庫(kù)尼斯綜合征的研究進(jìn)展

【摘要】庫(kù)尼斯綜合征是一種超敏反應(yīng)性疾病，其發(fā)生是由于對(duì)疾病、食物、藥物或環(huán)境因素的過敏反應(yīng)，可伴有皮疹、蕁麻疹、皮膚瘙癢、惡心、嘔吐、喘息和血管性水腫；該疾病對(duì)冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)產(chǎn)生影響，導(dǎo)致急性冠脈綜合征的發(fā)生，常表現(xiàn)為胸痛、胸部不適、呼吸困難、心悸等癥狀。該病的治療面臨一定的挑戰(zhàn)，因?yàn)橛嘘P(guān)該疾病治療方案的可用數(shù)據(jù)非常有限。許多醫(yī)生對(duì)庫(kù)尼斯綜合征知之甚少，這也導(dǎo)致了對(duì)此疾病的認(rèn)識(shí)和報(bào)告不足。臨床醫(yī)生需要對(duì)庫(kù)尼斯綜合征有所了解，以便能夠及時(shí)診斷和處理在臨床中遇到的庫(kù)尼斯綜合征患者。現(xiàn)通過對(duì)庫(kù)尼斯綜合征多方面總結(jié)，為臨床進(jìn)一步了解庫(kù)尼斯綜合征提供指導(dǎo)。

【關(guān)鍵詞】庫(kù)尼斯綜合征；急性冠脈綜合征；過敏反應(yīng)

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.04.010

Kounis Syndrome

HAN Dekuan¹，NIU Dongsheng²，ZHAO Hongliang²

（1.Changzhi Medical College，Changzhi 046000，Shanxi，China；2.The Affiliated Hospital of Changzhi Medical College，Emergency Department of Jincheng People’s Hospital，Jincheng 048000，Shanxi，China）【Abstract】Kounis syndrome is a type of hypersensitivity reaction disease that occurs due to allergic reactions to diseases，foods，drugs，or environmental factors.It is characterized by symptoms such as rash，urticaria，itching，nausea，vomiting，wheezing，and angioedema.This condition affects the coronary artery system，leading to the occurrence of acute coronary syndrome，which is commonly manifested as chest pain，chest discomfort，shortness of breath，and palpitations.The treatment of this disease faces certain challenges because there is very limited available data on treatment strategies for Kounis syndrome.Many doctors have little knowledge of Kounis syndrome，which also contributes to the lack of understanding and reporting of this disease.Therefore，it is important for clinical physicians to have an understanding of Kounis syndrome in order to promptly diagnose and manage patients with Kounis syndrome encountered in clinical practice.This article provides a comprehensive summary of Kounis syndrome，aiming to offer guidance for further clinical understanding of this condition.

【Keywords】Kounis syndrome；Acute coronary syndrome；Anaphylaxis

1 庫(kù)尼斯綜合征的概述

1991年，Kounis和Zavas首次報(bào)告急性心肌損傷作為過敏性心絞痛綜合征的一部分，這與肥大細(xì)胞（mast cell，MC）活化有關(guān)，涉及過敏和超敏反應(yīng)^［1］。庫(kù)尼斯綜合征（Kounis syndrome，KS）是指當(dāng)患者發(fā)生過敏反應(yīng)時(shí)，心電圖出現(xiàn)ST段抬高或下降和T波倒轉(zhuǎn)、竇性心動(dòng)過速或心動(dòng)過緩、心臟傳導(dǎo)阻滯、心房顫動(dòng)、心室顫動(dòng)、心臟異位搏動(dòng)、QRS時(shí)限和QT間期延長(zhǎng)，并出現(xiàn)臨床上的心肌缺血或心肌梗死癥狀^［1-2］。Douedi等^［3］報(bào)告，在美國(guó)住院的過敏患者中，約1.1%發(fā)生KS相關(guān)的急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）。KS的發(fā)生與MC介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。在這一過程中，MC與巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞之間相互作用，導(dǎo)致肥大細(xì)胞脫顆粒（mast cell degranulation，MCD）并釋放大量的炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子^［4］。心血管系統(tǒng)是過敏反應(yīng)的直接受害者，同時(shí)也是過敏反應(yīng)發(fā)生發(fā)展的源頭。這是因?yàn)樾呐K既是全身性過敏反應(yīng)化學(xué)介質(zhì)的主要產(chǎn)生器官，同時(shí)也是化學(xué)介質(zhì)的作用器官^［5］。ACS和KS在癥狀上存在重疊，包括胸悶、心肌缺血以及支氣管痙攣引起的不適感，因此高度懷疑和早期識(shí)別對(duì)于成功治療KS非常重要^［6］。在過敏反應(yīng)期間，不同機(jī)制可能會(huì)導(dǎo)致ACS發(fā)生，進(jìn)而產(chǎn)生4種不同的分類^［7］。

2 KS的分型

KS在正常冠狀動(dòng)脈中發(fā)生的冠狀動(dòng)脈痙攣被定義為Ⅰ型，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂或伴有動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的冠狀動(dòng)脈痙攣被定義為Ⅱ型，支架血栓形成被定義為Ⅲ型，涉及冠狀動(dòng)脈旁路移植物的血栓形成被定義為Ⅳ型^［8］。

3 KS的病理生理機(jī)制

對(duì)于KS的病理生理機(jī)制，目前仍未完全明確。主要的病理生理機(jī)制被認(rèn)為與過敏反應(yīng)中炎癥介質(zhì)的快速釋放相關(guān)，這可能導(dǎo)致了血管痙攣、斑塊破裂和血栓形成。MCD導(dǎo)致炎癥介質(zhì)如組胺、白三烯和前列腺素釋放，引發(fā)冠狀血管收縮^［9］。MC作為過敏反應(yīng)中關(guān)鍵的細(xì)胞類型，主要分布于皮膚和黏膜表面，使其與抗原最早接觸^［10］。MCD是過敏的標(biāo)志，通過抗原特異性，免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）與高親和力IgE受體結(jié)合來活化MC^［11］。MC激活后會(huì)產(chǎn)生多種反應(yīng)，其中包括釋放血管活性介質(zhì)、酶和細(xì)胞因子等物質(zhì)，導(dǎo)致支氣管收縮和血管通透性增加，這些反應(yīng)可以引起蕁麻疹、血管性水腫和低血壓等^［12］。組織蛋白酶可使血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ，引發(fā)冠狀血管直接收縮。組胺可誘導(dǎo)血小板活化，產(chǎn)生血栓^［13］。在不穩(wěn)定型心絞痛急性發(fā)作期間，白三烯分泌增加，類胰蛋白酶參與凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，亦可誘導(dǎo)原有動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的糜爛或破裂^［14］。組胺H1受體在冠狀動(dòng)脈中具有雙向作用，對(duì)于正常冠狀動(dòng)脈具有血管擴(kuò)張的效應(yīng)，而在內(nèi)皮受損的患者中可能會(huì)引發(fā)過度血管收縮^［15-18］。低劑量組胺刺激H1受體可引起血管舒張，而高劑量組胺刺激則會(huì)導(dǎo)致血管收縮，提示冠狀動(dòng)脈受損和過敏反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致高水平的組胺釋放，增加患者發(fā)生KS的風(fēng)險(xiǎn)^［19］。

4 KS的臨床表現(xiàn)

KS患者的主要臨床表現(xiàn)為全身性過敏反應(yīng)同時(shí)伴有心臟癥狀，不同的分型有以下區(qū)別。

Ⅰ型：年輕患者多見，既往無冠狀動(dòng)脈性疾病證據(jù)，最常見的機(jī)制為冠狀血管痙攣，心電圖可表現(xiàn)為缺血性改變，心肌酶可正常。Deng等^［20］曾報(bào)告1例43歲女性在接種第三劑新型冠狀病毒疫苗后出現(xiàn)全身瘙癢、呼吸困難、陣發(fā)性心前區(qū)擠壓痛和呼吸困難。心電圖顯示竇性心律、ST段抬高，血清肌鈣蛋白升高，超聲心動(dòng)圖顯示室壁運(yùn)動(dòng)異常，選擇性冠狀動(dòng)脈造影顯示冠狀動(dòng)脈正常。對(duì)患者予以抗過敏、抗休克和急性心肌缺血的治療，包括甲潑尼龍、阿司匹林、氯吡格雷、阿托伐他汀、低分子肝素鈣皮下注射液、泮托拉唑、硝酸甘油、維持水電解質(zhì)酸堿平衡等，患者病情明顯改善，患者臨床表現(xiàn)與Ⅰ型KS的診斷一致。

Ⅱ型：多見于既往有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性疾病患者，其機(jī)制可能為炎癥介質(zhì)釋放導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊破裂，引發(fā)急性心肌梗死。

Ⅲ型：多見于既往有冠狀動(dòng)脈支架植入者，其機(jī)制可能為過敏反應(yīng)導(dǎo)致炎癥介質(zhì)觸發(fā)血小板活化、聚集導(dǎo)致的血栓形成。Tsuruta等^［21］曾報(bào)告1例高血壓老年男性患者在第一次蜂蜇傷后出現(xiàn)面頸部腫脹、冠狀動(dòng)脈造影顯示右冠狀動(dòng)脈近端閉塞和左前降支近端中度狹窄，診斷為非ST段抬高型心肌梗死，予以右冠狀動(dòng)脈植入藥物洗脫支架1枚，出院每日口服100 mg阿司匹林、3.75 mg普拉格雷、10 mg瑞舒伐他汀、5 mg依那普利和2.5 mg富馬酸比索洛爾。4周后因動(dòng)脈血流儲(chǔ)備值低，在左前降支近端部署藥物洗脫支架。左前降支術(shù)后2周患者再次蜂蜇傷后出現(xiàn)過敏性休克，心電圖顯示前導(dǎo)聯(lián)ST段抬高，緊急冠狀動(dòng)脈造影顯示左前降支新植入支架血栓閉塞，通過球囊擴(kuò)張改善左前降支血流，術(shù)后予以主動(dòng)脈球囊反搏，血流穩(wěn)定后移除，予以肝素、組胺受體拮抗劑，術(shù)后第13天患者冠狀動(dòng)脈造影顯示兩支架通暢，此患者第1次為Ⅱ型KS，第2次為Ⅲ型KS。

Ⅳ型：臨床表現(xiàn)與Ⅲ型相似，冠狀動(dòng)脈造影顯示冠狀動(dòng)脈旁路移植物的血栓形成，未查閱到此型病例報(bào)告。

5 KS的常見因素

5.1 疾病因素

KS是一種多因素影響的疾病，危險(xiǎn)因素包括過敏史、高血壓、吸煙、糖尿病和高脂血癥等。已知的研究顯示，25%的KS患者有過敏史。此外，該疾病可以發(fā)生在不同年齡段，但最常見于40～70歲的患者^［22］。Farook等^［23］曾報(bào)告1例54歲女性，既往有高血壓、穩(wěn)定型心絞痛、支氣管哮喘及多種藥物過敏史，在接種新型冠狀病毒疫苗后出現(xiàn)全身性過敏反應(yīng)包括全身性蕁麻疹、呼吸困難、休克。心電圖顯示竇性心律，導(dǎo)聯(lián)Ⅰ、Ⅱ和aVL ST段抬高，血清心肌肌鈣蛋白I升高，超聲心動(dòng)圖顯示室壁運(yùn)動(dòng)異常，結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及相關(guān)檢查診斷KS。

5.2 藥物因素

KS最常見的誘因?yàn)樗幬?sup>［24^］。藥物導(dǎo)致患者發(fā)生KS的病例近年來常有報(bào)告，包括萬古霉素、頭孢曲松、利多卡因、布洛芬、英夫利昔單抗、疫苗、對(duì)比劑等^［25-32］。最常涉及的藥物是非甾體抗炎藥和抗生素^［33-35］。KS患者最常見的心臟癥狀是胸痛和低血壓^［34］。在臨床上，初次使用某些藥物的患者難以預(yù)測(cè)地出現(xiàn)各種不適，因臨床上對(duì)KS的認(rèn)識(shí)不夠充足，往往會(huì)疏漏對(duì)這些疾病的診斷。只要患者在使用某種藥品后出現(xiàn)心電圖、影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)異常且伴有嚴(yán)重過敏反應(yīng)，都應(yīng)該警惕KS的發(fā)生。

5.3 環(huán)境因素

Li等^［36］曾報(bào)告1例蜂蜇傷所致KS的病例，患者被蜂蜇傷3 h后出現(xiàn)暈厥、惡心入院，患者既往高血壓病史且對(duì)某些昆蟲過敏，完善心電圖顯示竇性心動(dòng)過緩和急性下壁心肌梗死，口服阿司匹林、替格瑞洛和瑞舒伐他汀。冠狀動(dòng)脈造影顯示“右冠狀動(dòng)脈近中段彌漫性病變，70%狹窄”，診斷為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化。冠狀動(dòng)脈注射硝酸甘油200 μg后痙攣緩解，癥狀改善。Lin等^［37］、Selcuk等^［38］、Pirasath等^［1］、Gupta等^［39］先后報(bào)告了蜂蜇傷致KS的案例，這些患者多為對(duì)昆蟲有過敏史或者有多次蜂蜇傷病史。因此在臨床上對(duì)于有昆蟲過敏史或者多次蜂蜇傷病史患者伴有胸部不適癥狀者，應(yīng)提高警惕，考慮是否患有KS。膜翅目昆蟲蜇傷后，可通過不同的致病機(jī)制導(dǎo)致ACS，包括毒液成分對(duì)冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮的直接作用以及作用于冠狀動(dòng)脈的介質(zhì)產(chǎn)生的過敏反應(yīng)^［13］。黃蜂的毒液成分多含有組胺、2-羥色胺、血栓素、前列腺素和血管擴(kuò)張劑等物質(zhì)^［40］。蜂類通過毒刺將毒液注入人體，常引起局部反應(yīng)、嚴(yán)重的全身過敏反應(yīng)以及多器官功能障礙，甚至誘發(fā)KS^［41］。

6 KS的診斷

在臨床實(shí)踐中，如果患者出現(xiàn)過敏反應(yīng)性表現(xiàn)且伴有心臟損傷癥狀、輔助檢查異常，應(yīng)考慮診斷KS，主要有以下幾點(diǎn)。（1）過敏性表現(xiàn)。患者出現(xiàn)蕁麻疹、皮疹、黏膜受累、面部或舌頭水腫、喘息、血壓降低以及休克等全身過敏性反應(yīng)最常見^［9］。實(shí)驗(yàn)室檢查可表現(xiàn)為嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、組胺及血清IgE水平升高^［22］。（2）ACS表現(xiàn)。胸痛是最常見的癥狀，可向頸部、下頜或手臂放射。部分患者伴有出汗、面色蒼白、惡心、嘔吐、心悸和呼吸急促等癥狀。可以出現(xiàn)心電圖各種改變及演變，可伴有QT間期延長(zhǎng)及心律失常；超聲心動(dòng)圖可顯示心肌節(jié)段性運(yùn)動(dòng)異常^［9］。（3）冠狀動(dòng)脈造影。可顯示冠狀動(dòng)脈痙攣或者血管狹窄，是區(qū)分Ⅰ型與其他KS患者的重要檢查^［22］。

7 KS的治療

7.1 停止可疑藥物使用

目前對(duì)于KS的治療，文獻(xiàn)都強(qiáng)調(diào)立即停用可能引起病情的藥物，以減少心臟進(jìn)一步損傷的風(fēng)險(xiǎn)^{［13，25，42］}。及時(shí)停用致病藥物是減少進(jìn)一步心臟損傷的首要任務(wù)^［43］。

7.2 全身抗過敏治療

早期識(shí)別及治療是全身性過敏治療的關(guān)鍵^［44］。全身性過敏反應(yīng)的首選治療藥物是腎上腺素，其次是二代抗組胺藥。若患者服用β受體阻滯劑，會(huì)產(chǎn)生腎上腺素的耐藥性，可加用胰高血糖素，逆轉(zhuǎn)全身性過敏反應(yīng)的氣管痙攣和低血壓，但需注意惡心、嘔吐等不良反應(yīng)^{［14，45-46］}。在ACS時(shí)，腎上腺素可誘發(fā)心律失常和血管痙攣，甚至引發(fā)心肌梗死^［47-48］。急性心肌梗死患者應(yīng)避免使用嗎啡，其會(huì)增加組胺的釋放^［49］。

7.3 改善冠狀動(dòng)脈循環(huán)

Ⅰ型KS患者發(fā)病機(jī)制為血管痙攣，首選鈣通道阻滯劑等擴(kuò)血管藥物，而Ⅱ、Ⅲ型需要治療破裂的斑塊及血栓，需要經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療^{［48，50］}。支架植入后過敏的患者，需脫敏治療。若脫敏無效，可能需要移除支架^{［13，51］}。對(duì)于接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的患者需要雙重抗血小板治療及肝素抗凝聯(lián)合口服P₂Y₁₂抑制劑^［14］。

Cesarz等^［52］近期在KS治療中指出應(yīng)避免使用嗎啡治療心絞痛，其會(huì)加重MCD，引發(fā)血管痙攣。芬太尼是控制疼痛的更好選擇。腎上腺素是治療過敏性休克的基石，在KS情況下，會(huì)加重血管痙攣，甚至誘發(fā)心律失常而產(chǎn)生負(fù)面影響，醫(yī)生應(yīng)選擇不含亞硫酸鹽的腎上腺素。盡管阿司匹林對(duì)過敏反應(yīng)途徑的影響未知，但鑒于其在治療ACS方面的明顯益處，應(yīng)將其用于疑似KS的患者。

8 結(jié)論與展望

KS很少在臨床上被診斷，這與臨床醫(yī)生對(duì)該病認(rèn)識(shí)不夠充分有關(guān)。針對(duì)同時(shí)出現(xiàn)過敏和心臟癥狀的患者，應(yīng)該警惕可能發(fā)生KS，并及早進(jìn)行診斷和治療，以改善患者的預(yù)后。對(duì)于表現(xiàn)為全身過敏性疾病伴ACS的患者，實(shí)施心電監(jiān)護(hù)、心臟彩超、肌鈣蛋白檢測(cè)和冠狀動(dòng)脈造影等檢查對(duì)該病的診斷具有幫助。于急診科醫(yī)生而言，蜂蜇傷和藥物過敏癥狀相當(dāng)常見，因此需要加強(qiáng)對(duì)KS相關(guān)知識(shí)的學(xué)習(xí)，以便能夠做出準(zhǔn)確的診斷。及時(shí)尋求心內(nèi)科等相關(guān)科室的協(xié)助，可以改善KS患者的預(yù)后，提高其生存率和生活質(zhì)量。目前，在國(guó)內(nèi)對(duì)于KS的報(bào)告例數(shù)相對(duì)較少。而在國(guó)外，雖然有一些相關(guān)報(bào)告存在，但多數(shù)都是單個(gè)病例報(bào)告。為了幫助更多的臨床醫(yī)師掌握KS的相關(guān)診斷和治療方法，需要更多的臨床病例總結(jié)來指導(dǎo)實(shí)際的治療工作。因此，本文的目的是吸引更多的醫(yī)生關(guān)注，并促進(jìn)臨床醫(yī)師對(duì)KS的研究和認(rèn)識(shí)。

本文通過更多病例的整理和總結(jié)，進(jìn)一步完善對(duì)該疾病的診斷和治療策略，從而改善患者的治療效果和預(yù)后，希望能夠?yàn)榕R床醫(yī)師在處理KS時(shí)提供有益的參考，推動(dòng)相關(guān)領(lǐng)域的進(jìn)展。

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收稿日期：2023-09-25