進行模擬與預測等。

關鍵詞： 超臨界二氧化碳； 納米顆粒； 超細粉體

中圖分類號： TB44； O351.2文獻標志碼：A

引用格式：

耿奎發， 吳龔鵬， 苗華明， 等. 超臨界二氧化碳制備超細粉體研究進展［J］. 中國粉體技術， 2024， 30（2）： 123-137.

GENG K F， WU G P， MIAO H M， et al. Progress in preparation of ultrafine powder by supercritical carbon dioxide［J］. China Powder Science and Technology， 2024， 30（2）： 123-137.

超細粉體即C類粉體， 是根據顆粒尺寸和顆粒與介質的密度差關系界定的粒徑小于5 μm的顆粒［1］。 因為超細顆粒具有比普通顆粒更大的比表面積， 所以氣-固接觸效率遠高于普通顆粒而受到重視。 研究表明， 氣相法、 液相法、 固相法等傳統的制備工藝仍然廣泛用于超細粉體的制備， 但制得的超細粉體粒徑分布寬且粒徑均勻性差［2-6］。 溶劑蒸發、 萃取、 溶膠-凝膠還原法等工藝難以生產亞微米或納米尺寸的無溶劑殘留的超細粉體。 固相法、 噴霧熱解法、 噴霧干燥法和火焰噴霧熱解法等工藝不適宜加工熱敏性材料， 過高的溫度會使熱敏性材料改性， 影響產品最終品質［7-8］。 流化床化學氣相沉積法適用條件為高溫， 同樣不適用于熱敏性超細粉體的制備［9-11］。 為了改善傳統制備工藝對超細粉體材料所造成的缺陷，研究人員開始探尋安全可靠、 顆粒形態易于調節的超細粉體制備工藝，超臨界CO2制備超細粉體便是其中一種。

超臨界狀態為在溫度和壓力均高于臨界值時，流體處于一種兼具液體和氣體某些性質的特殊狀態。超臨界CO2具有氣體與液體的雙重特性，密度接近液體但黏度卻與氣體相似。因為擴散系數接近于氣體，所以有非常好的流動與傳質特性［12］。不同于其他超臨界流體，超臨界CO2因為有較低的臨界溫度，所以在與眾多熱敏性物質接觸過程中不會使熱敏物質發生降解或改性［13］。超臨界CO2還有易于獲取、 不易燃、 無毒、 環境友好等優勢，是目前實驗與工業應用中比較理想的超臨界流體。

本文中介紹超臨界CO2制備超細粉體在實際工業生產中的應用，重點總結應用超臨界CO2制備超細粉體的多種工藝。根據CO2在工藝中的不同作用分別進行工藝流程、 優缺點、 研究進展的討論，并提出超臨界CO2制備超細粉體的應用前景。

1 超臨界CO2制備粉體的應用

早在1898年， Gallagher等［14］將超臨界狀態的CO2溶解到含有溶劑的有機溶質中， 制備了粒徑為5～10 μm的炸藥微粒，這是較早的利用超臨界CO2制備的微細顆粒。隨著超臨界CO2制備工藝的工藝過程、實驗設備等不斷改進，制備的粉體顆粒逐步進入納米量級。超臨界CO2技術制備微納米顆粒的工藝目前主要應用于醫藥、 材料、 化工等領域。

1.1醫療行業

低水溶性藥物顆粒在應用時往往難以被很好的吸收利用，通過超臨界CO2技術制備能得到粒徑更小、 形狀更均勻、 粒徑分布更窄的納米級藥物粉體。納米藥物具有增強藥物溶解速率、 穩定藥效、 增強靶向性等優點。Peng等［15］采用強化混合超臨界流體輔助霧化法（supercritical fluid assisted atomization introduced by hydro-dynamic cavitation mixer， SAA-HCM）制備了殼聚糖納米顆粒與甘露醇組合成的微納米顆粒，增強了藥物對肺癌的治療效果。

超臨界流體還被應用于藥物顆粒包覆。Ono等［16］利用以超臨界CO2為添加劑的氣體飽和溶液法（particles from gas-saturated solutions， PGSS），使用蟲膠將乳鐵蛋白進行了包覆，并證明了包覆工藝有效地保護了乳鐵蛋白不被胃酸溶解。

近幾年新冠肺炎疫情波及全球，然而針對新冠肺炎的新藥研制卻不能滿足臨床要求。Ruiz等［17］討論了關于超臨界流體在應對新冠肺炎疫情中的作用，包括將新藥微粉化來加強水溶性低的藥物的吸收效率，制備納米粉體藥物用于肺部治療，達到靶向給藥、 病毒滅活等目的。

1.2材料科學

在材料領域，超臨界CO2制備超細粉體的技術也被廣泛應用。一些納米金屬氧化物因具有優異電極材料性能而受到重視，在納米金屬氧化物的制備工藝中優勢較為明顯的就是超臨界抗溶劑法（supercritical anti-solvent， SAS）［18-19］。Jiang等［20］使用超臨界流體促進固體分散法（solution-enhanced dispersion by scCO2， SEDS），將超臨界CO2和有機聚合物同時通過同軸噴嘴噴射，得到不同形狀尺寸的金屬氧化物納米顆粒。

1.3化學工業

汽車尾氣是造成空氣污染的重要因素，用于控制尾氣排放的鈰鋯氧化物固溶體催化劑有很好的應用前景。劉霖［21］利用超臨界抗溶劑法制備了納米晶鈰鋯氧化物固溶體，比傳統制備工藝得到的顆粒組分更均勻，熱穩定性更好。這項工藝還被用于粉體尺寸的控制，Sakabe等［22］利用超臨界溶液快速膨脹法（rapid expansion of supercritical solutions，RESS），嘗試了5種操作條件下獲得不同粒徑的茶堿，發現過飽和對納米顆粒的尺寸影響顯著，因此可以通過對過飽和程度的控制達到控制粒徑的目的。

2 超臨界CO2制備超細粉體的工藝

傳統的超細粉體制備工藝有噴霧干燥、 冷凍干燥、 冷凝、 磨粒流、 蒸發溶劑等，但傳統工藝中使用的高溫條件、有毒有機溶劑等，可能使得最終產品變性或有毒溶劑殘余超過標準。通過傳統的微納米工藝得到的粉體往往會有形狀不規則、粒徑分布過大等缺點。已有的文獻表明，應用超臨界流體制備超細粉體可以很好地克服上述缺陷［23-25］。

最早的超臨界CO2制備工藝是由Matson等于1987發明的RESS［26］。該工藝的產生為超臨界流體制備工藝后續發展奠定了基礎，后來產生的SAS、 PGSS等多種制備工藝都是在RESS基礎上發展而來。

超臨界CO2的臨界溫度為30.98 ℃，壓強為7.38 MPa。探究超臨界CO2制備超細粉體工藝時，根據超臨界CO2在整個制備過程中的作用，分為作為溶劑、 作為抗溶劑、 作為輔助介質等3種類型工藝。相關工藝如圖1所示。

2.1超臨界CO2作為溶劑的RESS工藝

當超臨界CO2作為溶劑時，代表工藝有RESS、 超臨界溶液與固體共溶劑快速膨脹法（rapid expansion of supercritical solutions with solid co-solvent， RESS-SC）、 超臨界溶液快速膨脹至液體溶劑法（rapid expansion of a supercritical CO2 solution into a liquid solvent， RESOLV）、 超臨界溶液快速膨脹至水溶液法（rapid expansion of supercritical solution into aqueous solution， RESSAS）、 超聲輔助下將超臨界CO2溶液快速膨脹至液體溶劑法（ultrasonic-assisted rapid expansion of a supercritical CO2 solution， US-RESOLV）、超臨界溶液結晶法（crystallization of organic solids from supercritical fluid， CSS）等。

其中RESS工藝，是較為常用的超臨界流體制備工藝，其他工藝是在RESS基礎上針對所制備的產品改良而來。

2.1.1 工藝原理

超臨界CO2受溫度和壓力的影響非常顯著。在經過噴頭噴射到大氣壓環境中后，超臨界CO2急速膨脹，壓力降低使得溶解在其中的溶質在極短的時間內產生極大的過飽和度，析出大量晶核，形成粒徑很小、 粒徑分布窄的納米級顆粒［27-28］。整個工藝大致可以分為超臨界CO2的超臨界化、 溶質在超臨界CO2中溶解、 超臨界溶液通過噴嘴快速膨脹等3個階段。首先，氣態CO2進入冷卻器被冷卻成液態，再經過專門的高壓泵加壓至所需壓力，然后在加熱釜內先被預熱器加熱至超臨界狀態，隨后進入萃取容器。在萃取容器中充分混合后，超臨界CO2與溶質的混合物經過噴嘴膨脹至顆粒形成釜，待結晶完成進行收集、 純化并分析，工藝流程如圖2所示。

Hosseinpour等［29］以CO2為超臨界溶劑，使用RESS減小二丙酸倍氯米松（beclomethasone dipropionate， BDP）的粒徑。 通過實驗發現， 使用RESS制備的BDP顆粒平粒徑為64.1～294 nm， 比原顆粒粒徑9 μm尺寸明顯減小。 制備的顆粒有向轉球形轉變的趨勢， 相比原先的顆粒更為規則。 Karimi等［30］使用超臨界溶液膨脹法將苦參提取物制備成超細粉體， 在壓強為2.54 MPa， 溫度為53 ℃， 平衡時間為23 min， 收集時間為57 min的最佳工藝條件下， 得到了粒徑分布為5～5 842 nm的苦參提取物顆粒。

2.1.2 工藝影響因素

在RESS工藝中，影響顆粒形態和粒徑分布的因素主要有溫度、 噴嘴結構、 壓力。Rostamian等［31］以薄荷醇微固體共溶劑采用RESS-SC對阿司匹林顆粒進行微粉化制備，探究溫度對最終產品形態與粒徑的影響。隨著溫度升高，粒徑先略有減小后顯著增大；Huang等［32］在探究RESS制備超細阿司匹林顆粒過程中各因素對粒徑影響時發現預膨脹溫度對顆粒沒有明顯影響，說明預膨脹溫度對顆粒粒徑的影響取決于固體本身的化學性質、溶劑溶質分子之間的相互作用和工藝條件。

Sodeifian等［28］在RESS-SC制備阿瑞吡坦納米顆粒的實驗中研究了噴嘴直徑對于析出顆粒的影響，發現隨著噴嘴有效直徑減小，析出的阿瑞吡坦納米顆粒尺寸越小。噴嘴有效直徑較小時噴嘴尖端的過飽和度和成核率增大，產生粒徑小的顆粒，但過高的過飽和度也有小顆粒凝固和團聚的風險。噴嘴一般被認為是RESS過程中的重要部分，很多的實驗過程所用的噴嘴并不能直接應用于實際生產中。郝明潔等［33］在調研了目前噴嘴設計的不足后，設計了一款入口管徑可調的撞擊流環隙可調噴嘴，配置了一套超臨界流體制備微細顆粒的實驗裝置，通過對阿司匹林微細顆粒的制備實驗，驗證了噴嘴用于藥物大批量生產的可行性。

膨脹壓力對粒徑的影響實驗得到的結果也不盡相同。Rostamian等［31］在膨脹壓強為0.1～0.8 MPa的探究中發現， 膨脹壓強為0.1～0.4 MPa時， 平均粒徑逐漸增大， 粒徑分布變寬； 膨脹壓強為0.4～0.8 MPa時， 平均粒徑逐漸減小，但是粒徑分布更寬。Sodeifian等［28］在實驗中發現，隨著壓力增大，噴嘴處過飽和度、 成核速率增大，粒徑變小。Kayrak等［34］在研究中發現膨脹壓強對布洛芬粒徑沒有明顯影響。膨脹壓力對粒徑的影響會因物質化學性質、 操作條件和物質分子之間的相互作用不同而有不同結果。

2.1.3 工藝優缺點及改良

RESS工藝要求溶質和共溶劑必須在所使用的超臨界流體中有較大的溶解度，通常質量分數為1%或者0.1%以上［35］，但大多數有機物無法達到這個要求，這也是RESS工藝在使用中存在的局限性。通常情況下研究者使用甲醇和乙醇等液體助溶劑來達到所制備化合物與超臨界CO2互溶的目的，但在沒有合適的液體溶劑可選用的情況下，實驗者會選擇使用RESS-SC工藝，該工藝選用的薄荷醇固體共溶劑具有可溶于超臨界CO2，提高藥物在超臨界CO2中的溶解度，在噴嘴膨脹下仍為固體，具有易升華、 惰性不易產生化學反應、 不易燃、 無毒等特點，生產出的產品粒徑更小，粒徑分布更均勻，產品由于固體共溶劑的包覆作用也更加不容易團聚。

通過RESS工藝制備得到的超細粉體粒徑小于5 μm，因為尺寸過小，所以分子間有較強的范德華力作用，宏觀表現為容易團聚，難以流化。在RESS過程中，經過膨脹析出的超細粉體容易團聚成較大團聚體，粒徑分布變寬，形狀也難以控制，研究者們對RESS工藝進行了改進，為了防止產品顆粒發生團聚，利用RESOLV將顆粒膨脹噴射到液相中，顆粒生長被抑制，得到粒徑更小的顆粒，同時在溶液中添加各種水溶性化合物或者表面活性劑，可以獲得穩定的納米顆粒懸濁液并防止在膨脹射流中顆粒發生團聚［36］。納米懸濁液中的藥物顆粒還是有可能產生團聚或者沉淀，被浸濕的顆粒由于范德華力和液體表面張力而產生團聚。為了防止團聚、沉淀產生，Razmimanesh等［37-38］使用US-RESOLV法，加入了超聲波對懸濁液進行處理。通過大功率低頻超聲產生高振幅聲波傳播到液體介質中，產生交替的高壓和低壓循環。因為液體介質聲波振動產生小的真空氣泡并不斷吸收聲波中的能量，所以最終會發生微小劇烈的內爆，產生的液體射流能有效防止顆粒團聚。US-RESOLV實驗裝置如圖3所示［37］。超聲波的使用有效地減小了顆粒粒徑和粒徑分布，與RESOLV工藝有相似之處的還有RESSAS。Yekefallah等［39］利用RESSAS工藝制備了穩定金染料木素、 槲皮素和咖啡酸等強效抗氧化劑的納米懸浮液。該工藝與RESOLV不同之處在于接收膨脹射流的液相只是水溶液，因此制備物質為不溶或者難溶于水的化合物顆粒。RESS衍生來的工藝CSS，與原始的RESS工藝和傳統的冷卻結晶飽和溶液工藝非常相似。相比于傳統工藝只能以恒定的成核速率進行生產，該工藝不僅能通過溫度控制對成核速率進行控制，還能通過改變超臨界溶質負載溶液的壓力和壓力梯度進行控制［40］。目前該工藝的應用實例非常少，這可能是因為該工藝單次生產粉體質量少，需要的顆粒沉淀裝置體積較大，只能分批次生產，而且還有壓力較高、 單次制備時間長等缺點。

2.2超臨界CO2作為抗溶劑的工藝

超臨界CO2作為一種抗溶劑時，被廣泛應用于生產納米顆粒或晶體藥物。抗溶劑為促進和控制在納米尺寸內以非晶或結晶超細粉體的形式析出提供了獨特的機制。超臨界抗溶劑相關工藝的快速過飽和也促使許多新結晶的產生，這也是其他基于超臨界CO2的技術很難或者無法實現的。當超臨界CO2被作為抗溶劑時，相關的工藝包括氣體抗溶劑法（gas anti-solvent， GAS）、 SAS、 氣溶膠噴霧萃取系統（aerosol solvent extraction system， ASES）、 壓縮抗溶劑沉淀（precipitation with compressed fluid antisolvent， PCA）、 SEDS、 強化傳質超臨界流體反溶劑（supercritical antisolvent with enhanced mass transfer， SAS-EM）等。

2.2.1 GAS工藝

基于高壓條件下CO2能與多種有機物互溶的現象，GAS工藝于1989年被提出，其原理是在高壓下超臨界或近臨界CO2通入帶有溶質的溶劑中，在與溶劑互溶后，溶液體積膨脹溶解能力下降直至臨界值，導致溶質以沉淀顆粒的形式從液相轉變為固相［41-42］。GAS工藝流程圖如圖4所示。

近年來，超臨界CO2用于食品成分微粉化的研究也比較熱門［44］，GAS工藝被公認為最有效的各種藥物或食品成分微粉化方法。該工藝溫度較溫和，與舊微粉化方法相比，溫度敏感的藥物產品的溶劑殘留量非常低，粒徑分布比RESS制備的更窄，且通過操作條件可以很好地進行控制［40］。

基于超臨界CO2的抗溶劑方法為控制各種物質的結晶度和粒徑提供了一種有效的途徑。GAS工藝在食品和藥物工業中對物質微粉化的地位，但無法連續生產的缺點也限制了其在實際生產中的應用。相比之下，更多的研究者將目光轉向有霧化過程的抗溶劑工藝（ASES、 PCA、 SEDS、 SAS-EM、 ASAIS、 AAS），霧化能將溶液分解成超細液滴，經過干燥后的顆粒的粒徑分布更窄，形狀更規則，粒徑更小。

2.2.2 SAS工藝

SAS工藝與GAS工藝主要區別在于是否霧化。為了進一步細化顆粒，增大溶液與抗溶劑接觸面積，將溶液通過噴嘴霧化后加入釜內，而SAS工藝本身又是各種應用超臨界抗溶劑工藝的總稱，包括ASES、 PCA、 SEDS、 SAS-EM、 ASAIS、 AAS、 GAS等。根據能否連續進行產物的微粉化，將SAS工藝分為半連續和連續工藝（GAS屬于不連續SAS工藝）。

半連續SAS工藝即ASES和PCA工藝。與GAS工藝相比，可以連續注入溶液和超臨界CO2，這是進行大規模生產的先決條件，該工藝過程的簡化圖如圖5所示。

液化CO2經高壓泵以一定的流量不斷注入到高壓釜內，控制容器內溫度和壓力在所規定范圍內，然后利用高壓泵將溶劑通過噴嘴霧化噴射到高壓釜內，持續幾分鐘，然后以穩定流速將帶有溶質的溶液通過噴頭噴射到高壓釜內。當溶液與超臨界CO2接觸時，溶劑與超臨界CO2發生互溶致使溶質過飽和，最終溶質以固體形態析出，附著在釜內壁。在溶液輸送結束時要繼續通入超臨界CO2以去除殘留溶劑，最后，卸壓并從釜內壁收集得到微粉化后的顆粒。

在生產微納米顆粒的過程中，為了提高超臨界相與液相溶劑之間傳質效率，解決產品顆粒團聚等問題，進行了改進工藝。SAS-EM工藝通過在噴嘴處加一超聲場，在超聲波的作用下提高超臨界CO2與溶劑之間傳質效率并細化溶液液滴，使最終產品顆粒細化。Jin等［46］分別使用了SAS-EM和SAS等2種方法制備沙利度胺納米顆粒，并進行顆粒尺寸、 溶出度、 結晶度的比較。結果表明，使用SAS-EM工藝制備的沙利度胺納米顆粒粒徑更小，溶出度更高，結晶率更低，而且2種工藝均使沙利度胺產生了從最初的β-多晶態轉變為非晶α-多晶態的晶型轉變；SEDS工藝除了能提高傳質效率， 減少顆粒團聚，同時也會減少結晶的干燥時間。目前SEDS工藝也已被廣泛應用到復合物分散［47-48］、 藥物微納米化等方面。與ASES、 PCA工藝的最大不同是，該工藝中溶液與超臨界CO2在噴灑前會經過2通道或者3通道的同軸噴嘴提前混合。通常情況下，同軸噴嘴在噴嘴內部有一定長度的混合段，提供更好的預混合條件。藥物溶液通常沿內通道流入，超臨界CO2沿外通道流入，噴嘴簡化圖如圖6所示。

連續型SAS工藝，包括霧化與抗溶劑法（atomization and anti-solvent，AAS）和超臨界反溶劑誘導懸浮液的霧化（atomization of supercritical anti-solvent induced suspensions，ASAIS）工藝。AAS工藝類似于SEDS工藝，但是SEDS工藝僅僅是通過同軸噴嘴將溶液霧化后最終留在通有超臨界CO2的高壓釜里，而AAS工藝則是利用在同軸噴嘴將溶液霧化后在近大氣壓下降固體顆粒收集到沉淀容器中。ASAIS工藝是AAS工藝與噴霧干燥的結合。

在食品或制藥工業中，噴霧干燥是許多熱敏性材料干燥的首選方法［49］。噴霧干燥過程包括噴嘴霧化環節、 細化小液滴、 霧化的液滴和干燥氣體混合4個環節。通常情況下使用空氣作為干燥介質，但當溶劑為乙醇等易燃液體或者目標產物對易被空氣氧化時使用氮氣作為干燥介質［50］。在ASAIS工藝中，溶液與超臨界CO2通過同軸噴嘴膨脹噴灑至體積非常小的高壓釜中，通入干燥流體和干燥顆粒并使用旋風分離器進行收集。

涉及霧化的抗溶劑工藝也有一定的缺陷。半連續SAS工藝，例如ASES、 PCA、 SEDS、 SAS-EM工藝，由于從干燥過程開始直至收集開始前溶劑始終存在于高壓釜中，因此該過程非常容易產生過度結晶的顆粒，導致生產出的藥物顆粒粒徑過大，不具有較高的結晶動力學特征，因此不利于控制最終產品的形態。連續型SAS工藝則一定程度上解決了以上問題，如AAS和ASAIS工藝，與半連續SAS工藝相比，往往會產出結晶度更低的顆粒。因為在溶劑與抗溶劑混合過程中，晶體的生長只在同軸噴嘴內進行，溶劑在噴出噴嘴后被迅速蒸發，所以連續型SAS工藝是目前在納米范圍內生產超細粉體的最佳方法，同時還能靈活操控顆粒形態，因此，連續型SAS工藝在工業生產中有良好前景。

2.3超臨界CO2作為輔助介質的工藝

超臨界CO2作為溶質、共溶劑、共溶質等輔助介質即添加劑時，可以用于制備納米顆粒、 晶體、 顆粒共沉淀等，從超臨界CO2作為溶劑到作為抗溶劑再到輔助介質，這些工藝需要的CO2量越來越少，因此顆粒生成釜需要的容量也越來越小。

CO2在中等溫度壓力下是一種致密流體，能溶于大多數有機物，降低它們的熔點和黏度；它在壓力驟降時能產生強烈的焦湯效應，從而使局部溫度迅速降低。同時超臨界狀態下的CO2密度接近液體但黏度卻接近氣體，因此兩相（液態CO2和超臨界CO2）在有較大壓降時，除了會有體積膨脹還會產生劇烈的二次爆炸射流，能將目標溶液進一步霧化。從已有文獻來看，這也是超臨界CO2作為輔助介質制備納米顆粒或納米晶體時的最主要性質。超臨界CO2作為輔助介質時的工藝主要有PGSS、 帶鼓泡干燥器的CO2輔助霧化法（carbon dioxide assisted nebulization with bubble dryer， CAN-BD）、 超臨界流體輔助霧化法（supercritical assisted atomization， SAA）、 超臨界輔助膨脹至液體反溶劑法（supercritical-assisted injection in a liquid antisolvent， SAILA）、 SAA-HCM、 膨脹流體減壓至有機溶劑法（depressurization of an expanded liquid organic solution， DELOS）等。

2.3.1 PGSS工藝

PGSS工藝是Weidner等［51］在1996年發表的文章中提出的，目前已被廣泛用于各種包合物、 聚合體的制備。超臨界CO2溶解后通過降低溶質的熔點和玻璃化轉變溫度起到增塑劑的作用，從而在膨脹過程過程中促進有機物分散成小液滴［52］。該工藝的流程為超臨界CO2與熔融有機物在靜態混合器中混合；在近大氣壓下經過噴嘴膨脹噴灑到顆粒形成釜，分散成小液滴；小液滴中的超臨界CO2迅速膨脹，局部冷卻快速凝固；結晶后的產物經過過濾器或者旋風分離器收集。

通過調節熔融物中的超臨界CO2質量濃度、沉淀壓力、沉淀溫度、噴嘴尺寸等工藝參數都能對產物形態產生一定影響。Banoic＇等［52］利用PGSS工藝，在壓強為18 MPa、 溫度為70 ℃時，以聚乙二醇胡蘿卜渣提取物為涂層材料制得包封率為61.60%～73.73%的褐藻色素微粒。PGSS工藝流程簡化圖如圖7所示。在食品工業中PGSS工藝也同樣受重視，Klettenhammer等［53］以乙醇為助溶劑在壓強為30 MPa、 溫度為60 ℃、 CO2體積流量為2 L/h、 時間為2 h條件下，使用不同質量濃度的亞麻油和葵花籽蠟作為包覆材料混合得到什么；在溫度為75 ℃、 時間為30 min、 壓強分別為10、 20和30 MPa的條件下，制得亞麻油微膠囊。研究發現，在壓強10 MPa時，PGSS的包封率、粉末密度和流動性最佳。Tandya等［54］探究工藝、萃取溫度、預膨脹壓力，噴嘴尺寸對環孢素微粉化的影響。結果表明，通過RESS和PGSS工藝制得的微米級環孢素平均粒徑均小于1 μm，但經過PGSS工藝制備的顆粒質量卻明顯高于RESS工藝制備所得。萃取溫度和預膨脹壓力對粒徑和顆粒形貌也沒有顯著影響，但噴嘴直徑增大后，粒徑略有增大，團聚度也有所降低。

總的來說，PGSS工藝適用于聚合物與活性成分的混合物生產復合物，因此可能需要進一步的純化過程來去除不需要的物質，但是該工藝簡化了從減壓產生的高速氣體中捕獲目標顆粒的步驟，避免了顆粒團聚問題。除此之外，與其他基于超臨界CO2的技術相比，PGSS工藝不需要有機溶劑，但是目標物質需要處于熔融態的條件也決定了該工藝不合適熱敏性物質的微粉化。

2.3.2 CAN-BD工藝

CAN-BD工藝是對PGSS工藝的改進。該方法將PGSS工藝的應用拓展到了任意的水溶性化合物［55］。Hotchkiss等［55］利用CAN-BD制備了粒徑為100～400 nm、 平均粒徑為228 nm的三胺三硝基苯，經過掃描電子顯微鏡和粒徑測量，發現多次實驗的結果吻合性較好。該工藝過程通常會將例如蛋白質、 無機鹽等具有親水性的物質溶解在水溶液中，在體積小于1 μL的三通內與超臨界CO2混合。混合后的乳狀液經過毛細管節流器減壓膨脹成包含大量微小液滴的氣溶膠。然后將氣溶膠引入干燥室，使用加熱后的空氣或氮氣進行干燥。可以通過調節溫度、 壓力、 流量和毛細管尺寸對最終產品的形態進行控制；但是如果當溶劑是水時，干燥氣溶膠所需要的氣體溫度會較高，因此該工藝不適用于熱敏性物質。在溶劑為醇或者水醇混合物時，干燥溫度為10～25 ℃，是比較溫和的干燥工藝［56-57］。

2.3.3 SAA工藝

相對于PGSS工藝能更好地控制顆粒形態和粒徑分布，但是通常需要使用一定量的液體溶劑［58］。大多數研究者使用SAA工藝制備出的粉體都是亞微米級［59-60］，只有少數文獻記載使用SAA生產出了納米藥物顆粒［61］。主要改進就是使用專門的溶液混合釜代替微小體積內的溶液混合，實現溶液與超臨界CO2之間的完全混合，在減壓釋放CO2時會產生二次霧化，使溶液更充分霧化。影響SAA工藝中顆粒平均粒徑或尺寸的最重要參數是CO2與溶液進料流量之比，也就是氣液比［58，62］。SAA工藝要求超臨界CO2與溶液在溶液混合釜中應有足夠的停滯時間，當超臨界CO2進料過快時，溶劑會與超臨界CO2互溶，產生抗溶劑效應導致溶質在溶液混合釜中產生沉淀。在液氣比增大時，超臨界CO2溶解于溶液中會使混合物黏度和表面張力減小，最終顆粒尺寸變小，平均粒徑減小；而當液氣比減小時，溶液體積過大，且在溶液混合釜的低溫下，溶劑完全蒸發時間增加，溶質析出緩慢。多數文獻指出，在液氣比為1.8時最有利于獲得形態更規則的顆粒［58-59，62］。溶質的質量濃度也是非常重要的影響因素，在WU等［58］的研究中發現，紅霉素納米顆粒僅僅在溶質質量濃度小于40 g/L時產出。當使用SAA工藝生產復合顆粒時，溶液中的聚合物和藥物質量比，聚合物種類都會影響產物的形態。Adami等［62］分別使用聚乙烯吡咯烷酮（polyvinylpyrrolidone， PVP）、 木犀草素（luteolin， LUT）和棕櫚酰乙醇酰胺（palmitoylethanolamide， PEA）進行復合，并探究了不同的配料質量比對PEA復合顆粒的影響。結果表明，PEA和PVP質量比為1∶8時制得顆粒為球形，質量比為1∶3、 1∶5時復合顆粒形狀不夠理想且有大量的聚合。在使用LUT制備時PEA和LUT質量比為10∶1時就制備出了準球形顆粒，這可能與PEA和LUT之間的相互作用有關，也進一步說明了不同的聚合物對藥物生產復合顆粒結果的影響。

2.3.4 SAA-HCM工藝

蔡美強［63］第一次將水力空化混合器（hydrodynamic cavitation mixer， HCM）引入到SAA工藝，提出了SAA-HCM，成功制備了直徑小于2 μm的球形非晶鹽酸左氧氟沙星顆粒，同時還制得了能保持溶菌酶生物活性的溶菌酶微顆粒，粒徑為0.2～5 μm，非常適合氣溶膠給藥。 HCM是利用水力空化潰滅時產生的沖擊波和高速射流混合，能有效促進混合器內的兩相傳質的裝置。PGSS干燥和超臨界CO2輔助噴霧干燥工藝使用了靜態混合器，也達到了有效的混合條件［64-65］。超臨界CO2輔助噴霧干燥工藝已被應用于制備新型納米藥物和用于診斷和肺部輸送的金納米藥物顆粒［65］。

上述方法需要使用氣旋或過濾器進行納米顆粒的收集，但是當納米顆粒在高速氣流中分散時，氣旋并不能有效地進行收集，過濾器收集效率雖然較高；但是，因為不能方便的投入工業生產，所以也限制了它在工業上的應用。

為解決上述問題，研究者提出了相應的技術改進。Campardelli等［66］開發了一種用水相取代氣旋和過濾器來收集產品顆粒的技術，即SAILA。水相在捕獲混合物霧化液滴的同時也作為目標產物的抗溶劑。該工藝有2個先決條件：1）溶質必須是不溶于水的，但是需要溶于有機溶劑； 2）水和有機溶劑必須是任意互溶的。這里的CO2起共溶劑作用，而水則是抗溶劑。該技術也被應用到了純化合物的微粉化、 聚合物與藥物的共沉淀方面［67-69］。

2.3.5 DELOS工藝

另一個有效處理納米顆粒難以收集難題的案例是DELOS。該工藝基于超臨界CO2減壓會產生焦湯效應的性質，使溶解的有機物溶質達到過飽和，從而析出微小尺寸的顆粒。當超臨界CO2在溫度為25 ℃、 壓強為10 MPa等相對溫和的條件下溶解到溶劑中達到飽和時，此時對混合物減壓到大氣壓可產生近100 ℃的溫降，溶液顯著達到過飽和，產生大量的晶核，析出粒徑分布比較窄的亞微米或微米級的晶體顆粒［55］。目前對于該工藝相關的文獻并不多，還處于探索階段［70-71］。

超臨界CO2作為輔助介質應用于純有機物或聚合物，生產微納米顆粒無疑是成功、 有效的，并且在眾多領域都有應用。目前最主要難題是納米顆粒的收集。有研究人員通過降低溶劑質量濃度來使產物顆粒粒徑分布變窄，方便旋風或者過濾器收集；但過濾器更多用于實驗，實際生產并不能方便應用，因此出現了在液相捕捉收集產物納米顆粒的技術。這些工藝在應用時還需要進一步過濾或者純化，避免了噴霧干燥和顆粒過濾收集，因此也更適合于工業連續生產。

3 總結

通過超臨界CO2在工藝流程中的不同作用，將眾多工藝及變種歸為超臨界CO2作為溶劑、 抗溶劑和輔助介質（溶質、 共溶劑、 共溶質）3種工藝，并對3種工藝進行了現狀、 影響因素和優缺點的討論。

1）超臨界CO2在超細粉體的生產工藝中可以發揮多種特定的作用（溶劑、 抗溶劑、 輔助介質），因此超臨界CO2制備超細粉體的工藝在本質上是相通的。通常決定使用哪一種超臨界工藝更多取決于目標物質在超臨界CO2和溶劑中的溶解度以及該物質在不同工藝條件下的表現。作為某一系列基于超臨界CO2的工藝的典型缺點，有時可以作為另一類超臨界CO2工藝的優勢（對某物質的難溶性往往能在其他工藝中轉化為出色的抗溶劑能力）。所有的超臨界工藝都是傳統制備工藝的有效替代。

2）在超臨界工藝中，對產物顆粒的尺寸、 粒徑分布、 形態和結晶度產生影響的操作參數有眾多相同之處。溫度、 壓力、 噴嘴的幾何結構在所有涉及霧化的工藝中起著重要的作用，因此雖然目前仍未有明確的模型來計算和預測超臨界工藝的過程。根據已有成果來看，通過調節操作條件能完成對粒徑、 粒徑分布、 形態和結晶度等的控制，有利于對最終產品的質量和完整性進行控制和優化。

3）對于工藝中的缺點，如針對某些極性顆粒在使用旋風分離器或過濾器時出現靜電難以有效收集的問題，可以通過外加電場的方法進行干擾，然后進行顆粒收集。針對使用液相收集的方法在分離純化時，有雜質殘留影響產品最終效力的問題，可以選用液相物質。對于噴嘴容易堵塞的情況，不容易被過早析出的結晶堵塞的噴嘴或霧化結構也亟需發明并生產。

4）超臨界CO2制備超細粉體的工藝目前仍處于探索階段，雖然以上所有基于超臨界CO2的制備超細粉體的工藝都有成功的實驗室結果，但是在實際的生產中一些問題仍然阻礙該技術廣泛運用。其中就包括了該技術仍停留在通過實驗室結果來定性分析各種因素對最終產物的影響，同時也缺少具有代表性和可靠性的模型來描述和預測該技術運行過程中的相平衡、 物化性質、 流體動力學、 結晶與生長過程。這些問題是所有涉及納米領域的工藝的共同難題，應嘗試從相關科學的深入研究以及跨領域合作等方面尋求解決辦法。

利益沖突聲明（Conflict of Interests）

所有作者聲明不存在利益沖突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

作者貢獻（Author’s Contributions）

苗華明、 叢日剛和魏振文參與了論文結構與主題設計，耿奎發進行了文獻搜集與文章撰寫，何燕與吳龔鵬進行了審閱與修改。所有作者均閱讀并同意了最終稿件的提交。

The topic and structure of the paper are conceived by MIAO Huaming， CONG Rigang and WEI Zhenwen. GENG Kuifa was responsible for reference collection and manuscript preparation. Papers are reviewed and revised by HE Yan and WU Gongpeng. All authors have read the last version of paper and consented for submission.

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Progress in preparation of ultrafine powder by supercritical carbon dioxide

GENG Kuifa1， WU Gongpeng1， MIAO Huaming2， CONG Rigang2， WEI Zhenwen3， HE Yan1

（1. College of Electromechanical Engineering， Qingdao University of Science and Technology， Qingdao 266061， China;

2. Dijia Pharmaceutical Group Company Limited ， Weihai 264200， China;

3. Qingdao Doright Energy Saving Equipment Company Limited， Qingdao 266060， China）

Abstract

Significance The production of ultrafine powders from supercritical CO2 has generated considerable scientific and technological attention due to its eco-friendliness， safety， elevated product purity， and regulated particle morphology， thus， it presenting enormous potential for medicinal， chemical， and material science applications. Classic methods for producing ultrafine powders comprise spray drying， freeze drying， solvent evaporation， and granulation flow. However， traditional processes for obtaining ultrafine powders often produce powders with significant drawbacks， such as toxic solvent residues， irregular particle morphology， and a wide particle size distribution. Numerous studies have shown that supercritical fluid preparation of ultrafine powders can overcome the above shortcomings， and thus has become a research hotspot in the past decade.

Progress To date， the preparation of ultrafine powders using supercritical CO2 has evolved into various processes. The initial method， invented by Matson Dean in 1987， was the rapid expansion of supercritical solution （RESS）. However， as the need for ultrafine powder preparation increased， various processes based on the RESS method， such as supercritical fluid antisolvent and gas-saturated solution， were gradually developed in 2015， Mohsen Hosseinpour et al. used RESS to successfully reduce the particle size of beclomethasone dipropionate， obtaining particles with an average particle size ranging from 64.1～294 nm and the shape of the processed particles was more regular. However， RESS was limited by the solubility of the prepared substance in supercritical CO2. Therefore， some other processes have been proposed and applied to preparing ultrafine powders.In order to prevent agglomeration of the wetted particles due to gravitational forces of various physicochemical properties including VDW（Van der Waals’ force） and surface tension of the liquid. In 2021， Razmimanesh et al used the US-RESOLV （ultrasonic-assisted rapid expansion of a supercritical CO2 solution） method by incorporating ultrasonic waves for the treatment of the suspension. High amplitude sound waves were generated by high power frequency ultrasound and propagated into the liquid medium to produce alternating high and low pressure cycles. In this process， the liquid medium because of the acoustic vibration generates small vacuum bubbles and continuously absorbs the energy in the acoustic wave until it can not be absorbed， then a small violent implosion will occur， the liquid jet generated by the implosion can effectively prevent the particles from agglomerating. In 2019 Renata Adam et al. used poly vinyl pyrrolidone （PVP） and lu teolin （LUT） to reduce the crystallisation tendency of palmitoyl ethanol amide （PEA） by supercritical assisted atomisation （SAA） co-precipitation under different process parameters and obtained particles with an average particle size of 400 nm and spherical particle morphology. So far， most of the powders prepared by researchers using the SAA process are submicron in size， and only a few documents have documented the production of drug nanoparticles using SAA. The method improves the mixing efficiency between supercritical CO2 and aqueous solutions. The main improvement is the use of specialized solution mixing kettles instead of solution mixing in a tiny volume， such as the CAN-BD， to achieve complete mixing between the solution and supercritical CO2. This allows for fuller atomization of the solution， as the decompression of CO2 from supercritical CO2-saturated droplets results in secondary atomization. Nina et al used solution-enhanced dispersion by supercritical CO2 （SEDS） for the preparation of well-defined and nitrate-loaded various C-doped metal oxide spherical nanoparticles with particle sizes ranging from 60 to 160 nm . Since the solvent is present in the autoclave from the beginning of the drying process until the start of collection， the process is very prone to produce over-crystallized particles. This can result in the production of drug particles that are too large in size and do not have high crystallization kinetics， and therefore are not conducive to controlling the morphology of the final product.

Conclusions and Prospects Supercritical CO2 can play a variety of specific roles in the production process of ultrafine powders （solvent， anti-solvent， auxiliary media）， so the processes for the preparation of ultrafine powders with supercritical CO2 are essentially similar. Often the decision on which supercritical process to use depends more on the solubility of the target substance in supercritical CO2 and solvent and how the substance behaves under different process conditions. Disadvantages that are typical for one series of supercritical CO2-based processes can sometimes be used as advantages for another type of supercritical CO2 process （insolubility of a substance can often be translated into excellent solvent resistance in other processes）. All supercritical processes are valid alternatives to conventional milling processes. The preparation of ultrafine powders using supercritical CO2 remains exploratory. Successful laboratory results are achieved for all processes above utilizing supercritical CO2. However， fundamental obstacles to the widespread adoption of this technology persist due to unresolved issues during actual production. These limitations stem from the qualitative analysis of factors affecting the final product through laboratory results， as well as the lack of a reliable and representative model to describe and predict the operation of technology. This includes phase equilibria， physical and chemical properties， fluid dynamics， crystallization， and growth processes. These challenges are pervasive in all nanotechnology processes and call for solutions through extensive research in related fields and cross-disciplinary cooperation.

Keywords： supercritical carbon dioxide; nanoparticle; ultrafine powder

（責任編輯：武秀娟）

收稿日期： 2023-10-09，修回日期：2023-12-25，上線日期：2024-01-17。

基金項目：國家自然科學基金項目，編號：52336003；山東省重點研發計劃項目，編號：2022CXGC020504；山東省泰山學者特聘專家工程項目，編號：ts20190937。

第一作者簡介：耿奎發（1999—），男，碩士生，研究方向為粉體材料。E-mail： geng13046495227@163.com。

通信作者簡介：何燕（1973—），女，教授，博士，泰山學者，博士生導師，研究方向為納米材料。E-mail： heyanqustjd@163.com。