炎癥性心肌病的機(jī)制及治療進(jìn)展

【摘要】心肌炎及炎癥相關(guān)的心肌損傷可導(dǎo)致心力衰竭，其病因具有異質(zhì)性，可由病毒等微生物感染或由有毒物質(zhì)、全身免疫介導(dǎo)等引起。炎癥性心肌病的病理特征是心肌炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，多種炎癥細(xì)胞在心肌損傷、修復(fù)和重構(gòu)過(guò)程中發(fā)揮重要作用，影響到炎癥性心肌病的預(yù)后。現(xiàn)對(duì)炎癥性心肌病的機(jī)制和治療的現(xiàn)有研究證據(jù)做一綜述。

【關(guān)鍵詞】心肌炎；炎癥性心肌病；機(jī)制；治療

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.04.007

Advances in the Pathogenesis and Treatment of Inflammatory Cardiomyopathy

ZHU Yuxin，WANG Tianbo，LIU Xiaohan，ZHANG Yue，HE Yun，HUANG Gang，XU Junbo

（Department of Cardiology，The Affiliated Hospital of Southwest Jiaotong University，The Third People’s Hospital of Chengdu，Cardiovascular Disease Research Institute of Chengdu，Chengdu 610031，Sichuan，China）【Abstract】Heart failure can result from myocarditis and inflammation-related myocardial damage.The etiology of myocarditis and inflammatory cardiomyopathy is heterogeneous and can be caused by microbial infections such as viruses，toxic substances，systemic immune mediations，etc.The pathological feature of inflammatory cardiomyopathy is the infiltration of myocardial inflammatory cells，which play an important role in the process of myocardial injury，repair and remodeling，and affect the prognosis of inflammatory cardiomyopathy.The pathogenesis and treatment for myocarditis and inflammatory cardiomyopathy are reviewed in this article.

【Keywords】Myocarditis；Inflammatory cardiomyopathy；Pathogenesis；Treatment

心肌炎是指由非缺血性病因引起的心肌炎癥性病變，其組織學(xué)改變?yōu)檠装Y細(xì)胞在心肌間質(zhì)內(nèi)浸潤(rùn)，伴有心肌細(xì)胞變性和壞死，需通過(guò)組織病理學(xué)、免疫學(xué)和免疫組織化學(xué)確診^［1］。世界衛(wèi)生組織/世界心臟病聯(lián)盟的專(zhuān)家共識(shí)將組織病理學(xué)表現(xiàn)為心肌炎同時(shí)有心功能不全者定義為炎癥性心肌病^［2］。炎癥性心肌病病因具有異質(zhì)性，可由感染性或非感染性病原體引起^［3］，盡管已對(duì)心肌炎及炎癥性心肌病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行廣泛的研究，但臨床上對(duì)發(fā)病機(jī)制的理解有限，并且因?yàn)樾募』顧z和心肌病理學(xué)檢查等診斷手段尚未廣泛開(kāi)展，缺乏有效的治療策略、臨床診療方案尚不完善，部分心肌炎患者未能及時(shí)接受診治，導(dǎo)致病情發(fā)展為炎癥性心肌病，甚至導(dǎo)致心力衰竭等嚴(yán)重不良預(yù)后。本綜述總結(jié)了炎癥性心肌病發(fā)生和進(jìn)展的機(jī)制以及治療策略的現(xiàn)有證據(jù)，以期幫助臨床醫(yī)生了解疾病的發(fā)展過(guò)程并制定個(gè)性化的診療方案。

1 炎癥性心肌病的機(jī)制

炎癥性心臟病主要由病毒誘發(fā)，也可由多種感染性或非感染性病因引起，其他的感染性病原體包括細(xì)菌、支原體、衣原體等，非感染性因素包括藥物不良反應(yīng)、高敏反應(yīng)、自身免疫性疾病和基因等^［4］。如引起心肌炎的病因未完全清除或清除后炎癥反應(yīng)持續(xù)存在，最終會(huì)發(fā)展為炎癥性心肌病，如未得到有效的治療則會(huì)進(jìn)展為心力衰竭^［5］。

1.1 感染性心肌炎

病毒被廣泛認(rèn)為是心肌炎發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵因素^［3］。現(xiàn)有證據(jù)^［6］表明，人類(lèi)細(xì)小病毒B19（human parvovirus B19，HPV B19）具有嗜內(nèi)皮細(xì)胞特性，是活動(dòng)性心肌炎或擴(kuò)張型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）患者在心內(nèi)膜心肌活檢（endomyocardial biopsy，EMB）檢查中最常發(fā)現(xiàn)的。其他常見(jiàn)的病毒包括：嗜心性病毒，如腸道病毒［如柯薩奇病毒（Coxsackie virus，CV）］和腺病毒；皰疹病毒科的終生持續(xù)存在的嗜淋巴細(xì)胞病毒，如人類(lèi)皰疹病毒6型（human herpes virus 6，HHV-6）、EB病毒和巨細(xì)胞病毒；可通過(guò)激活免疫系統(tǒng)間接引起心肌炎的病毒，如丙型肝炎病毒、人類(lèi)免疫缺陷病毒和流感病毒等。

病毒性心肌炎發(fā)病機(jī)制的大部分實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)自柯薩奇病毒B3（Coxsackie virus B3，CVB3）感染的小鼠模型，病毒多先感染心肌細(xì)胞，隨后在感染的心肌細(xì)胞中復(fù)制并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。研究^［6］表明腺病毒和CV都通過(guò)柯薩奇病毒-腺病毒受體（Coxsackie virus and adenovirus receptor，CAR）感染心肌細(xì)胞。其他病毒誘發(fā)的心肌損傷背后的確切機(jī)制尚不清楚。對(duì)病毒性心肌炎病理生理學(xué)的了解主要來(lái)自對(duì)嗜心性病毒開(kāi)展的小鼠實(shí)驗(yàn)，心肌炎可分為3個(gè)時(shí)間段：病毒通過(guò)跨膜受體進(jìn)入心肌細(xì)胞，伴發(fā)壞死、凋亡和先天免疫應(yīng)答激活（1～7 d）；病毒復(fù)制和獲得性免疫應(yīng)答激活，伴發(fā)T細(xì)胞浸潤(rùn)和自身抗體（1～4周）；病毒清除或向DCM發(fā)展（數(shù)月至數(shù)年）^［7］。感染后，固有免疫反應(yīng)被激活，活化的固有免疫細(xì)胞和心臟細(xì)胞釋放細(xì)胞因子、趨化因子等，導(dǎo)致包括肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等的固有免疫細(xì)胞進(jìn)一步活化和聚集到心臟^［8］。雖然心臟中固有免疫應(yīng)答的激活會(huì)因其抗病毒作用而對(duì)宿主有益，但固有免疫的過(guò)度或持續(xù)激活可導(dǎo)致心臟炎癥加重和/或慢性炎癥過(guò)程，從而引發(fā)心肌破壞和重構(gòu)，最終導(dǎo)致心功能障礙^［5］。決定心肌炎癥向慢性心室功能障礙轉(zhuǎn)變的通路尚未被完全闡明。

在新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）背景下，心臟損傷的機(jī)制可能是多方面的^［9］，不僅包括內(nèi)皮炎或心肌炎，還包括由于氧供需不匹配、微血管血栓、全身性過(guò)度炎癥反應(yīng)和心肌缺血引起的心肌損傷^［10］。

1.2 非感染性心肌炎

藥物在心肌炎中的參與很復(fù)雜。2020年AHA專(zhuān)家共識(shí)文件^［1］將由藥物的直接細(xì)胞毒性作用引起的心肌炎定義為藥物性心肌炎。然而，這并不是藥物參與心肌炎的唯一方式，還包含超敏反應(yīng)和更復(fù)雜的機(jī)制，如疫苗誘導(dǎo)的心肌炎或與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）相關(guān)的心肌炎。疫苗誘導(dǎo)的心肌炎通常是嗜酸性粒細(xì)胞性心肌炎。ICI是一組單克隆抗體，是晚期癌癥的新療法，可通過(guò)抑制關(guān)鍵的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制來(lái)增強(qiáng)宿主對(duì)癌細(xì)胞的免疫應(yīng)答^［11］，可導(dǎo)致淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。心肌炎是ICI引起的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，病死率很高，最常發(fā)生于接受治療的最初12周內(nèi)，少數(shù)遲發(fā)病例可能發(fā)生于20周后^［12］。心肌炎多由CD8⁺ T細(xì)胞對(duì)自身抗原（如α-肌球蛋白）的免疫反應(yīng)引起^［13］。

在許多自身免疫性心肌炎患者中，免疫系統(tǒng)的促炎和抗炎活性的平衡被破壞使T細(xì)胞群缺乏平衡，該疾病的確切觸發(fā)因素和分子相互作用尚不清楚^［14］。

遺傳特征也被認(rèn)為易在發(fā)生自身反應(yīng)性方面起作用。這些基因既包括與主要組織相容性復(fù)合體相關(guān)的基因，也包括獨(dú)立于主要組織相容性復(fù)合體的基因^［14］。

2 炎癥性心肌病的治療進(jìn)展

2.1 藥物和生物制劑

2.1.1 病毒陰性炎癥性心肌病

根據(jù)對(duì)病毒陰性慢性炎癥性心肌病患者EMB樣本的研究^［15］表明，使用潑尼松和硫唑嘌呤免疫抑制劑治療可改善心功能。一項(xiàng)單中心觀察性研究^［16］發(fā)現(xiàn)，53%對(duì)類(lèi)固醇治療無(wú)反應(yīng)的炎癥性心肌病患者EMB樣本中有CD20⁺B細(xì)胞。利妥昔單抗治療改善了6例病毒陰性炎癥性心肌病和CD20⁺B細(xì)胞陽(yáng)性EMB結(jié)果的患者的心功能，減輕了基線的心力衰竭癥狀和體征^［16］。病毒陰性或自身免疫性炎癥性心肌病患者的替代治療方案包括類(lèi)固醇治療聯(lián)合嗎替麥考酚酯^［17］，或免疫吸附聯(lián)合隨后進(jìn)行的靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIg）治療^［18］。免疫吸附-IVIg治療可改善DCM患者的心肌功能，并減輕心肌炎癥。免疫吸附的替代方案是靜脈注射小的可溶性分子（如肽），這些分子可特異性地靶向中和針對(duì)β1腎上腺素能受體的自身抗體^［19］。

由于ICI相關(guān)心肌炎病死率很高，ESC指南^［20］特別建議，一旦診斷為可能的非暴發(fā)性或暴發(fā)性ICI相關(guān)心肌炎，均應(yīng)盡早啟動(dòng)甲強(qiáng)龍治療，糖皮質(zhì)激素治療是ICI相關(guān)心肌炎治療的首選及核心方案，早期、足量的糖皮質(zhì)激素有助于改善心肌炎預(yù)后。若靜脈注射甲強(qiáng)龍聯(lián)合其他心臟治療3 d后，肌鈣蛋白未見(jiàn)顯著下降（較峰值下降gt;50%）和/或房室傳導(dǎo)阻滯、室性心律失常或左心室功能障礙仍未持續(xù)改善，則可診斷為糖皮質(zhì)激素耐藥性ICI相關(guān)心肌炎，此時(shí)需考慮使用二線免疫抑制劑進(jìn)行治療。需注意的是，目前免疫抑制劑治療ICI相關(guān)心肌炎的證據(jù)尚缺乏，因此治療前建議行多學(xué)科診療模式討論。根據(jù)病例報(bào)告^［21］，目前尚在研究的幾種藥物及措施，包括嗎替麥考酚酯、抗胸腺細(xì)胞球蛋白（抗CD3抗體）、IVIg、托珠單抗、阿巴西普（CTLA-4激動(dòng)劑）、阿侖單抗（抗CD52抗體）、托法替尼及血漿置換等，有望達(dá)到預(yù)期療效。

總的來(lái)說(shuō)，對(duì)于特定形式的病毒陰性自身免疫性心肌炎，如嗜酸性粒細(xì)胞性心肌炎、巨細(xì)胞性心肌炎和心臟結(jié)節(jié)病，必須進(jìn)行免疫抑制治療。ICI相關(guān)心肌炎的治療關(guān)鍵是停用ICI，啟動(dòng)糖皮質(zhì)激素。免疫抑制治療對(duì)于臨床不穩(wěn)定或未消退的淋巴細(xì)胞病毒陰性心肌炎和標(biāo)準(zhǔn)心力衰竭治療難治的淋巴細(xì)胞病毒陰性心肌炎也是安全有效的。

2.1.2 病毒陽(yáng)性炎癥性心肌病

區(qū)分病毒誘導(dǎo)的活動(dòng)性心肌炎（如由腺病毒或腸道病毒引起）和病毒相關(guān)心肌炎（如由皰疹病毒或HPV B19潛伏感染引起）很重要，這取決于病毒與炎癥性心肌病發(fā)病機(jī)制之間的因果關(guān)系。迄今為止，針對(duì)急性病毒性心肌炎病毒感染的治療效果尚未在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)。Ⅱ期BICC試驗(yàn)研究β干擾素（interferon-β，IFN-β）免疫調(diào)節(jié)治療對(duì)炎癥性心肌病和心肌持續(xù)存在病毒（腺病毒、腸道病毒或HPV B19）患者的病毒清除的影響^［22］。腸道病毒陽(yáng)性心肌炎或腺病毒陽(yáng)性心肌炎（經(jīng)EMB評(píng)估）的試驗(yàn)參與者在IFN-β治療后顯示病毒清除，但I(xiàn)FN-β治療與HPV B19陽(yáng)性心肌炎患者的病毒DNA清除無(wú)關(guān)^［22］。抗病毒藥物波卡帕韋和普列康那利以及IVIg治療對(duì)感染腸道病毒性心肌炎的新生兒有效^［23］。在潛在感染EB病毒、巨細(xì)胞病毒或HHV-6的患者中，使用抗皰疹病毒藥物是減少病毒拷貝數(shù)的一種選擇^［24］。抗病毒藥物和免疫抑制劑的組合是否可作為病毒陽(yáng)性炎癥性心肌病患者的選擇，取決于疾病的階段，并且需繼續(xù)進(jìn)行研究。

IVIg常用于嚴(yán)重HPV B19病毒血癥和發(fā)生臨床并發(fā)癥的患者。針對(duì)HPV B19感染的新抗病毒策略正在研究中^［25］，包括合成核苷酸類(lèi)似物西多福韋和布林西多福韋、類(lèi)黃酮分子和羥基脲。國(guó)外共識(shí)^［26］建議，如在無(wú)心臟炎癥的情況下，在心臟組織樣本中檢測(cè)到低HPV B19拷貝數(shù)，則無(wú)需進(jìn)行治療。小型觀察性研究的證據(jù)表明，由于抗病毒藥物替比夫定具有免疫調(diào)節(jié)特性，免疫抑制治療對(duì)心肌中HPV B19 的DNA負(fù)荷低和心臟炎癥患者（CaPACITY項(xiàng)目^［27］）以及HPV B19 RNA陽(yáng)性患者具有有益的效果。無(wú)論EMB樣本中是否存在HPV B19或HHV-6，免疫吸附-IVIg治療在改善病毒陽(yáng)性炎癥性心臟病患者的臨床癥狀方面都是安全有效的^［28］。

人類(lèi)免疫缺陷病毒相關(guān)心肌炎患者可使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療^［28］。一篇病例報(bào)告^［29］指出對(duì)于丙型肝炎病毒相關(guān)心肌炎患者可嘗試使用皮質(zhì)類(lèi)固醇治療。對(duì)于COVID-19患者，有幾種抗病毒治療方案，包括防止病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞的藥物（如氯喹、羥氯喹、甲磺酸卡莫司他和烏米諾韋），蛋白酶抑制劑（洛匹那韋-利托那韋和達(dá)蘆那韋），RNA聚合酶抑制劑（瑞德西韋）和抗細(xì)胞因子劑［如白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6受體拮抗劑和IL-1β抑制劑］^［30］。

2.2 暴發(fā)性心肌炎患者的機(jī)械輔助循環(huán)

對(duì)于因暴發(fā)性心肌炎引起心源性休克的患者，通常需使用腸外正性肌力藥物和短期機(jī)械輔助循環(huán)（mechanical circulatory support，MCS）系統(tǒng)。不同的MCS裝置對(duì)暫時(shí)性血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定有效，并可作為暴發(fā)性心肌炎患者移植的橋梁，包括靜脈-動(dòng)脈體外膜肺氧合（veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation，V-A ECMO）、主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏、經(jīng)皮心室輔助裝置（TandemHeart、ProtekDuo和Impella）。在常規(guī)臨床實(shí)踐中，MCS裝置的選擇通常取決于它的可用性：是否僅左心室或右心室受損或二者都受到損害。患有右心室或雙心室衰竭的患者通常采用機(jī)械裝置進(jìn)行治療^［31］，如：V-A ECMO、血管內(nèi)主動(dòng)脈導(dǎo)管、TandemHeart和ProtekDuo。對(duì)于主要左心室功能衰竭且右心室功能保留的患者，使用左心室Impella（ECMELLA）可能是有利的^［32］。

2.3 新的治療策略

抑制一個(gè)或多個(gè)免疫應(yīng)答效應(yīng)臂或促進(jìn)免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)的治療可能會(huì)使經(jīng)指南指導(dǎo)的神經(jīng)激素抑制劑治療和血流動(dòng)力學(xué)支持無(wú)應(yīng)答的患者獲益。探索性臨床試驗(yàn)表明，心肌炎或炎癥性心肌病患者可以差異性激活多種信號(hào)通路。通過(guò)采取系統(tǒng)化的方法進(jìn)行個(gè)體化靶向治療，這些治療藥物旨在使特定表型炎癥性心肌病患者的毒性最小化以及恢復(fù)可能性最大化。

2.3.1 可溶性抗CAR抗體

使用與人IgG羧基端融合的工程可溶性CAR進(jìn)行治療，可減少病毒對(duì)宿主細(xì)胞的攝取，已證明其可限制CVB3誘發(fā)的小鼠急性和慢性心肌炎的發(fā)展^［33］。這種方法的效果仍需在人類(lèi)身上進(jìn)行評(píng)估。

2.3.2 抗IL-1β抗體

病毒性心肌炎和自身免疫性心肌炎動(dòng)物模型的研究^［34］結(jié)果支持NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3炎癥小體激活和隨后產(chǎn)生的IL-1β在心肌炎發(fā)病機(jī)制中的中心作用。在腸道病毒感染的不同階段使用抗小鼠IL-1β抗體治療，可通過(guò)減少小鼠的心肌炎癥、間質(zhì)纖維化和不良的心臟重構(gòu)，來(lái)防止慢性病毒性心肌炎的發(fā)展。可用于治療的還有抗IL-17抗體。

2.3.3 細(xì)胞療法

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tr細(xì)胞）^［35］的臨床應(yīng)用是提高Tr細(xì)胞與輔助性T細(xì)胞17比率的替代方法。使用間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞也已被證明可增加Tr細(xì)胞的數(shù)量，并在小鼠心肌炎模型中具有免疫調(diào)節(jié)和心臟保護(hù)作用^［36］。在POSEIDON-DCM試驗(yàn)^［37］中，同種異體間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞治療非缺血性DCM患者也是安全有效的，僅在未攜帶DCM相關(guān)的致病基因變體的患者中觀察到自體間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞治療對(duì)左室射血分?jǐn)?shù)的顯著改善，提示免疫調(diào)節(jié)的治療效果。總之，這些發(fā)現(xiàn)表明細(xì)胞治療在炎癥性心肌病患者中具有潛在作用。

2.3.4 醛固酮拮抗劑

有證據(jù)^［38］表明，在持續(xù)性病毒性心肌炎小鼠模型中，使用依普利酮早期阻斷鹽皮質(zhì)激素受體（從CVB3感染的急性期開(kāi)始）具有多重效應(yīng)作用，包括免疫調(diào)節(jié)、抗氧化和抗凋亡作用，并能防止不良心臟重構(gòu)和功能障礙，而不影響心臟中的病毒載量。這一發(fā)現(xiàn)表明，依普利酮是一種理想的急性心肌炎和心力衰竭的治療藥物。不過(guò)，目前的指南并未考慮將醛固酮拮抗劑用于治療急性心肌炎。

2.3.5 大麻二酚

已知大麻二酚具有抗氧化和抗炎特性。大麻二酚對(duì)心血管系統(tǒng)的影響可通過(guò)它對(duì)免疫過(guò)程的調(diào)節(jié)作用或通過(guò)大麻素受體和非大麻素受體發(fā)生的氧化還原平衡來(lái)實(shí)現(xiàn)^［39］。它可能在治療不同的炎癥性心肌病方面具有治療潛力。

2.3.6 腸道微生物組的調(diào)節(jié)

越來(lái)越多的研究^［40］表明，腸道微生物組及其衍生代謝產(chǎn)物對(duì)心力衰竭相關(guān)的潛在炎癥有促進(jìn)作用。此外，腸道微生物組衍生的肌球蛋白模擬肽與炎癥性心肌病有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)^［41］表明，微生物組及其衍生代謝產(chǎn)物的調(diào)節(jié)是炎癥性心臟病的潛在預(yù)防和治療策略。

3 小結(jié)與展望

即使在實(shí)驗(yàn)和臨床研究方面取得進(jìn)展，對(duì)心肌炎及炎癥性心肌病患者的診斷、治療仍然困難，臨床上對(duì)于該疾病的潛在機(jī)制仍然只了解部分。目前的證據(jù)表明，心肌炎不僅在臨床表現(xiàn)上具有異質(zhì)性，而且在根據(jù)病因控制其發(fā)病機(jī)制的過(guò)程中也存在異質(zhì)性，需徹底了解這些問(wèn)題，針對(duì)不同病因患者實(shí)施個(gè)體化的治療策略。

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收稿日期：2023-07-19