聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合恩替卡韋對慢性乙型肝炎患者肝功能及肝纖維化指標的影響

田建勝　馮文良

【摘要】目的 分析聚乙二醇干擾素α-2a與恩替卡韋聯(lián)合對慢性乙型肝炎患者肝功能及肝纖維化指標的影響，以探討更佳的疾病治療方案。方法 以隨機數(shù)字表法將2020年6月至2023年6月北京豐臺右安門醫(yī)院收治的431例慢性乙型肝炎患者分為對照組（常規(guī)治療+恩替卡韋治療，215例）和研究組（對照組+聚乙二醇干擾素α-2a治療，216例）。兩組患者均連續(xù)治療6個月，比較兩組患者治療后臨床療效，治療前后的血清層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PC Ⅲ）、人尾肢同源蛋白2（Pygo2）水平、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、白蛋白（ALB）水平及外周血CD4+、CD8+百分比、血清CXC趨化因子受體4（CXCR4）、白細胞介素-10（IL-10）水平。結果 治療6個月后研究組患者總有效率、乙型肝炎E抗原（HBeAg）轉陰率均高于對照組；治療6個月后兩組患者血清LN、PC Ⅲ、Pygo2、ALT、AST、CXCR4、IL-10水平及外周血CD8+百分比均降低，且研究組均低于對照組；外周血CD4+百分比均升高，且研究組高于對照組（均P<0.05）。結論 給予慢性乙型肝炎患者聚乙二醇干擾素α-2a與恩替卡韋聯(lián)合治療，臨床療效顯著，有利于延緩肝纖維化，改善肝功能，減輕免疫炎癥反應。

【關鍵詞】慢性乙型肝炎 ; 聚乙二醇干擾素α-2a ; 恩替卡韋 ; 肝功能

【中圖分類號】R512.6+2【文獻標識碼】A【文章編號】2096-3718.2024.10.0001.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.10.001

慢性乙型肝炎是臨床中較為常見的肝臟慢性炎癥性疾病，主要以畏食、腹脹、肝區(qū)疼痛等為臨床表現(xiàn)，若患者未能及時接受治療，則可能引發(fā)肝纖維化、肝性腦病和肝腎綜合征等并發(fā)癥，從而對患者生命健康造成嚴重影響。現(xiàn)階段，臨床針對慢性乙型肝炎主要是以抗炎、護肝等常規(guī)治療和抗病毒藥物治療為主[1]。恩替卡韋是一種核苷類藥物，可通過抑制乙型肝炎病毒（HBV）感染達到緩解患者臨床癥狀的效果，但在長期應用中，部分患者易出現(xiàn)耐藥性，整體臨床療效不甚理想[2]。聚乙二醇干擾素α-2a是一種長效干擾素，能夠抑制或清除HBV，減輕肝臟細胞炎癥反應，抑制肝硬化和肝細胞癌的發(fā)生發(fā)展，是臨床抗病毒治療的常用藥物[3]。鑒于此，本研究旨在分析聚乙二醇干擾素α-2a與恩替卡韋聯(lián)合用藥對患者肝功能及肝纖維化指標的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以隨機數(shù)字表法將2020年6月至2023年6月北京豐臺右安門醫(yī)院收治的431例慢性乙型肝炎患者進行分組研究。對照組患者（215例）年齡30～60歲，平均（48.14±4.52）歲；男性136例，女性79例；BMI 18～25 kg/m2，平均（21.96±0.53） kg/m2；病程2～7年，平均（4.12±0.56）年。研究組患者（216例）年齡30～62歲，平均（47.96±4.64）歲；男性139例，女性77例；BMI 19～25 kg/m2，平均（22.06±0.67） kg/m2；病程2～6年，平均（4.09±0.65）年。兩組患者的基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），可比。納入標準：⑴符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》 [4]中的相關標準；⑵入組前血清HBV檢出結果為陽性且持續(xù)6個月以上；⑶具備抗病毒治療指征。排除標準：⑴對本研究藥物過敏；⑵合并惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病；⑶伴有其他類型肝炎病毒感染；⑷近3個月內(nèi)接受免疫調(diào)節(jié)或抗病毒治療；⑸伴有其他肝臟病變（遺傳代謝性肝病、肝硬化、肝癌等）。本研究經(jīng)北京豐臺右安門醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予對照組患者補液、利尿、抗炎、保肝、維持水和電解質(zhì)平衡等常規(guī)治療，并口服恩替卡韋片（鄭州泰豐制藥有限公司，國藥準字H20213401，規(guī)格：0.5 mg/片），0.5 mg/次，1次/d。研究組在此基礎上加用皮下注射聚乙二醇干擾素α-2a注射液[Roche Pharma （Schweiz） Ltd.，注冊證號SJ20150057，規(guī)格：180 μg/支]，180 μg/次，1次/周。兩組患者均連續(xù)治療

6個月。

1.3 觀察指標 ⑴臨床療效。治療6個月后評估兩組患者的臨床療效，肝功能恢復正常，腹脹、肝區(qū)疼痛等臨床癥狀和體征完全消失為治愈；肝功能指標恢復>60%，臨床癥狀和體征基本消失為顯效；肝功能指標恢復30%～60%，臨床癥狀和體征明顯改善為有效；肝功能指標恢復<30%，臨床癥狀和體征無明顯改善，甚或加重為無效[4]。總有效率=[（治愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）轉陰、乙型肝炎E抗原（HBeAg）轉陰情況，評估方法：分別于治療前后采集患者3 mL空腹靜脈血，以3 000 r/min的速率離心處理15 min并提取上層血清，采用熒光定量聚合酶鏈反應法檢測血清HBV-DNA轉陰情況，采用化學發(fā)光法檢測血清HBeAg含量，轉陰標準：血清HBV-DNA

<1.0×103 copies/mL，血清HBeAg檢出限<1光放射強度（COI） [5]。⑵肝纖維化指標。血液采集和血清處理方法同⑴，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測兩組患者血清層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PC Ⅲ）、人尾肢同源蛋白2（Pygo2）水平。⑶肝功能指標。血液采集和血清處理方法同⑴，采用全自動生化分析儀（上海科華實驗系統(tǒng)有限公司，型號：ZY-1200M）檢測兩組患者血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、白蛋白（ALB）水平。⑷免疫炎癥指標。采集兩組患者治療前后空腹靜脈血3 mL，采用流式細胞儀（深圳唯公生物科技有限公司，型號：EasyCell 103A0）測定兩組患者外周血CD4+、CD8+百分比；與⑴相同的方法采血并提取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定兩組患者血清CXC趨化因子受體4（CXCR4）、白細胞介素-10（IL-10）水平。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗；計量資料經(jīng)S-W法檢驗符合正態(tài)分布，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療6個月后，研究組患者臨床總有效率、HBeAg轉陰率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者肝纖維化指標比較 治療6個月后，兩組患者各項肝纖維化指標較治療前均降低，且研究組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者肝功能指標比較 治療6個月后，兩組患者血清ALT、AST水平較治療前均降低，且研究組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），見表3。

2.4 兩組患者免疫炎癥指標比較 治療6個月后，兩組患者外周血CD4+百分比均升高，且研究組高于對照組；外周血CD8+百分百及血清CXCR4、IL-10水平較治療前均降低，且研究組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），見表4。

3 討論

恩替卡韋可通過直接干擾HBV核苷酸代謝過程，達到抑制病毒復制的效果，但長期用藥會產(chǎn)生耐受性，影響患者預后[6]。

LN、PC Ⅲ反映肝纖維化的血清標志物，Pygo2是Wnt信號通路下游的主要效應蛋白，可激活Wnt靶基因，進而促使肝纖維化的發(fā)生。聚乙二醇干擾素α-2a既有免疫調(diào)節(jié)的作用，又具有一定的抗病毒功效；結合肝臟細胞表面受體，激活細胞內(nèi)多種抗病毒蛋白，有助于抑制HBV復制，減輕肝臟細胞炎癥反應，誘導機體增強免疫調(diào)節(jié)功能，繼而促進患者病情好轉[7]。同時聚乙二醇干擾素α-2a經(jīng)皮下注射用藥有助于延長藥物濃度維持時間，進而增強藥物抗病毒活性，持續(xù)長效鞏固免疫調(diào)節(jié)效果，從而起到改善患者的肝功能，阻滯肝纖維化進展的作用[8]。本研究結果顯示，與對照組比，治療6個月后研究組患者臨床總有效率及HBeAg轉陰率更高，血清LN、PC Ⅲ、Pygo2、ALT、AST水平更低，這提示在常規(guī)用藥的基礎上聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a治療慢性乙型肝炎，臨床療效顯著，有助于改善各項肝功能指標，控制病情發(fā)展和肝纖維化進程。

HBV感染機體肝臟后，可介導免疫炎癥反應。本研究中，治療6個月后研究組患者外周血CD4+百分比較對照組升高，外周血CD8+百分比及血清CXCR4、IL-10水平較對照組降低，這提示在常規(guī)用藥的基礎上聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a治療，可緩解慢性乙型肝炎患者的應激反應，抑制肝臟細胞炎癥反應，有助于調(diào)節(jié)機體免疫系統(tǒng)平衡。聚乙二醇干擾素α-2a的主要代謝部位在于肝臟，不僅可通過增強淋巴細胞毒性，提高巨噬細胞活性，以改善機體的免疫功能，還能夠通過與其受體結合，以促進多種抗病毒蛋白釋放，抑制HBV復制，進而緩解肝細胞內(nèi)炎癥反應[9-10]。

綜上，聚乙二醇干擾素α-2a與恩替卡韋聯(lián)合治療慢性乙型肝炎，臨床療效顯著，可延緩肝纖維化進程，改善各項肝功能指標和炎癥因子水平，值得臨床推廣應用。

參考文獻

李長安， 趙巍峰， 劉淑媛， 等. 核苷類似物序貫聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2b治療乙型肝炎表面抗原低水平慢性乙型肝炎患者療效觀察[J]. 新鄉(xiāng)醫(yī)學院學報， 2022， 39（4）： 323-329.

周紅， 楊鳳， 王容， 等. 聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合恩替卡韋治療CHB的效果及對肝功能和肝纖維化的影響[J]. 疑難病雜志， 2019， 18（7）： 682-686.

李驍. 聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合替諾福韋酯對高病毒載量慢性乙肝初治患者血清Mig， RANTES及肝纖維化指標表達的影響[J]. 中國醫(yī)藥導報， 2020， 17（1）： 165-168.

王貴強， 王福生， 成軍， 等. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）[J]. 實用肝臟病雜志， 2016， 19 （3）： 389-400.

康曉， 俞力， 王蕾， 等. 聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合恩替卡韋治療老年慢性乙型肝炎的效果及影響因素[J]. 中國臨床保健雜志， 2020， 23（1）： 89-93.

賈婷， 李俊義， 張秀靈， 等. 恩替卡韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2b治療低水平血清HBsAg陽性的慢性乙型肝炎患者療效研究[J]. 實用肝臟病雜志， 2022， 25（4）： 488-491.

鄭志恒， 李維筠， 回振宇， 等. 聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎患者療效及血清Pygo2和GP73水平變化[J]. 實用肝臟病雜志， 2021， 24（1）： 19-22.

徐歡， 譚鈞元， 黃荷， 等. 聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎患者療效及其外周血單個核細胞TLR4和B7-H1表達變化[J]. 實用肝臟病雜志， 2022， 25（5）： 637-640.

李瑾， 董京濤， 董振博， 等. 聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合恩替卡韋對慢性乙型肝炎患者相關指標的影響[J]. 實用臨床醫(yī)藥雜志， 2023， 27（2）： 92-96.

高欣欣. pegIFNα-2a聯(lián)合恩替卡韋治療CHB的效果[J]. 中外醫(yī)學研究， 2021， 19（35）： 33-36.