MAH在藥品技術轉移中的質量管控解析

劉曉利 何佩妍 張艷莉 陳海鵬

MAH全稱Marketing Authorization Holder，中文“上市許可持有人制度”。簡單來說，就是持有產品技術的科研個體、研發機構、生產企業等主體，向行政審批機關提出該產品的上市許可申請，并依法取得該產品的上市許可批件，承擔產品整個生命周期內質量安全主要責任的制度。

2019年，我國MAH制度正式實施。《藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》《藥品生產監督管理辦法》《藥品委托生產質量協議指南》等規章、指南對MAH制度作了具體細化，構建了我國的MAH制度。MAH制度的實施對于激發醫藥產業創新活力、促進專業化分工、優化市場資源配置、減少重復建設、促進產業持續健康發展、滿足公眾用藥需求都具有非常重要的意義。

MAH制度的實施，顯著激發了醫藥市場的活力，藥品技術轉移的需求也急劇增加。藥品技術轉移是藥品從研發到商業化生產的生命周期全過程中一個重要環節，通過技術轉移將實驗室研究開發成果轉化為大規模生產，或是在不同生產單位之間的轉移。技術轉移涉及藥物的處方、制備工藝、廠房設施、生產設備、質量控制等各個方面。企業在進行技術轉移時需要涉及多個部門、多種機構甚至多家企業，涉及大量資金、人員和資源投入，并非一朝一夕能完成。

在技術轉移過程中，常遇到的問題之一是商業化生產的產品質量不能達到研究階段或小規模生產的產品質量或生產水平，接受轉移單位的生產水平常常達不到原研單位的產品質量或生產水平，從而造成產業化的困難，甚至會造成人力和財力資源的浪費。在企業之間的技術轉移項目中，也常存在企業質量體系及管理體系、企業文化差異大等問題，導致轉移過程中溝通協調時間長，轉移周期長，轉移效率低下。

無論是轉出方還是接收方，都希望最大程度降低轉出方和接收方的成本，縮短投放市場的時間，減少重復勞動，確保轉移后工藝穩定、質量可控，即希望“一次就把項目做好”，投入最少的資源，最快地回收成本。因此，高效率、高質量、短時間完成藥品技術轉移，實現產品快速上市，對于企業的高效運營和市場競爭力提升有著重要意義。

一、產品技術轉移項目質量管控關鍵點

在藥品技術轉移活動中，需要注意三個基本原則：通過文件系統確保轉移雙方生產工藝、產品質量的一致性；通過系統、規范的技術轉移項目管理流程，確保技術轉移實施有序、可控；通過全過程風險管理體系，確保實施過程的風險可控、產品質量可控。

基于以上基本原則，以一個中成藥M從A企業轉移到B企業的技術轉移項目為例，介紹技術轉移項目質量管控關鍵點。

1.建立專業的技術轉移團隊

建立專業的技術轉移團隊是做好質量管控，保證項目順利完成最關鍵的環節，轉出方與接收方應就產品技術轉移的基本情況，組建正式的技術轉移團隊，匯集各部門的專業人員，包括生產部門、質量保證部、質量控制部、設備工程部、生產車間專業人員，明確項目目標、項目架構、項目成員職責，并明確轉出方與轉入方各自的項目負責人。

2.開展全面的技術轉移風險評估

開展全面的技術轉移風險評估，做好風險控制是做好質量管控的關鍵點之一，確定項目目標后，項目負責人組織相關部門的核心成員，基于風險評估理念，開展技術轉移前的差距分析。通過考察轉入方生產場地與設備的基本適應性、產能情況，在全面的差距分析中比較轉出方與轉入方的廠房、設施、設備、工藝及工藝參數的差異，通過風險評估確認轉移后產品生產存在的風險，并提出控制措施，包括確定是否需要試產以確定工藝參數，是否需要改造廠房或公共系統，是否需要新增設備、模具和工器具等。

轉入方項目組成員，應根據產品工藝，設備，開展共線生產風險評估，綜合考慮藥品的特征、工藝流程和預定的用途等因素，確定廠房、生產設施和設備多產品共用的可行性，確定是否需要開展清潔驗證，形成共線生產評估報告。

3.制定技術轉移項目計劃

制定詳細技術轉移項目計劃是做好質量管控的重要手段，結合風險評估中確定的風險控制措施和清潔驗證方案，項目負責人制定詳細的技術轉移項目計劃。項目計劃應包含文件準備計劃、廠房設施設備改造計劃、物料準備計劃、試產計劃、清潔驗證計劃、工藝驗證計劃、分析方法轉移計劃、新增品種生產許可申報計劃和項目總結。

應特別重視文件準備計劃，確保產品知識得到系統性轉移。文件準備計劃應列出轉出方與轉入方各自應提交的文件清單，確定需共同制定文件的審核流程，并明確完成時間。轉出方應向轉入方提供品種標準，工藝規程，原料，中間產品及成品質量標準，產品關鍵工藝參數，質量指標等工藝，質量資料。轉入方應向轉出方提供關鍵生產設備信息（含設備確認、清潔驗證情況）、公共系統確認情況、生產設備共線產品說明、相關生產管理，設備操作、維護、保養操作規程等。雙方應共同制定轉移后產品工藝規程，生產指令，質量標準等文件。

項目計劃應由轉出方和轉入方共同制定，包括詳細內容、流程、轉移的日程表、完成轉移的判定標準和風險評估。

應確保項目計劃經過充分溝通，保證團隊成員清晰了解項目的主要內容、重要內容、關鍵時間節點、各模塊計劃中的關鍵風險點及控制措施，以確保項目能按計劃實施，減少風險和偏差的發生。

4.推進技術轉移項目實施

有效推進技術轉移項目實施，是做好質量管控的關鍵抓手，項目計劃制定后，各模塊項目負責人根據項目計劃推進實施。在實施過程中應注意以下方面內容：

廠房、設施、設備改造，應考慮產品特點和生產工藝需求，考慮廠房設施設備，潔凈公用工程，工藝設備，包括設備材質，性狀，尺寸等進行比較，制定技術差異分析、風險評估，確定需改造或新增設備具體情況，可能包括設備選型，試機，設備確認計劃，廠房改造等。

試產，應根據技術差距分析結果，如在驗證前需進行試產以確定轉移后生產工藝，需制定詳細試產計劃，確定試產的批次，批量，重點摸索可能存在風險工藝。試產時應制定試制方案，并對轉入方技術團隊開展培訓，雙方共同參與試產，以保證試產的成功率，提升實施效率。

清潔驗證，清潔驗證是證明清潔工藝可將活性物質、清潔劑、微生物、內毒素等污染清除至可接受水平的文件化證據，應當通過共線生產風險評估，確定需開展清潔驗證的設備，通過風險評估確定影響清潔效果和性能的關鍵因素制定清潔驗證方案。

工藝驗證，工藝驗證是證明工藝具備能持續穩定生產能力最科學的依據，也是為注冊批準提供最有力的證據，應根據技術轉移項目風險評估，制定的風險控制措施，制定工藝驗證范圍與深度，包括：工藝參數、關鍵工藝參數、過程控制、關鍵過程控制、工藝范圍和限度等。工藝驗證的流程應包括但不限于驗證風險評估、驗證方案制定，培訓，驗證實施，驗證報告編訂。

分析方法轉移，應基于轉出方提供的信息，如產品的質量標準，分析方法，制定品種分析方法轉移方案，并完成轉移報告，根據轉移報告制定轉入后產品檢驗SOP，原料，輔料，中間產品及成品的質量標準。

注冊報批和生產，完成工藝驗證、清潔驗證、分析方法轉移，建立品種技術文件，質量標準后，按照當地藥監法規組織資料，申請新增品種生產許可，完成現場核查，獲得批復后投入商業化生產。

5.做好技術轉移項目總結

做好技術轉移項目總結，能更好地積累經驗與教訓，在以后項目中更好地做好質量管控。在取得生產許可后，技術轉移項目正式結束。應完成項目總結報告，總結項目實施過程中獲得的經驗，明確存在的問題，并提出改進措施，為將來的持續改進提供支持。

二、企業做好技術轉移項目質量管控的幾點思考

在產品技術轉移項目實踐過程中，我們不斷積累技術轉移項目質量管控經驗，提出以下幾點思考與建議：

1.建立適合企業的技術轉移管理制度，保障技術轉移順利開展

為確保產品技術轉移項目推進順利，建立完善、系統的技術轉移制度是關鍵因素。國內外有不少專業組織與部門發布了多份關于技術轉移的法規與指導原則，如世界衛生組織（World Health Organization，WHO）、國際制藥工程學會（International Society for Pharmaceutical Engineering，ISPE）、美國注射劑協會（Parenteral Drug Association ，PDA），以及我國《中華人民共和國藥典》，原國家食品藥品監督管理總局食品藥品審核查驗中心等，都對技術轉移項目作了明確規定。企業應根據產品類型等實際情況，按照上述各項法規，建立適合本企業的技術轉移管理制度。如，生產M產品企業建立適合企業特點的《藥品上市許可持有人委托生產管理規程》《產品技術轉移管理規程》等制度，通過制度保障技術轉移順利開展。

2.建立轉出方與轉入方質量體系間的溝通、協調機制

在技術轉移過程中，轉出方與轉入方的質量體系管理文化和管理模式可能存在差異，可能會導致項目實施過程中出現分歧，影響項目進度。因此，項目組成員在建立項目計劃時就應充分考慮建立轉出方與轉入方質量體系的溝通、協調機制。建立多向、扁平化的溝通機制，利用會議、溝通函、問題反饋表等多種溝通模式，可以極大地提升溝通效率和項目實施效率。

3.基于風險評估的技術轉移計劃，有助于控制產品質量風險，提升轉移效率

風險管理是對風險進行評估和控制的系統化過程，在技術轉移階段中是幫助高效完成產品技術轉移的有效工具。在技術轉移項目中，質量風險管理可以用于評估項目每個階段的相關風險，并制定相應的風險控制措施，以確保產品質量、療效和患者安全。企業在M產品技術轉移項目中引入了差距分析、風險評估等方法，通過控制風險，高效完成技術轉移項目，實現了產品快速投產和商業化生產。

三、結論

隨著MAH制度的持續實施，藥品技術轉移已成為國內醫藥市場重要的業務活動之一。在技術轉移過程中，企業要正確轉移信息、知識和技術，必須理解產品的質量是源于設計的，在技術轉移項目中通過風險評估，從設計上把握產品質量的關鍵風險點，找出降低風險等級的有效控制措施；結合企業自身特點搭建高效的技術轉移管理制度與體系，有效推進技術轉移各個階段的進度和費用控制，建立高效的項目溝通機制，融合轉出方與轉入方的質量管理體系，可大幅提升技術轉移的成功率，實現產品技術轉移項目快速完成，產品在商業化生產的產品工藝可控，質量穩定，為企業在競爭激烈的市場中占得先機。