老年女性L(fǎng)AA腦梗死阿司匹林抵抗的危險(xiǎn)因素分析

［摘要］目的探討老年女性大動(dòng)脈粥樣硬化型（LAA）腦梗死病人發(fā)生阿司匹林抵抗（AR）的危險(xiǎn)因素，以期為個(gè)體化治療提供依據(jù)。方法選取2015年1月—2020年9月在青島大學(xué)附屬醫(yī)院治療的老年女性L(fǎng)AA腦梗死病人308例。所有入選病人均給予阿司匹林腸溶片100 mg/d，7 d后采用血栓彈力圖測(cè)定花生四烯酸（AA）途徑的血小板聚集抑制率（AA抑制率），并根據(jù)AA抑制率將入選病人分為AR組和阿司匹林敏感（AS）組。采用單因素分析、多因素Logistic回歸分析篩選LAA腦梗死病人發(fā)生AR的危險(xiǎn)因素。結(jié)果308例LAA腦梗死病人中發(fā)生AR者74例（24.0%），AS者234例。單因素分析顯示，AR組有糖尿病史者的比例、纖維蛋白原（FIB）以及D-二聚體（D-D）水平明顯高于AS組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.147，t=2.529，U=5 470.500，P＜0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示，糖尿病史及高水平D-D是AR發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論糖尿病史和D-D水平為AR的獨(dú)立影響因素，二者有利于早期識(shí)別AR高風(fēng)險(xiǎn)人群。

［關(guān)鍵詞］腦梗死；阿司匹林；抗藥性；老年人；女性；血栓彈力描記術(shù)；危險(xiǎn)因素

［中圖分類(lèi)號(hào)］R743.1［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］A［文章編號(hào)］2096-5532（2024）03-0436-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2024.60.095［開(kāi)放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）］

［網(wǎng)絡(luò)出版］https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.r.20240726.0914.002;2024-07-2617：16：13

An analysis of risk factors for aspirin resistance in elderly females with large-artery atherosclerotic cerebral infarction CHEN Wen-xian， YAN Wenjing， WANG Yan （Department of Neurology， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266003， China）

［Abstract］ObjectiveTo explore the risk factors for aspirin resistance （AR） in elderly females with large-artery atherosclerotic （LAA） cerebral infarction， and to provide a basis for individualized treatment. MethodsA total of 308 elderly female patients with LAA cerebral infarction who were treated in The Affiliated Hospital of Qingdao University from January 2015 to September 2020 were enrolled in the study. All the patients included were given enteric-coated aspirin tablets 100 mg/d and were tested for the inhibition rate of arachidonic acid （AA）-induced platelet aggregation （AA inhibition rate） using thromboelastography （TEG） after 7 days; the patients were then divided into AR group and aspirin-sensitive （AS） group according to the AA inhibition rate. Univariate analysis and multivariate Logistic regression analysis were used to identify the risk factors for AR in patients with LAA cerebral infarction. ResultsAmong the 308 patients with LAA cerebral infarction，74 cases （24.0%） had AR and 234 had AS. The univariate analysis showed that the proportion of patients with diabetes history and fibrinogen and D-dimer levels were significantly higher in the AR group than in the AS group （χ2=4.147，t=2.529，U=5 470.500，Plt;0.05）. The multivariate Logistic regression analysis showed that diabetes history and high D-dimer level were independent risk factors for AR. ConclusionDiabetes history and high D-dimer level constitute independent risk factors for AR， which help with the early identification of high-risk population of AR.

［Key words］brain infarction;" aspirin; drug resistance; aged; femininity; thrombelastography; risk factors

腦梗死已躍升為中國(guó)居民首位死亡原因，具有高致殘率及致死率，其中大動(dòng)脈粥樣硬化型（LAA）腦梗死是TOAST病因分型最常見(jiàn)的類(lèi)型[1-2]。阿司匹林作為抗血小板治療的基礎(chǔ)用藥，鑒于其價(jià)格低且管理方便，目前在臨床上已廣泛應(yīng)用于LAA腦梗死的治療以及預(yù)防。但是部分病人在給予常規(guī)劑量阿司匹林治療后存在血小板高反應(yīng)性，仍然有新的腦血管事件發(fā)生，該現(xiàn)象稱(chēng)為阿司匹林抵抗（AR）[3]。有研究表明，AR與年齡及性別有關(guān)，女性及高齡病人表現(xiàn)出更高的血小板反應(yīng)性[4-6]。以往相關(guān)研究中主要分析腦梗死病人發(fā)生AR的危險(xiǎn)因素，未對(duì)腦梗死病人進(jìn)一步分型及人群選定。因此，本研究通過(guò)應(yīng)用血栓彈力圖（TEG）檢測(cè)老年女性L(fǎng)AA腦梗死病人的AR，探討該人群發(fā)生AR的危險(xiǎn)因素，旨在為老年女性腦血管病的臨床防治提供依據(jù)。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

連續(xù)選取2015年1月—2020年9月在青島大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科治療的老年女性急性腦梗死病人308例。入選標(biāo)準(zhǔn)：診斷符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》的標(biāo)準(zhǔn)[7]，并經(jīng)頭部CT或者M(jìn)RI明確為新發(fā)腦梗死；TOAST分型為L(zhǎng)AA腦梗死；年齡≥60歲；無(wú)吸煙史及飲酒史的女性病人；一經(jīng)確診48 h內(nèi)常規(guī)給予阿司匹林腸溶片100 mg/d，7 d后完善TEG檢測(cè)。排除標(biāo)準(zhǔn)：近1個(gè)月內(nèi)服用過(guò)其他抗血小板（如氯吡格雷、替格瑞洛、替羅非班等）或抗凝藥物（肝素、華法林、利伐沙班等）；可能存在阿司匹林過(guò)敏或用藥禁忌證的病人；合并嚴(yán)重肝腎功能不全病人；患有嚴(yán)重心律失常、急性心肌梗死或慢性心房顫動(dòng)的病人；有明顯出血傾向或凝血功能異常，血小板計(jì)數(shù)（PTL）＜100×109/L或＞450×109/L的病人；患有嚴(yán)重全身感染、惡性腫瘤、嚴(yán)重意識(shí)障礙或精神疾病的病人。

1.2臨床資料采集

所有入選病人入院時(shí)均經(jīng)同一神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師逐項(xiàng)詢(xún)問(wèn)并記錄一般情況，包括年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、高血壓史、糖尿病史、冠心病史；入院第2天常規(guī)采集病人空腹靜脈血，化驗(yàn)血常規(guī)、空腹血糖（FBG）、血脂、凝血功能、肝腎功能、纖維蛋白原（FIB）、同型半胱氨酸（Hcy）、D-二聚體（D-D）、尿酸（UA）等。所有病人常規(guī)服用阿司匹林腸溶片7 d后于空腹安靜狀態(tài)下采集靜脈血，采用TEG進(jìn)行血小板功能檢測(cè)，并記錄其相關(guān)參數(shù)花生四烯酸（AA）途徑的血小板聚集抑制率（AA抑制率）、凝血反應(yīng)時(shí)間（R）、血凝塊形成時(shí)間（Ｋ）、血凝塊形成角（α）、最大振幅（MA）。

1.3分組方法

參照Englyst評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[8]，按照AA抑制率將入選病人分為AR組（AA抑制率＜50%）和阿司匹林敏感（AS）組（AA抑制率≥50%）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件對(duì)收集的臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；老年女性L(fǎng)AA腦梗死發(fā)生AR的危險(xiǎn)因素多因素分析采用Logistic二元回歸分析法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組臨床資料比較

根據(jù)AA抑制率檢測(cè)結(jié)果，AR組病人74例（24.0%），AS組病人234例（76.0%）。與AS組比較，AR組病人有糖尿病史者的比例、FIB以及D-D水平較高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ²=4.147，t=2.529，U=5 470.500，P＜0.05）；兩組年齡、其他既往史、TEG相關(guān)參數(shù)指標(biāo)及其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2LAA腦梗死病人AR危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

以是否發(fā)生AR為因變量，以單因素分析中P＜0.1的指標(biāo)（BMI、糖尿病史、FIB以及D-D）為自變量，進(jìn)行Logistic二元回歸分析，結(jié)果顯示，糖尿病史（OR=2.132，95%CI=1.056～4.301，P=0.035）以及高水平的D-D（OR=1.001，95%CI=1.000～1.002，P=0.005）是AR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表2。

3討論

據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，中國(guó)腦梗死病人年死亡160萬(wàn)人，目前已超過(guò)心血管疾病，成為成人致死和致殘的主要原因[9-10]。在腦梗死諸多病因中，動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成是導(dǎo)致其發(fā)病的主要病理機(jī)制。阿司匹林為最常用的抗血小板藥物之一，在長(zhǎng)期臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)病人對(duì)阿司匹林的反應(yīng)性存在個(gè)體差異，部分病人即使規(guī)律服用阿司匹林仍有一些不良心腦血管事件發(fā)生，即AR。因?yàn)檠“寰奂δ軝z測(cè)及AR評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)不同，目前國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道的腦梗死病人AR發(fā)生率并不一致，其發(fā)生率為5.5%～61.0%[11]。本研究中AR發(fā)生率為24.0%，亦在上述范圍之內(nèi)。既往研究表明，AR與性別及年齡相關(guān)，女性病人AR發(fā)生率顯著高于男性，老年病人對(duì)抗血小板藥物的反應(yīng)性及耐受力較年輕人更差[4-6]。孫國(guó)兵等[12]對(duì)160例LAA腦梗死病人（AR組42例，AS組118例）進(jìn)行研究，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，糖尿病史、吸煙史及高Hcy是AR病人血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究通過(guò)TEG檢測(cè)觀察老年女性L(fǎng)AA腦梗死病人AR發(fā)生情況，對(duì)其相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示，AR組有糖尿病史者的比例、FIB以及D-D水平均顯著高于AS組，而兩組病人年齡、PTL、MPV、FBG、HbA1c、TEG參數(shù)指標(biāo)以及高血壓和冠心病等病史比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。AR的確切機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為其機(jī)制涉及的因素包括藥物吸收與代謝、藥物間相互作用、藥物依從性差、藥物適應(yīng)人群的選擇、吸煙、肥胖、糖尿病、阿司匹林相關(guān)基因多態(tài)性、環(huán)境因素及生活方式等[13-18]。

本研究多因素Logistic回歸分析顯示，糖尿病史是AR發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。糖尿病病人機(jī)體可表現(xiàn)出與內(nèi)皮功能障礙、纖維蛋白溶解受損、凝血因子水平升高以及血小板反應(yīng)性高相關(guān)的血栓前狀態(tài)[19]。持續(xù)性的高糖血癥可能會(huì)導(dǎo)致血管壁受損，同時(shí)在炎癥因子作用下會(huì)刺激環(huán)氧化酶-2活化及表達(dá)并產(chǎn)生不被阿司匹林抑制的血栓素A2，從而削弱阿司匹林的療效。ERTUGRUL等[20]研究顯示，與非糖尿病組相比，糖尿病組AR發(fā)生率顯著增高；AR與FBG及HbA1c水平呈正相關(guān)，通過(guò)有效控制血糖水平，阿司匹林的抗血小板作用也會(huì)得到相應(yīng)改善。本文研究結(jié)果顯示，高水平D-D也是AR的危險(xiǎn)因素。有研究表明，D-D是腦梗死病人不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可預(yù)測(cè)腦梗死后病情的進(jìn)展及預(yù)后[21]。探究其可能的機(jī)制是，病人體內(nèi)高水平D-D可導(dǎo)致血小板處于過(guò)度活化狀態(tài)，高反應(yīng)性血小板更易聚集，從而促進(jìn)血栓形成。簡(jiǎn)而言之，高水平D-D在一定程度上可導(dǎo)致病人的血小板高反應(yīng)性，使得阿司匹林療效不明顯[22]。

本研究雖然擴(kuò)大了總的樣本量，但仍然存在一定局限性：①本研究未選取健康人群或男性病人作為對(duì)照組，僅為單中心的研究；②本研究納入的對(duì)象均來(lái)自醫(yī)院，代表性有限，可能導(dǎo)致結(jié)果存在選擇性偏倚。

綜上所述，部分老年女性L(fǎng)AA腦梗死病人存在AR，糖尿病史、高水平D-D是AR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，建議老年女性L(fǎng)AA腦梗死病人接受阿司匹林治療時(shí)應(yīng)采用TEG實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)血小板聚集功能，以便及時(shí)調(diào)整抗血小板藥物。

［參考文獻(xiàn)］

[1]WANG W Z， JIANG B， SUN H X， et al. Prevalence， incidence， and mortality of stroke in China： results from a nationwide population-based survey of 480 687 adults[J]." Circulation， 2017，135（8）：759-771.

[2]XIN X Y， CHENG L， YANG Z， et al. Comparison study of ASCO and TOAST classification system in Chinese minor stroke patients[J]." Cerebrovascular Diseases （Basel， Switzerland）， 2019，47（1-2）：95-100.

[3]AL-JABI S W. Global trends in aspirin resistance-related research from 1990 to 2015： a bibliometric analysis[J]." Basic amp; Clinical Pharmacology amp; Toxicology， 2017，121（6）：512-519.

[4]BECKER D M， SEGAL J， VAIDYA D， et al. Sex differences in platelet reactivity and response to low-dose aspirin therapy[J]." JAMA， 2006，295（12）：1420-1427.

[5]SARMA A， SCOTT N S. Aspirin use in women： current perspectives and future directions[J]." Current Atherosclerosis Reports， 2016，18（12）：74.

[6]SUANPRASERT N， YADEE T， MAHASIRIMONGKOL S， et al. Aspirin non-responder in Thai ischemic stroke patients[J]." Chotmaihet Thangphaet， 2013，96（5）：523-530.

[7]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組. 中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018[J]." 中華神經(jīng)科雜志， 2018，51（9）：666-682.

[8]ENGLYST N A， HORSFIELD G， KWAN J， et al. Aspirin resistance is more common in lacunar strokes than embolic strokes and is related to stroke severity[J]." Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism， 2008，28（6）：1196-1203.

[9]LI L， PAN Y S， WANG M X， et al. Trends and predictors of myocardial infarction or vascular death after ischaemic stroke or TIA in China， 2007—2018： insights from China National Stroke Registries[J]." Stroke and Vascular Neurology， 2020. doi：10.1136/svn-2020-000503.

[10]ZHOU M G， WANG H D， ZHU J， et al. Cause-specific mortality for 240 causes in China during 1990—2013： a systematic subnational analysis for the Global Burden of Disease Study 2013[J]." Lancet （London， England）， 2016，387（10015）：251-272.

[11]PASALA T， HOO J S， LOCKHART M K， et al. Aspirin resistance predicts adverse cardiovascular events in patients with symptomatic peripheral artery disease[J]." Texas Heart Institute Journal， 2016，43（6）：482-487.

[12]孫國(guó)兵，陳延，郭珍立，等. 大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死患者發(fā)生阿司匹林抵抗的危險(xiǎn)因素分析[J]." 神經(jīng)損傷與功能重建， 2020，15（4）：194-197.

[13]TOPUOGLU M A， ARSAVA E M， AY H. Antiplatelet resistance in stroke[J]." Expert Review of Neurotherapeutics， 2011，11（2）：251-263.

[14]郭平平，陳曉霞，劉振國(guó)，等. 動(dòng)脈粥樣硬化性急性腦梗死患者阿司匹林抵抗的危險(xiǎn)因素[J]." 山東醫(yī)藥， 2019，59（15）：81-83.

[15]MUSALLAM K M， CHARAFEDDINE K， BITAR A， et al. Resistance to aspirin and clopidogrel therapy[J]." International Journal of Laboratory Hematology， 2011，33（1）：1-18.

[16]MASSIMI I， CIUFFETTA A， TEMPERILLI F， et al. Multidrug resistance protein-4 influences aspirin toxicity in human cell line[J]." Mediators of Inflammation， 2015， 2015：607957.

[17]SCHMAIER A A， BHATT D L. Are patients getting their aspirin’s worth in ischemic stroke[J]？ Journal of the American Heart Association， 2018，7（11）：e009564.

[18]CHEN W J， WANG Y H， REN C L， et al. The role of TNC in atherosclerosis and drug development opportunities[J]. International Journal of Biological Sciences， 2024，20（1）：127-136.

[19]CARR M E. Diabetes mellitus： a hypercoagulable state[J]." Journal of Diabetes and Its Complications， 2001，15（1）：44-54.

[20]ERTUGRUL D T， TUTAL E， YILDIZ M， et al. Aspirin resistance is associated with glycemic control， the dose of aspirin， and obesity in type 2 diabetes mellitus[J]." The Journal of Clinical Endocrinology amp; Metabolism， 2010，95（6）：2897-2901.

[21]邱崇榮，劉向紅，肖小六. 血小板與淋巴細(xì)胞比值聯(lián)合血漿D-二聚體對(duì)急性腦梗死患者預(yù)后的臨床價(jià)值[J]." 中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新， 2020，17（28）：158-160.

[22]孫越紅，張麗敏，許惠文，等. 光學(xué)比濁法與血栓彈力圖評(píng)價(jià)阿司匹林療效的一致性研究及阿司匹林抵抗風(fēng)險(xiǎn)因素分析[J]." 國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志， 2020，41（19）：2351-2354.

（本文編輯馬偉平）