參附注射液聯合烏司他丁輔助治療膿毒癥休克的臨床研究及預后分析

[摘要]目的探討參附注射液聯合烏司他丁輔助治療膿毒癥休克的臨床效果。方法選取2022年1月至2023年6月于邯鄲市中心醫院就診的91例膿毒癥休克患者為研究對象，根據隨機數字表法將其分為治療組（47例）和對照組（44例）。兩組患者均給予常規治療，對照組給予烏司他丁注射液治療，治療組給予參附注射液聯合烏司他丁注射液治療。比較兩組患者治療前和治療1d、3d、7d的超氧化物歧化酶（superoxidedismutase，SOD）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）、一氧化氮（nitricoxide，NO）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）水平及兩組患者入住急診重癥監護室（emergencyintensivecareunit，EICU）時間和28d死亡率。結果治療組患者入住EICU時間顯著短于對照組，28d死亡率顯著低于對照組（P<0.05）。治療1d、3d、7d，兩組患者的血清TNF-α、IL-6、MDA、NO水平均顯著低于本組治療前，治療組患者的SOD水平均顯著高于治療前，對照組患者的SOD水平先下降后升高（P<0.05）；治療組患者的血清TNF-α、IL-6、MDA、NO水平均顯著低于對照組，SOD水平顯著高于對照組（P<0.05）。結論在常規治療的基礎上，應用參附注射液聯合烏司他丁治療可進一步抑制炎癥因子釋放，減輕氧化應激水平，縮短患者入住EICU時間，降低28d死亡率，為膿毒癥休克治療提供新的思路。

[關鍵詞]膿毒癥休克；烏司他丁；參附注射液；超氧化物歧化酶；丙二醛；一氧化氮

[中圖分類號]R631.4[文獻標識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.19.019

ClinicalstudyandprognosisanalysisofShenfuinjectioncombinedwithulinastatinintheadjuvant&nbsp;treatmentofsepticshock

ZHANGXing1，WANGXin2，ZHOUQiang2，ZHANGJinjian2

1.GraduateSchoolofChengdeMedicalUniversity，Chengde067000，Hebei，China;2.DepartmentofEmergencyMedicine，HandanCentralHospital，Handan056001，Hebei，China

[Abstract]ObjectiveToexploretheclinicaleffectofShenfuinjectioncombinedwithulinastatinintheadjuvanttreatmentofsepticshock.MethodsNinety-onepatientswithsepticshocktreatedinHandanCentralHospitalfromJanuary2022toJune2023wereselectedasthestudyobjects，andweredividedintotreatmentgroup（47cases）andcontrolgroup（44cases）accordingtorandomnumbertablemethod.Bothgroupsweregivenconventionaltreatment，thecontrolgroupwasgivenulinastatininjection，andthetreatmentgroupwasgivenShenfuinjectioncombinedwithulinastatininjection.Thelevelsofsuperoxidedismutase（SOD），malondialdehyde（MDA），nitricoxide（NO），interleukin-6（IL-6）andtumornecrosisfactor-α（TNF-α）beforetreatmentand1，3and7daysaftertreatment，aswellasthetimeofadmissiontoemergencyintensivecareunit（EICU）and28daysmortalitywerecomparedbetweentwogroups.ResultsThedurationofEICUstayintreatmentgroupwassignificantlyshorterthanthatincontrolgroup，andthe28daysmortalitywassignificantlylowerthanthatincontrolgroup（P<0.05）.After1，3and7daysoftreatment，theserumlevelsofTNF-α，IL-6，MDAandNOintwogroupsweresignificantlylowerthanbeforetreatment，theSODlevelintreatmentgroupwassignificantlyhigherthanbeforetreatment，andtheSODlevelincontrolgroupfirstdecreasedandthenincreased（P<0.05）.TheserumlevelsofTNF-α，IL-6，MDAandNOintreatmentgroupweresignificantlylowerthanthoseincontrolgroup，andthelevelofSODwassignificantlyhigherthanthatincontrolgroup（P<0.05）.ConclusionOnthebasisofconventionaltreatment，Shenfuinjectioncombinedwithulinastatincanfurtherinhibitthereleaseofinflammatoryfactors，reducethelevelofoxidativestress，shortenthetimeofpatientsstayinginEICU，reducethe28dmortality，andprovideanewideaforthetreatmentofsepticshock.

[Keywords]Septicshock;Ulinastatin;Shenfuinjection;Superoxidedismutase;Malondialdehyde;Nitricoxide

膿毒癥是機體對感染產生的反應失調，進而導致序貫性器官功能障礙[1]。流行病學調查顯示，膿毒癥病死率可達35.5%[2]。膿毒癥休克是膿毒癥的進一步發展，其特點主要是充分液體復蘇后仍需使用血管活性藥物維持血壓[3]。膿毒癥休克的治療多為液體復蘇、抗生素應用、營養臟器等對癥支持治療，往往效果欠佳。烏司他丁屬蛋白酶抑制劑，可有效穩定血管內皮，減輕組織損傷[4]。中醫認為膿毒癥休克的病機為氣血虧損、陽脫陰竭、真氣不足，參附注射液具有清除氧自由基、減少鈣超載、抑制中性粒細胞激活及炎癥介質釋放的作用[5-6]。近年來兩者均已被廣泛應用于休克及多臟器功能衰竭的輔助治療，聯合應用是否可進一步抑制炎癥因子釋放、降低機體氧化應激水平尚不明確。本研究探討參附注射液聯合烏司他丁治療膿毒癥休克的臨床效果，以更好地指導臨床治療膿毒癥休克。

1資料與方法

1.1研究對象

選取2022年1月至2023年6月邯鄲市中心醫院診斷為膿毒癥休克并接受治療的91例患者為研究對象。納入標準：①符合2016年膿毒癥指南診斷標準[1]；②年齡>18歲且<80歲；③住院時間>3d。排除標準：①入院24h內診斷不明確者；②妊娠期女性；③膿毒癥但未出現休克者；④存在免疫缺陷疾病者；⑤惡性腫瘤患者；⑥嚴重創傷及顱腦嚴重受損者；⑦入院后24h死亡或出院者。根據隨機數字表法將納入患者分為治療組（47例）和對照組（44例）。所有患者家屬均同意并簽署知情同意書，本研究經邯鄲市中心醫院醫學倫理委員會批準。

1.2治療方法

兩組膿毒癥休克患者立即給予液體復蘇、廣譜抗生素、血管活性藥物等治療，并維持水電解質平衡。對照組患者在此基礎上應用烏司他丁（批準文號：國藥準字H19990134，生產單位：廣東天普生化醫藥股份有限公司，規格：10萬單位）治療，10萬單位溶于10ml生理鹽水靜脈注射，每8h一次。治療組患者在對照組基礎上聯合參附注射液[批準文號：國藥準字Z20043117，生產單位：華潤三九（雅安）藥業有限公司，規格：每瓶裝50ml]100ml，每日1次，連續應用7d。

1.3觀察指標

①分別于治療前及治療1d、3d、7d抽取兩組患者的靜脈血，檢測超氧化物歧化酶（superoxidedismutase，SOD）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）、一氧化氮（nitricoxide，NO）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）水平。NO測定使用西門子全自動生化分析儀ADVIA2400，間接比色法；SOD測定使用西門子全自動生化分析儀ADVIA2400，比色法；MDA選用硫代巴比妥酸法，測定試劑盒購自南京建成生物工程研究所；TNF-α、IL-6測定使用MAGPIX液態懸浮芯片檢測儀，流式熒光發光法。②評估兩組患者入院時急性生理學和慢性健康狀況評價Ⅱ（acutephysiologyandchronichealthevaluationⅡ，APACHEⅡ）評分、序貫器官衰竭評估（sequentialorganfailureassessment，SOFA）評分、入住急診重癥監護室（emergencyintensivecareunit，EICU）時間及28d死亡率的差異。

1.4隨訪記錄

隨訪開始時間為患者入院當天，隨訪截止時間為患者治療后第28天。隨訪終點事件為患者死亡或隨訪時間截止時間。對出院患者均進行電話隨訪。

1.5統計學方法

采用SPSS26.0軟件對數據進行統計分析。計量資料使用Kolmogorov-Smirnov非參數假設檢驗進行正態分布檢驗，符合正態分布的以均數±標準差（）表示，組間比較使用獨立樣本t檢驗及重復測量方差分析。計數資料以例數（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者的臨床資料比較

兩組患者的性別、年齡、APACHEⅡ評分、SOFA評分比較差異均無統計學意義（P>0.05），治療組患者入住EICU時間顯著短于對照組，28d死亡率顯著低于對照組（P<0.05），見表1。

2.2兩組患者的血清TNF-α、IL-6水平比較

治療前，兩組患者的血清TNF-α、IL-6水平比較差異均無統計學意義（P>0.05）。治療1d、3d、7d，兩組患者的血清TNF-α、IL-6水平均顯著低于本組治療前（P<0.05），治療組患者的血清TNF-α、IL-6水平均顯著低于對照組（P<0.05），見表2。

2.3兩組患者的血清SOD、MDA、NO水平比較

治療前，兩組患者的血清SOD、MDA、NO水平比較差異均無統計學意義（P>0.05）。治療1d、3d、7d，兩組患者的MDA、NO水平均顯著低于本組治療前，治療組患者的SOD水平均顯著高于治療前，對照組患者的血清SOD水平先下降后升高（P<0.05），且治療組患者的MDA、NO水平均顯著低于對照組，SOD水平顯著高于對照組（P<0.05），見表3。

3討論

膿毒癥是EICU中常見疾病，病死率較高[7]。隨著對膿毒癥病理生理學機制的不斷研究，一致認為炎癥失衡及氧化應激是導致多器官功能障礙綜合征的重要原因。Deng等[8]提出當機體受到感染時，大量炎癥細胞被依次激活，釋放IL-6、TNF-α等炎癥因子，產生級聯反應，對組織器官產生不同程度的損傷。另外，氧化應激在膿毒癥早期即可出現，通過催化次黃嘌呤和黃嘌呤氧化、誘導一氧化氮合酶轉化增加、激活線粒體電子呼吸鏈等途徑產生并釋放大量活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）和活性氮（reactivenitrogenspecies，RNS）[9-10]。NO是RNS的成分之一，在膿毒癥中NO水平常升高[11]。Vico等[12]通過向小鼠體內注射脂多糖引起不同程度的膿毒癥，證實硝酸鹽和亞硝酸鹽生成增多，同時NO水平與膿毒癥的嚴重程度呈正相關，可在一定程度上反映預后。SOD作為體內清除ROS的主要抗氧化物質，主要與超氧負離子結合產生過氧化氫達到清除ROS、保護組織臟器的作用[13]。MDA產生于血小板、內皮細胞等，是脂質過氧化的共同產物，可反映機體氧化應激過程，間接反映細胞損傷程度[14]。

烏司他丁是從人體新鮮尿液中提取出的一種可抑制多種蛋白水解酶、穩定溶酶體膜、保護血管內皮及抗炎的藥物，對超氧化物也具有一定的抑制作用和清除作用，從而發揮抗休克作用[15]。研究已證明烏司他丁在降低膿毒癥患者的死亡率和器官功能衰竭方面的有效性[16]。但目前在常規治療基礎上單一應用烏司他丁的死亡率仍偏高，出現功能缺陷和死亡的風險仍存在[17]。

人參皂苷和烏頭類生物堿是參附注射液的主要活性成分。現代藥理學研究顯示，人參皂苷具有與強心苷類似的作用，可抑制心肌細胞Na+-K+-ATP酶通道，增加細胞內Ca2+濃度，發揮增強心肌收縮力作用；烏頭類生物堿可興奮心肌細胞β受體，提高交感興奮性，增加心輸出量，二者均能穩定膿毒癥休克患者的血流動力學，改善機體微循環障礙[18]。另外有研究得出參附注射液可顯著降低膿毒癥休克患者機體的炎癥反應及氧化應激水平，提高機體免疫能力，有效調節促炎/抗炎平衡，改善膿毒癥休克患者的預后[19-20]。本研究結果提示在常規治療基礎上，參附注射液聯合烏司他丁較單一使用烏司他丁可進一步降低膿毒癥休克患者機體炎癥反應及氧化應激水平，縮短入住EICU時間，降低膿毒癥休克死亡率，改善膿毒癥休克患者的預后。

綜上所述，參附注射液聯合烏司他丁可有效抑制炎癥因子的合成與釋放，降低膿毒癥患者機體的氧化應激水平，縮短入住EICU時間，降低28d死亡率，對膿毒癥休克的輔助治療具有一定價值。但本研究周期較短，收集樣本量較少，仍需進一步收集更多的樣本進一步觀察長期療效。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] SINGERM，DEUTSCHMANCS，SEYMOURCW，etal.Thethirdinternationalconsensusdefinitionsforsepsisandsepticshock（Sepsis-3）[J].JAMA，2016，315（8）：801–810.

[2] RUDDKE，JOHNSONSC，AGESAKM，etal.Global，regional，andnationalsepsisincidenceandmortality，1990–2017：AnalysisfortheGlobalBurdenofDiseaseStudy[J].Lancet，2020，395（10219）：200–211.

[3] ANTONUCCIE，POLOT，GIOVINIM，etal.Refractorysepticshockandalternativewordings：Asystematicreviewofliterature[J].JCritCare，2023，75：154258.

[4] 王韞文，趙敏.烏司他丁對膿毒癥休克導致多器官功能衰竭的保護作用[J].醫學綜述，2020，26（1）：101–106.

[5] 南富耀，馬林沁，吳彩軍，等.參附注射液治療膿毒性休克與心臟驟停后綜合征的基礎與臨床[J].中華急診醫學雜志，2021，30（8）：920–923.

[6] 王莎莎，張冰，馮文玉.參附注射液聯合持續血液灌流對急性百草枯中毒患者肺功能的影響[J].中外醫學研究，2019，17（34）：141–143.

[7] CHIUC，LEGRANDM.Epidemiologyofsepsisandsepticshock[J].CurrOpinAnaesthesiol，2021，34（2）：71–76.

[8] DENGP，TANGN，LIL，etal.DiagnosticvalueofcombineddetectionofIL-1β，IL-6，andTNF-αforsepsis-inducedcardiomyopathy[J].MedClin（Barc），2022，158（9）：413–417.

[9] VANDERPOLA，VANGILSTWH，VOORSAA，etal.Treatingoxidativestressinheartfailure：Past，presentandfuture[J].EurJHeartFail，2019，21（4）：425–435.

[10] LUSHCHAKVI，STOREYKB.Oxidativestressconceptupdated：Definitions，classifications，andregulatorypathwaysimplicated[J].EXCLIJ，2021，20：956–967.

[11] 馬淑青，唐其柱.氧化應激在膿毒癥心肌病中的研究進展[J].心血管病學進展，2021，42（2）：118–122，131.

[12] VICOTA，MARCHINIT，GINARTS，etal.Mitochondrialbioenergeticslinksinflammationandcardiaccontractilityinendotoxemia[J].BasicResCardiol，2019，114（5）：38.

[13] RHEEC，DANTESR，EPSTEINL，etal.IncidenceandtrendsofsepsisinUShospitalsusingclinicalvsclaimsdata，2009–2014[J].JAMA，2017，318（13）：1241–1249.

[14] 許俞露，方強，方雪玲.丙二醛和超氧化物歧化酶濃度評估膿毒癥患者預后的研究進展[J].中華急診醫學雜志，2017，26（2）：247–249.

[15] 《烏司他丁用于臨床常見急危重癥的專家共識》專家組.烏司他丁用于臨床常見急危重癥的專家共識[J].中國全科醫學，2023，26（26）：3207–3219.

[16] YUZ，RAYILEA，ZHANGX，etal.Ulinastatinprotectsagainstlipopolysaccharide-inducedcardiacmicrovascularendothelialcelldysfunctionviadownregulationoflncRNAMALAT1andEZH2insepsis[J].IntJMolMed，2017，39（5）：1269–1276.

[17] COHENJ，VINCENTJL，ADHIKARINK，et&nbsp;al.Sepsis：Aroadmapforfutureresearch[J].LancetInfectDis，2015，15（5）：581–614.

[18] XIAOY，MAZC，WANGYG，etal.CardioprotectionofShenfupreparataoncardiacmyocytesthroughcytochromeP4502J3[J].JIntegrMed，2013，11（5）：327–336.

[19] 奚小土，朱滿剛，劉云濤，等.參附注射液對膿毒癥患者免疫功能、炎癥指標的影響[J].新中醫，2018，50（6）：72–76.

[20] LIH，XIAZ，CHENY，etal.Mechanismandtherapiesofoxidativestress-mediatedcelldeathinischemiareperfusioninjury[J].OxidMedCellLongev，2018，2018：2910643.

（收稿日期：2023–10–13）

（修回日期：2024–05–28）