唐氏綜合征產前篩查策略衛生經濟學評價

［摘 要］目的 利用真實世界數據探討唐氏綜合征產前篩查方法效能及衛生經濟學特征，為優化產前篩查策略提供科學依據。方法 回顧性分析2017至2019年在深圳市9家產前診斷中心進行產前篩查的單胎妊娠孕婦數據。按照不同篩查方法分組，比較孕早期唐氏血清學、孕中期唐氏血清學、無創產前基因檢測（NIPT）及孕早期唐氏血清學序貫NIPT篩查4種策略篩查唐氏綜合征的靈敏度、特異度、陽性預測值、準確率；通過成本效果和成本效益分析，從社會角度比較4種篩查策略的衛生經濟學特征。結果 按照4種篩查策略將研究對象分組，接受NIPT篩查的154 533例孕產婦平均年齡（30.47±4.45）歲，≥35歲占比為19.81%，高于孕早期唐氏篩查和孕中期唐氏篩查人群，差異有統計學意義（χ2=9 915.613，Plt;0.05）；NIPT篩查唐氏綜合征的靈敏度96.54%、特異度99.96%、陽性預測值85.24%、準確率99.95%，篩查效能優于其他3種篩查策略；NIPT篩查的成本效果比為62.12，成本效益比為1∶9.68，均優于其他3種策略；亞組分析結果顯示，無論對于高齡還是低齡孕產婦人群，NIPT篩查唐氏綜合征的效能和經濟效益都優于唐氏血清學篩查及聯合篩查策略，特別是高齡孕產婦的效益更加突出。結論 NIPT篩查提高了唐氏綜合征的檢出率，具有更好的社會效益和經濟效益。

［關鍵詞］唐氏綜合征；產前篩查；成本效果分析；成本效益分析

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2024.09.013

［中圖分類號］R174.6""nbsp; ［文獻標識碼］A

［文章編號］1673-5293（2024）09-0082-06

Health economic evaluation on prenatal screening strategies for Downs syndrome

［Abstract］ Objective To explore effectiveness and health economic characteristics of prenatal screening strategies for Downs syndrome with Real-World Data and to provide scientific bases for optimizing prenatal screening strategies for DS. Methods The clinical data of the pregnant women with singleton pregnancies who received prenatal examination in 9 prenatal diagnosis centers in Shenzhen city from 2017 to 2019 were retrospectively analyzed.According to screening method，the pregnant women were divided into four groups：serological screening for DS in early pregnancy group，serological screening for DS in middle pregnancy group，non-invasive prenatal testing （NIPT） group and serological screening for DS in early pregnancy plus sequential NIPT group.The sensitivity，specificity，positive predictive value and accuracy of the four prenatal screening strategies for DS were compared.Cost-effectiveness and cost-benefit analyses were performed to compare the health economic characteristics of the four screening strategies from a social perspective. Results Among the study subjects in the four screening strategy groups，the average age of 154，533 pregnant women who underwent NIPT screening was 30.47±4.45 years，and the proportion of the pregnant women with average age ≥35 years was 19.81%，which was higher than those of the pregnant women who underwent serological screening in first trimester of pregnancy and serological screening in second trimester of pregnancy，and the difference was statistically significant （χ2=9915.613，Plt;0.05）.The sensitivity，specificity，positive predictive value and accuracy of NIPT screening for DS were 96.54%，99.96%，85.24% and 99.95% respectively，suggesting that the screening effectiveness of NIPT for DS was better than the other three strategies.The cost-effectiveness ratio of NIPT screening was 62.12，and the cost-benefit ratio was 1∶9.68，which were better than those of the other three strategies.Subgroup analysis results showed that the pregnant women either in the old maternal age group or in the young maternal age group，the cost-effectiveness ratio and the cost-benefit ratio of NIPT for screening DS were better than those of serological screening for DS and serological screening plus sequential NIPT （combined screening ） strategies，especially for those elderly pregnant women. Conclusion NIPT screening improves the detection rate of DS and offers better social and economic benefits.

［Key words］ Downs syndrome;prenatal screening;cost-effectiveness analysis;cost-benefit analysis

唐氏綜合征即21-三體綜合征（trisomy 21 syndrome，T21），又稱先天愚型或Down綜合征，是與智力殘疾相關的、最常見的染色體遺傳病［1］。新生兒發病率高達1/800～1/600［2］，患兒表現為明顯的智力低下、特殊面容、生長發育障礙和多發畸形，且目前無有效治療手段，嚴重影響兒童的生存和生活質量，給患兒及其家庭帶來巨大痛苦和經濟負擔。產前篩查對唐氏綜合征等染色體疾病的早發現、早診斷、早干預具有重要意義［3-4］。傳統的唐氏血清學篩查方法價格低，但靈敏度和特異度不理想，會導致漏診或不必要的羊水穿刺。優化產前篩查方案，提高唐氏綜合征篩查效益是圍產醫學工作者面臨的重要問題。我國2016年公布《孕婦外周血胎兒游離DNA產前篩查與診斷技術規范》，將胎兒無創產前基因檢測方法（non-invasive prenatal testing，NIPT）作為血清學篩查后臨界風險人群的二線篩查方法，在臨床上逐漸推廣使用。國內既往研究表明NIPT篩查效能較好，但由于其價格相對高昂，對其應用于一線篩查是否具有衛生經濟學優勢尚存在爭議［5-9］。

本研究基于深圳市真實世界孕產婦大數據，從社會角度對唐氏綜合征產前篩查策略實施效果及經濟效益進行總結與評估，為優化唐氏綜合征產前篩查方案、健全出生缺陷防控體系提供嚴謹、科學、客觀的數據參考和政策依據。

1對象與方法

1.1調查對象

本研究數據來自于2017年1月1日至2019年12月31日深圳市9家產前診斷中心的單胎孕產婦資料，包括孕早期唐氏血清學（簡稱“早唐”）、孕中期唐氏血清學（簡稱“中唐”）、NIPT至少一種產前篩查結果，且使用唯一保健號匹配對應的產前診斷結果、產兒轉歸等相關數據。納入標準：①單胎妊娠；②有早唐、中唐或NIPT至少一種篩查風險結果；③在深圳分娩或引產的胎嬰兒，唐氏綜合征的診斷依據為染色體核型分析報告或CMA檢測結果。排除標準：①妊娠結局為“失訪”；②未進行染色體檢測的死胎。本研究已獲得醫學倫理委員會的批準，編號為SFYLS［2022］039。

1.2調查方法

篩查策略效能評估：將研究數據按照早唐篩查、中唐篩查、NIPT篩查、早唐序貫NIPT篩查4種篩查策略進行分析。策略①：所有孕婦均接受早唐篩查，有T21高風險的孕婦作為侵入性產前診斷指征；策略②：所有孕婦都接受中唐篩查，有T21高風險的孕婦作為侵入性產前診斷指征；策略③：所有孕婦接受NIPT篩查，有T21高風險的孕婦作為侵入性產前診斷指征；策略④：所有孕婦均接受早唐篩查后，有T21高風險的孕婦進行產前診斷；早唐臨界風險者行NIPT檢測，再對NIPT高風險者進行產前診斷。通過靈敏度、特異度、陽性預測值、準確率等指標評價篩查策略的效能。

衛生經濟學評價：從社會角度采用成本效果分析和成本效益分析對不同篩查策略的效果和效益進行評價。假設篩查陽性后全部進行產前診斷、產前診斷確診患病后全部進行終止妊娠，成本=檢測例數×檢測費用+陽性數×產前診斷例均費用+真陽數×引產例均費用+漏診數×唐氏活產患兒全生命周期疾病負擔；效益=真陽數×唐氏兒例均社會經濟負擔費用；成本效果比=成本/真陽數；效益成本比=效益/成本。產前服務費用參照深圳市醫療價格和項目價格，早唐篩查費用：158元/例；中唐篩查費用：142元/例；NIPT篩查費用：855元/例；產前診斷費用：2 119元/例；終止妊娠及相關檢查費用：3 962元/例。產前服務均發生在一年以內，無需貼現。唐氏綜合征患兒疾病經濟負擔指唐氏綜合征患兒的全生命周期經濟負擔，包括直接醫療和非醫療構成的直接成本，以及患者和患者照護人生產力成本構成的間接成本，參照2019年長沙市測算的全生命周期經濟負擔進行換算，假定人均國內生產總值增長速度與每年的貼現效應抵消，因此未計入貼現效應帶來的全生命周期成本差異［10］。

1.3統計學方法

采用R4.3.0軟件分析數據。計量資料用均數±標準差（x-±s）表示，組間比較行F檢驗；計數資料用例數（n）和百分比（%）表示，行χ2檢驗。所有檢驗均為雙側，檢驗水準α=0.05。

2結果

2.1研究對象的基本情況

經過數據清洗整理，本研究共收集504 514例次篩查孕婦資料，按照4種篩查策略將研究對象分組，接受NIPT篩查的154 533例孕產婦平均年齡（30.47±4.45）歲，≥35歲占比有19.81%，高于早唐篩查和中唐篩查人群，差異有統計學意義（χ2=9 915.613，Plt;0.05），見表1。

2.2篩查性能

NIPT篩查唐氏綜合征的靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值和準確率在4種篩查策略中最高，且符合《國家衛生計生委辦公廳關于規范有序開展孕婦外周血胎兒游離DNA產前篩查和診斷工作的通知》（國家衛辦婦幼發〔2016〕45號）關于唐氏綜合征檢出率不低于95%，假陽性率不高于0.5%，陽性預測值不低于50%的質控要求，見表2。

2.3唐氏綜合征社會經濟負擔測算

本研究參考2019年長沙市唐氏綜合征例均生命周期經濟負擔調查測算數據［10］，假設深圳市與長沙市兩地醫療費用水平及教育成本相近，勞動損失依據2019年深圳市平均工資（127 757元，即長沙市平均工資98 459元的129.7%）進行等比換算，則深圳地區唐氏綜合征患者例均生命周期產生的經濟成本總額估算為6 153 963元，約615萬元。

2.4唐氏綜合征篩查方法的經濟效益分析

111 998例胎兒通過策略①，篩查費用、產前診斷和終止妊娠費用、漏檢的唐氏綜合征患兒出生后疾病負擔費用合計投入總成本25 089萬元，能夠避免101例唐氏綜合征患兒的出生，節約社會經濟成本62 115萬元，成本效果比248.40，即每避免1例唐氏兒發生需要投入成本為248.40萬元，成本效益比為1∶2.42，即每投入1元，可獲得2.42元收益，見表3。

128 565例胎兒通過策略②，篩查費用、產前診斷和終止妊娠費用、漏檢的唐氏綜合征患兒出生后疾病負擔費用合計投入總成本26 290萬元，能夠避免76例唐氏綜合征患兒的出生，節約社會經濟成本46 740萬元，成本效果比345.93，即每避免1例唐氏兒發生需要投入成本為345.93萬元，成本效益比為1∶1.74，即每投入1元，可獲得1.74元收益，見表3。

154 533例胎兒通過策略③，篩查費用、產前診斷和終止妊娠費用、漏檢的唐氏綜合征患兒出生后疾病負擔費用合計投入總成本20 809萬元，能夠避免335例唐氏綜合征患兒的出生，節約社會經濟成本206 025萬元，成本效果比62.12，即每避免1例唐氏兒發生需要投入成本為62.12萬元，成本效益比為1∶9.68，即每投入1元，可獲得9.68元收益，見表3。

另外，通過“早唐序貫NIPT”組合策略④，109 418例早唐篩查（其中499例臨界風險進行NIPT復篩），合計投入總成本16 873萬元，避免了107例唐氏綜合征患兒的出生，節約了社會經濟成本65 805萬元，成本效果比157.69，即每避免1例唐氏兒發生需要投入成本為157.69萬元，成本效益比為1∶3.81，即每投入1元，可獲得3.81元收益，見表3。

對NIPT篩查人群進一步按照年齡分組，亞組分析結果顯示，無論對于高齡還是低齡孕產婦人群，NIPT檢測唐氏綜合征的效能和經濟效益都優于唐氏血清學篩查及聯合篩查策略，特別是高齡孕產婦的效益更加突出，見表4。

3討論

3.1不同產前篩查策略的應用

唐氏綜合征是孕期產前篩查和診斷的重點胎兒染色體疾病之一，規范開展產前篩查和診斷服務能夠有效減少其發生率。理想的產前篩查方法應該簡便、經濟、安全，同時具備良好的靈敏度和特異度。自1997年孕婦外周血胎兒游離DNA產前篩查與診斷技術問世以來，無創產前基因檢測技術進展迅速，逐步從實驗室研究演變為臨床使用。越來越多的研究表明NIPT對唐氏綜合征胎兒的篩查性能顯著優于傳統血清學篩查，能更精準地識別唐氏綜合征胎兒，有效降低介入性產前診斷數量和唐氏綜合征胎兒漏診數量，減少對孕婦和胎兒帶來的傷害［11-12］。英國、加拿大在相關指南中推薦NIPT作為二線篩查策略［13-14］，美國婦產科醫師學會2020年指南建議對所有孕婦進行NIPT篩查［15］，荷蘭、比利時將NIPT用于全國孕婦免費一線篩查［16-17］。

我國最普遍開展的唐氏綜合征產前篩查方法是孕中期母體血清學篩查，但傳統血清學篩查方法的靈敏度和特異度均不高，較高的假陽性率會導致不必要的穿刺，假陰性結果會導致唐氏綜合征患兒的漏診。為滿足廣大孕婦對產前篩查與診斷分子遺傳新技術服務的需求，2016年，國家衛健委在總結前期試點工作的基礎上，發布《孕婦外周血胎兒游離DNA產前篩查與診斷技術規范》，NIPT技術在我國正式進入臨床應用，但目前使用范圍局限于血清學風險結果為臨界風險、有介入性產前診斷禁忌證或錯過血清學篩查評估時間的孕婦，主要作為血清學篩查方法的補充。本研究發現，NIPT全面篩查策略的篩查效能最好，早唐序貫NIPT篩查雖然能夠減少血清學篩查臨界風險結果中的唐氏兒漏診和不必要的羊水穿刺，但對于血清學篩查低風險結果中的唐氏兒無法檢出，仍然會造成一部分唐氏患兒的漏診。近年來，為進一步控制唐氏綜合征的發生，促進優生優育和人口素質發展，各種篩查策略組合在不同地區均有開展，但尚未形成規范指導策略［18］。考慮到我國的地域遼闊，地域社會文化和經濟差異較大，衛生服務資源的提供和利用情況也存在很大差異，各地區需積極評估篩查策略效果并積累實施經驗，為我國產前篩查策略的發展提供參考。

3.2不同產前篩查策略的經濟效益分析

我國出生缺陷疾病負擔嚴重，唐氏綜合征篩查需要客觀、科學而又符合國情的衛生經濟學評估［18］。成本效果分析和成本效益分析是通過貨幣單位來量化方案價值的一種衛生經濟學方法，是衡量篩查方案實施可行性、判定篩查方案優劣的重要依據之一［19］。有學者于2010年研究發現湖南省唐氏綜合征的經濟負擔測算約為110萬元，2019年唐氏綜合征例均生命周期經濟負擔約為513萬元［10］。十余年間，唐氏患者家庭和社會承受的經濟負擔不斷加劇，同時NIPT技術成本逐漸下降，因此，重新評估唐氏綜合癥篩查策略的衛生經濟學效益勢在必行。從社會角度來看，深圳市每篩出一例唐氏綜合征患兒，NIPT篩查策略所需的費用（62萬元）低于孕早期血清學篩查策略（248萬元）、孕中期血清學篩查策略（346萬元）及早唐序貫NIPT篩查策略（158萬元）；而每投入1元，NIPT篩查策略產生的效益（9.68元）高于孕早期血清學篩查策略（2.42元）、孕中期血清學篩查策略（1.74元）及早唐序貫NIPT篩查策略（3.81元）。由此可見，NIPT全面篩查策略相比其他幾種篩查策略，可帶來最大的社會經濟效益。另外，亞組分析結果發現，NIPT篩查策略對高齡孕產婦的效益尤為突出，每投入1元能夠產生18.35元的經濟效益。珠海市一項研究發現所有孕婦均接受NIPT篩查，高危孕婦均接受產前診斷，是總成本最低的最佳篩查策略［5］；2022年長沙市一項研究發現NIPT民生項目的成本效果比為56.98萬元/例，成本效益比為1∶8.75［20］。盡管不同地區的篩查價格和疾病負擔測算數據有所差異，但本次研究結論與以上研究大體一致，均表明NIPT具有較高的衛生經濟學效益。

3.3創新與不足

目前國內少有唐氏綜合征血清學篩查和NIPT篩查策略對比的大樣本人群臨床數據研究，關于NIPT在中國的有效性、安全性和成本效益的信息較少，缺乏基于中國人群的真實世界大數據的循證依據。深圳市自2017年在全國率先將孕期NIPT篩查納入惠民項目，隨著項目的不斷推進，積累了大量的真實世界研究樣本。本研究通過對同一地區多種篩查策略的比較分析，對NIPT全面篩查、聯合序貫篩查及高齡孕產婦篩查唐氏綜合征的衛生經濟學評價做了全面的分析，為建立和健全適合我國國情的唐氏綜合征產前篩查策略提供循證依據。

本次研究也存在一定的局限性，研究僅針對唐氏綜合征的產前篩查策略衛生經濟學進行分析，未探討這些策略對唐氏綜合征以外的其他染色體異常檢出效果。有研究顯示NIPT檢出21三體、18三體和13三體比傳統的孕早期血清學篩查更準確，而關于NIPT在性染色體異常的檢出效果方面仍然缺乏足夠的證據［21］，能否以NIPT全面取代唐氏血清學篩查，有待進一步研究。

綜上所述，隨著三孩生育政策的調整和婚育觀念的改變，高齡孕產婦比例逐漸增加，出生缺陷防控面臨更大的挑戰，采用NIPT代替血清學篩查作為唐氏綜合征產前篩查的一線檢測方法，可以提高唐氏綜合征的檢出率，降低產前診斷穿刺率和穿刺相關流產的發生率，節省有限的醫療資源，帶來顯著的社會經濟效益。對于經濟壓力較大的地區，建議至少對唐氏綜合征胎兒風險較高的高齡孕婦推廣開展NIPT篩查，提高衛生醫療資源和經濟成本的效用。

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