聯用多步驟虛擬篩選方法發現具有新母核的GABAA受體正性變構調節劑

摘要：GABAA受體主要介導哺乳動物中樞神經系統的抑制性信號傳遞，是鎮靜催眠藥的關鍵靶點。在尋找具有新母核的鎮靜催眠藥的過程中，計算機輔助藥物設計（CADD）方法顯示出巨大的優勢。在這項研究中，首先，我們通過機器學習模型、分子對接模型和分子力學廣義玻恩比表面積（MMGBSA）方法篩選了來自于商業數據庫中的41112種化合物。經過篩選，我們得到了16個化合物，然后我們通過全細胞膜片鉗電生理學實驗驗證了4個結構新穎的化合物確實為有效的GABAA受體正性變構調節劑。其中，化合物GPR120在細胞水平和動物水平都得到了實驗驗證。在重組表達α1β2γ2型受體的皮層神經元中，在10和50 μmol?L?1濃度下，GPR120可將GABA EC3-10電流分別增強71.5%和163.8%。通過全分解貢獻分析和點突變實驗，我們發現GPR120與GABAA受體結合的關鍵位點是H102，與陽性藥物地西泮相似。為了進一步驗證GPR120在動物水平上的功能，我們進行了運動活動測試和翻正反射消失（LORR）實驗。GPR120對小鼠的運動活動有抑制作用，6 h后可恢復，說明GPR120是一種中度鎮靜劑。在戊巴比妥鈉（PB）誘導的翻正反射消失實驗中，與生理鹽水組相比，GPR120 （20 mg?kg?1）可顯著縮短開始LORR的時間并延長LORR的持續時間。綜上所述，通過聯用多種虛擬篩選方法，我們發現了GPR120是一種具有新型母核的中度強度鎮靜劑。

關鍵詞：機器學習；離子通道；分子對接；虛擬篩選；GABAA受體

中圖分類號：O641