腫瘤治療相關(guān)心血管毒性預(yù)測(cè)及早期診斷的研究進(jìn)展

［摘要］ 癌癥是全球第二大死因，而全球1/4的癌癥相關(guān)死亡發(fā)生在中國(guó)。目前，心血管疾病已成為腫瘤幸存者繼腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后的第二大死因。準(zhǔn)確預(yù)測(cè)和早期診斷腫瘤患者治療期間可能發(fā)生的心血管毒性，不僅可使患者獲得最大收益，而且還能減輕社會(huì)的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。本文總結(jié)了近年來(lái)腫瘤治療相關(guān)心血管毒性預(yù)測(cè)和早期診斷的相關(guān)研究進(jìn)展，為高風(fēng)險(xiǎn)患者的識(shí)別提供思路。

［關(guān)鍵詞］ 腫瘤心臟病學(xué)；心臟毒性；心血管毒性；癌癥治療；預(yù)測(cè)因子

［中圖分類號(hào)］ R730.6

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

［文章編號(hào)］ 2095-9354（2024）02-0166-09

DOI：10.13308/j.issn.2095-9354.2024.02.012

［引用格式］ 彭佳，白芳，林燕青，等. 腫瘤治療相關(guān)心血管毒性預(yù)測(cè)及早期診斷的研究進(jìn)展［J］. 實(shí)用心電學(xué)雜志， 2024， 33（2）： 166-174.

Progress of prediction and early diagnosis of cancer therapy-related cardiovascular toxicity PENG Jia， BAI Fang， LIN Yanqing， LUO Anguo， YIN Lixue （Ultrasound in Cardiac Electrophysiology and Biomechanics Key Laboratory of Sichuan Province， Sichuan Branch of the National Cardiovascular Disease Clinical Medical Research Center， Department of Cardiovascular Ultrasound and Non-invasive Cardiology， Sichuan Academy of Medical Sciences amp; Sichuan Provincial People’s Hospital， Chengdu Sichuan 610072， China）

［Abstract］ Cancer is the second leading cause of mortality worldwide， and a quarter of global cancer-related deaths occur in China. At present， cardiovascular disease has emerged as the second most common cause of death among cancer survivors subsequent to cancer recurrence and metastasis. Accurate prediction and early diagnosis of potential cardiovascular toxicity during cancer treatment could not only optimize patients’ clinical outcomes but also could alleviate the burden on the healthcare system. This article provides a comprehensive overview of recent research pertaining to predicting and early diagnosing cancer therapy-related cardiovascular toxicity， offering valuable insights into identifying high-risk patients.

［Key words］ cardio-oncology; cardiotoxicity; cardiovascular toxicity; cancer treatment; predictive factor

癌癥是全球第二大死因，2020年全球估計(jì)有1 930萬(wàn)例新增癌癥病例，近1 000萬(wàn)例癌癥死亡病例［1］，而全球1/4的癌癥相關(guān)死亡發(fā)生在中國(guó)［2］。目前的腫瘤治療方式，例如化療、放療、靶向治療等都難以避免地會(huì)導(dǎo)致各種類型的心血管毒性。歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）將腫瘤治療所致的心血管并發(fā)癥分為以下9類：心功能不全與心力衰竭、冠狀動(dòng)脈疾病、心臟瓣膜疾病、心律失常、高血壓、血栓栓塞性疾病、周圍血管疾病及腦卒中、肺動(dòng)脈高壓和腫瘤治療相關(guān)其他心血管并發(fā)癥（心包疾病、胸腔積液及自主神經(jīng)功能障礙）［3］。心血管疾病已成為腫瘤幸存者繼腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后的第二大死因［4］。因此，準(zhǔn)確篩選高危人群，預(yù)防及早期診斷心血管毒性尤為重要，這也是臨床面臨的巨大挑戰(zhàn)。腫瘤治療前，對(duì)患者進(jìn)行基線評(píng)估，以確定患者的治療風(fēng)險(xiǎn)，識(shí)別易感人群；腫瘤治療期間，早期識(shí)別心血管毒性患者并及時(shí)干預(yù)，可減輕心血管損害，并減少后期心臟事件的發(fā)生［3-5］。

多項(xiàng)多中心回顧性分析發(fā)現(xiàn)了腫瘤治療相關(guān)心血管毒性（cancer therapy-related cardiovascular toxicity，CTR-CVT）的相關(guān)預(yù)測(cè)因子，并據(jù)此構(gòu)建了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，旨在于治療開(kāi)始前篩選出高危患者。CTR-CVT預(yù)測(cè)因子主要包括以下方面：性別、年齡、腫瘤治療史、心血管疾病史、心血管危險(xiǎn)因素、遺傳基因及輔助檢查（影像學(xué)、心電圖、血清學(xué)）。而早期診斷CTR-CVT特別是亞臨床CTR-CVT，主要依賴輔助檢查［4，6-7］。

1 性別

心血管疾病和腫瘤的患病率和結(jié)局都存在性別差異。某些惡性腫瘤，如對(duì)激素敏感的癌癥，也有性別偏好。男性和女性在CTR-CVT風(fēng)險(xiǎn)方面也有所不同。女性是蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素已是普遍共識(shí)［4，6］。有研究表明，女性患者的更年期和年齡似乎是蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性性別差異的關(guān)鍵因素［7］，青春期前女性風(fēng)險(xiǎn)增加［8-9］，成年男性風(fēng)險(xiǎn)增加［10］，老年男性和絕經(jīng)后女性風(fēng)險(xiǎn)相似［11］。在一項(xiàng)對(duì)14 358例接受蒽環(huán)類藥物治療的兒童癌癥5年幸存者的大型回顧性隊(duì)列研究中，女性患兒心臟事件（包括心力衰竭）的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)明顯更高［12］。在對(duì)20 483例接受蒽環(huán)類藥物治療的兒童癌癥幸存者的另一項(xiàng)回顧性分析中，女性的心臟相關(guān)死亡率高于男性［13］。而對(duì)成年人而言，多項(xiàng)白血病相關(guān)研究都支持男性是蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)因素［10，14］。ZAMAMI等［15］的研究納入13 096例接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者，發(fā)現(xiàn)女性更易患免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)心肌炎。一項(xiàng)納入13 975例霍奇金淋巴瘤患者的薈萃分析顯示，與男性相比，女性放療后患心血管疾病和心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，這可能是由男性和女性對(duì)胸部輻射的耐受性和恢復(fù)方式存在生物學(xué)差異所致［16］。

除治療直接導(dǎo)致的心臟毒性作用之外，基于性別的多種激素平衡變化導(dǎo)致的心血管危險(xiǎn)因素（高血壓、肥胖、代謝綜合征等）增加，也會(huì)引起后續(xù)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的增加［17］。以上研究均提示在CTR-CVT基線評(píng)估和制定治療方案時(shí)，需要將性別納入考量范圍。

2 年齡

高齡和低齡都是蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的腫瘤治療相關(guān)心功能不全（cancer therapy-related cardiac dysfunction，CTRCD）的風(fēng)險(xiǎn)因子［3-4］。多項(xiàng)研究表明，高齡患者接受曲妥珠單抗治療發(fā)生CTR-CVT的風(fēng)險(xiǎn)更高［6，18］。一項(xiàng)納入2 687 301例罹患不同類型腫瘤患者的研究表明，高齡是免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)心血管事件的危險(xiǎn)因素［19］。衰老往往伴隨著心血管合并癥的發(fā)展。一些回顧性研究表明，即使腫瘤患者對(duì)治療的反應(yīng)相同，年齡（高齡、低齡）與合并癥也將導(dǎo)致其對(duì)化療的耐受性降低，并使病情惡化［20］。

3 腫瘤治療史

腫瘤治療通常包括化療、放療和靶向治療。三種治療方式都可能導(dǎo)致患者在治療期間、治療后即刻或治療結(jié)束幾年后心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。蒽環(huán)類藥物具有劑量依賴性和累積性心臟毒性，蒽環(huán)類藥物用藥史被視為CTR-CVT的高風(fēng)險(xiǎn)因素［4］。一項(xiàng)為期20年的隨訪研究提示，放療和非蒽環(huán)類藥物方案的化療會(huì)增加腫瘤幸存者心血管疾病發(fā)生的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)［21］。CHEN等［22］對(duì)來(lái)自10項(xiàng)研究的11 882例患者進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類藥物化療會(huì)顯著增加心功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)，非蒽環(huán)類藥物治療史和胸部放療史也被認(rèn)為是CTR-CVT的中-高風(fēng)險(xiǎn)因素。隨著對(duì)腫瘤心臟病學(xué)研究的深入，研究者發(fā)現(xiàn)醫(yī)生了解各種治療方案及其對(duì)心臟的短期和長(zhǎng)期影響至關(guān)重要。對(duì)癌癥復(fù)發(fā)和再次患其他癌癥的患者，了解其治療史并制定個(gè)體化方案可以減少CTR-CVT的發(fā)生。

4 心血管疾病史、心血管危險(xiǎn)因素及生活方式危險(xiǎn)因素

隨著世界人口的老齡化，腫瘤和心臟病的發(fā)病率均呈上升趨勢(shì)。由于抗癌治療手段不斷改進(jìn)，新藥和新方案推陳出新，腫瘤患者的生存率明顯升高。了解心血管疾病和腫瘤之間的復(fù)雜聯(lián)系已成為腫瘤心臟病學(xué)研究的關(guān)鍵。腫瘤和心血管疾病之間的關(guān)系不僅限于心臟毒性，還涉及共同的危險(xiǎn)因素［23-25］。2022年ESC指南列出了與CTR-CVT相關(guān)的14種心血管疾病：心力衰竭、心肌病、腫瘤治療相關(guān)心功能不全、嚴(yán)重瓣膜病、冠心病史、動(dòng)脈血管病、踝肱壓力指數(shù)異常、肺動(dòng)脈高壓、絡(luò)氨酸激酶抑制劑（tumour-infiltrating lymphocytes tyrosine kinase inhibitors， TKI）相關(guān)動(dòng)脈血栓、靜脈血栓、心律失常、QT間期延長(zhǎng)、蛋白酶抑制劑相關(guān)心臟毒性史、免疫調(diào)節(jié)藥物相關(guān)心臟毒性史。傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素和不良生活習(xí)慣也是CTR-CVT的危險(xiǎn)因素，包括高齡、高血壓、慢性腎病史、蛋白尿、糖尿病、高血脂、家族血栓史、吸煙史、肥胖［4］。

CUOMO等［26］研究表明，在沒(méi)有準(zhǔn)確的基線心血管評(píng)估的情況下貿(mào)然開(kāi)始腫瘤治療的患者，發(fā)生心臟并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)很高。而在處理心血管疾病合并腫瘤的復(fù)雜患者時(shí)，首先應(yīng)該解決其心血管風(fēng)險(xiǎn)因素、做好健康管理并優(yōu)化心血管病的治療方案。對(duì)已經(jīng)接受腫瘤治療的患者，醫(yī)生要考慮到所有可能的合并癥，確保為每位患者提供最佳醫(yī)療選擇。

5 遺傳易感性

腫瘤患者心血管毒性的遺傳易感性是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，大多研究都圍繞著單核苷酸多態(tài)性（single-nucleotide polymorphisms，SNP）展開(kāi)［27］。已發(fā)現(xiàn)的蒽環(huán)類藥物基因多態(tài)性位點(diǎn)集中在拓?fù)洚悩?gòu)酶2β抑制、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙以及鐵和鈣處理缺陷等方面，主要涉及藥物基因組學(xué)和心肌細(xì)胞凋亡、心臟自噬等功能基因［28］。目前共發(fā)現(xiàn)超過(guò)25個(gè)基因存在與蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的心臟毒性相關(guān)的遺傳變異［29］。在ABC家族的ABCB1、ABCB4、ABCC1、ABCC2、ABCC5，CYBA基因，RAC2基因和SLC家族的SLC28A3基因等基因中發(fā)現(xiàn)的與蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性有關(guān)的位點(diǎn)已超過(guò)20個(gè)［30-32］。AMINKENG等［29］建議在有蒽環(huán)類藥物使用指征的兒童癌癥患者中，對(duì)RARG rs2229774 （S427L）、SLC28A3 rs7853758（L461L）和UGT1A6*4 rs17863783 （V209V）這三個(gè)強(qiáng)遺傳關(guān)聯(lián)位點(diǎn)行基因檢測(cè)，攜帶RARG rs2229774或UGT1A6*4 rs17863783變體的患者被認(rèn)為具有高風(fēng)險(xiǎn)，而攜帶SLC28A3 rs7853758變體的患者被認(rèn)為是低風(fēng)險(xiǎn)。AMINKENG等［29］還建議高風(fēng)險(xiǎn)患者增加超聲心動(dòng)圖監(jiān)測(cè)和心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的額外篩查；建議高風(fēng)險(xiǎn)患者使用蒽環(huán)類藥物時(shí)聯(lián)合右雷佐生或使用脂質(zhì)封裝蒽環(huán)類藥物，或慢速輸注蒽環(huán)類藥物以減輕心臟毒性。LEONG等［33］對(duì)35項(xiàng)研究的薈萃分析確定了74個(gè)與曲妥珠單抗有關(guān)的SNP，這些SNP與腫瘤治療誘導(dǎo)的高血壓、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）降低和靜脈血栓栓塞有關(guān)。

與心臟毒性相關(guān)的遺傳研究目前還不多，但遺傳學(xué)在心臟毒性預(yù)測(cè)中的作用正顯露出其獨(dú)特的價(jià)值，是腫瘤患者心臟毒性的個(gè)體化監(jiān)控和預(yù)測(cè)中至關(guān)重要的一環(huán)。

6 輔助檢查

輔助檢查在CTR-CVT的預(yù)測(cè)和診斷方面具有重大價(jià)值，也是目前的研究熱點(diǎn)。

6.1 影像學(xué)檢查

心血管影像檢查在鑒別亞臨床心血管疾病患者、了解腫瘤治療前已存在的心臟合并癥的嚴(yán)重程度方面具有重要作用，并可作為識(shí)別治療期間病情變化和長(zhǎng)期隨訪的參考。國(guó)內(nèi)外指南均建議腫瘤患者治療前留存基線影像學(xué)資料。經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖（transthoracic echocardiography，TTE）是基線風(fēng)險(xiǎn)分層的首選成像技術(shù)。當(dāng)聲窗條件差、難以獲取滿意圖像時(shí)，建議行心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）。如果TTE和CMR都無(wú)法用于LVEF的評(píng)估，則可考慮采用心臟放射性核素掃描作為第三線方式。

6.1.1 超聲心動(dòng)圖

超聲心動(dòng)圖是腫瘤治療前基線評(píng)估、治療過(guò)程中監(jiān)控、治療后隨訪最重要的工具之一，可對(duì)腔室大小、瓣膜、大血管、心包等心臟結(jié)構(gòu)進(jìn)行評(píng)估，還可對(duì)心臟靜息和負(fù)荷狀態(tài)下的收縮及舒張功能、局部室壁運(yùn)動(dòng)異常、肺動(dòng)脈壓等進(jìn)行評(píng)估。

（1） LVEF 2022年ESC指南建議進(jìn)行基線心血管毒性風(fēng)險(xiǎn)分層，LVEFlt;50%是所有化療方案的高風(fēng)險(xiǎn)因素［4］。常規(guī)使用二維Simpson法測(cè)量LVEF，但三維超聲法測(cè)量LVEF比二維法更準(zhǔn)確、可重復(fù)性更高，有條件的話建議用三維超聲測(cè)量［34］。

LVEF是最常用于監(jiān)測(cè)心肌損傷以及CTR-CVT的診斷指標(biāo)。國(guó)內(nèi)推薦：不伴有心力衰竭相關(guān)癥狀時(shí)LVEF降低≥10%且低于正常值下限（53%），或在伴有心力衰竭癥狀時(shí)LVEF降低≥5%且低于正常值下限（53%）時(shí)可認(rèn)為出現(xiàn)心臟毒性反應(yīng)［35］。2022年ESC指南將CTRCD分為三類［4］，① 輕度：LVEF≥50%、左心室整體縱向應(yīng)變（global longitudinal strain，GLS）相對(duì)基線下降gt;15%和（或）新發(fā)心臟生物標(biāo)志物升高；② 中度：LVEF為40%～49%和LVEF相對(duì)基線降低≥10%，或LVEF為40%～49%、LVEF相對(duì)基線降低lt;10%且合并GLS相對(duì)基線降低gt;15%或心臟生物標(biāo)志物升高；③ 重度：LVEFlt;40%。

（2） 左心房功能 有研究認(rèn)為基線左心房容積指數(shù)（left atrium volume index，LAVI）是心臟毒性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，該研究中半數(shù)LAVI基線異常的患者在隨訪期間都出現(xiàn)了左心室功能障礙，而反映收縮或舒張功能障礙的常規(guī)參數(shù)（二尖瓣血流速度和組織多普勒參數(shù)）均無(wú)法預(yù)測(cè)心臟毒性［36］。該研究建議將LAVI列為心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的常規(guī)參數(shù)。另有研究發(fā)現(xiàn)左心房應(yīng)變可以識(shí)別既往接受過(guò)蒽環(huán)類藥物治療的骨髓移植患者的早期舒張功能障礙［37］。

（3） 左心室舒張功能 左心室舒張功能的持續(xù)進(jìn)展與心力衰竭和死亡的風(fēng)險(xiǎn)增大有關(guān)［38］。有研究認(rèn)為舒張功能可作為腫瘤患者收縮功能障礙和全因死亡率的早期標(biāo)志物［39］。也有研究認(rèn)為，基線評(píng)估時(shí)舒張功能異常不會(huì)導(dǎo)致腫瘤治療后LVEF下降風(fēng)險(xiǎn)增加，但腫瘤治療后舒張功能異常或惡化與收縮功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)小幅增加相關(guān)［40］。關(guān)于左心室舒張功能可否用來(lái)評(píng)估心臟毒性損害，目前尚未達(dá)成廣泛共識(shí)。

（4） 心肌應(yīng)變 GLS的敏感性高于LVEF，可早期發(fā)現(xiàn)亞臨床心肌損害，是國(guó)內(nèi)外指南公認(rèn)用于監(jiān)測(cè)早期心臟毒性的最敏感指標(biāo)之一［4，35］。美國(guó)超聲心動(dòng)圖協(xié)會(huì)和歐洲心血管影像協(xié)會(huì)聯(lián)合發(fā)布的共識(shí)中提出，當(dāng)GLS較治療前基線水平下降gt;15%時(shí)，即使LVEF正常，也可診斷為亞臨床CTRCD［41］。2022年ESC指南提出，GLS較治療前基線水平下降gt;15%，即使LVEF≥50%，也可診斷為輕度CTRCD［4］。有研究報(bào)道，通過(guò)三維超聲得到的整體面積應(yīng)變和圓周應(yīng)變也是早期心臟損傷的指標(biāo)［42-43］。

（5） 心肌做功 盡管GLS是目前診斷亞臨床心功能障礙的良好指標(biāo)，但其具有負(fù)荷依賴性，易受血壓變化的影響。后負(fù)荷的增加可以使應(yīng)變降低，從而導(dǎo)致對(duì)收縮功能的錯(cuò)誤評(píng)估。心肌做功是從左心室壓力-應(yīng)變環(huán)得出的指標(biāo)，可通過(guò)納入收縮壓來(lái)克服GLS的局限性。心肌做功參數(shù)主要包括心肌整體做功指數(shù)（global work index，GWI）、心肌整體有用功、心肌整體無(wú)用功和心肌整體做功效率、心肌做功指數(shù)（myocardial work index，MWI）等指標(biāo)。CALVILLO-ARGELLES等［44］開(kāi)展的研究發(fā)現(xiàn)，GWI可單獨(dú)用于診斷和預(yù)測(cè)CTRCD，但與GLS聯(lián)合使用時(shí)，并未體現(xiàn)出額外的診斷價(jià)值。該研究還發(fā)現(xiàn)，在GLS僅略有下降但收縮壓顯著下降的患者中，GWI降低的患者并發(fā)CTRCD的概率較高。

MWI的另一個(gè)潛在作用是當(dāng)缺失基線GLS資料時(shí)，具有正常GLS和MWI值的患者可排除CTRCD可能。KOSMALA等［45］研究顯示，連續(xù)評(píng)估化療患者的心臟毒性時(shí)，心肌做功優(yōu)于GLS。在隨訪期間血壓波動(dòng)明顯的患者中，心肌做功是GLS的有效輔助檢測(cè)指標(biāo)。

（6） 右心室功能 三尖瓣環(huán)收縮期位移（TAPSE）lt;17 mm，面積變化分?jǐn)?shù)（FAC）lt;35%，右心室游離壁應(yīng)變lt;20%（3D右心室射血分?jǐn)?shù)lt;45%）被定義為右心室功能障礙［46］。由于右心室?guī)缀涡螤顝?fù)雜，因此通過(guò)常規(guī)超聲心動(dòng)圖準(zhǔn)確評(píng)估腫瘤治療患者右心室功能較為困難。多項(xiàng)研究指出，三維超聲心動(dòng)圖是識(shí)別右心室體積早期變化和右心室功能微小變化的優(yōu)良途徑，基于二維斑點(diǎn)追蹤的心肌應(yīng)變是右心室收縮功能障礙的可靠預(yù)測(cè)指標(biāo)，可以早期識(shí)別亞臨床CTRCD［47］。

（7） 負(fù)荷超聲心動(dòng)圖 在一項(xiàng)為期15年的隨訪研究中，低劑量多巴胺負(fù)荷超聲心動(dòng)圖檢測(cè)到曾接受蒽環(huán)類藥物治療的兒童癌癥幸存者心肌收縮儲(chǔ)備受損，多巴胺負(fù)荷超聲心動(dòng)圖可能有助于識(shí)別有心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)的亞臨床CTR-CVT患者［48］。靜息狀態(tài)下評(píng)估LVEF的下降并不敏感，并且腫瘤治療引起的心臟損傷不僅包括左心室功能障礙，還包括冠狀動(dòng)脈疾病等多種表現(xiàn)。因此，若患者治療時(shí)使用了致心肌損傷藥物，可考慮進(jìn)行負(fù)荷超聲心動(dòng)圖檢查。使用負(fù)荷超聲心動(dòng)圖可以檢測(cè)與冠脈損傷相關(guān)的心肌缺血，也可發(fā)現(xiàn)早期心肌損傷發(fā)生時(shí)靜息超聲心動(dòng)圖上不明顯的LVEF降低。小型研究已經(jīng)表明該技術(shù)在腫瘤心臟病學(xué)中的價(jià)值，但需要更大規(guī)模的多中心研究來(lái)驗(yàn)證其實(shí)用性。

6.1.2 CMR

CMR是評(píng)估心臟結(jié)構(gòu)和功能的影像學(xué)“金標(biāo)準(zhǔn)”。CMR不僅可以準(zhǔn)確測(cè)量患者心臟的腔室大小、心肌質(zhì)量、左右心室射血分?jǐn)?shù)等基礎(chǔ)參數(shù)，還可反映心肌應(yīng)變、組織學(xué)特征和心肌損傷，包括心肌細(xì)胞改變以及間質(zhì)水腫和纖維化，是早期診斷腫瘤患者亞臨床心臟損害的重要工具［49］。

（1） CMR特征追蹤（CMR-feature tracking，CMR-FT） CMR-FT是目前應(yīng)用最廣泛的、基于常規(guī)CMR成像評(píng)估心肌應(yīng)變的CMR應(yīng)變技術(shù)。CMR-FT與超聲斑點(diǎn)追蹤（STE）相似，通過(guò)測(cè)量應(yīng)變值來(lái)評(píng)估亞臨床心功能障礙，但CMR-FT結(jié)合了心肌邊界追蹤和磁共振體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)技術(shù)，減少了對(duì)觀察者的依賴性［50］。

（2） 縱向弛豫時(shí)間定量成像（T1 mapping）和橫向弛豫時(shí)間定量成像（T2 mapping） T1 mapping和T2 mapping可用于評(píng)估心肌纖維化。縱向弛豫時(shí)間（T1）和橫向弛豫時(shí)間（T2）由組織的分子構(gòu)成決定。T1和T2的變化可反映心臟毒性損害，如心肌損傷、間質(zhì)纖維化、炎癥和水腫［51］。GALN-ARRIOLA等［52］的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)展示了CMR在監(jiān)測(cè)心臟毒性方面的價(jià)值。化療開(kāi)始后6周，T2值增高并與心肌細(xì)胞內(nèi)水腫相關(guān)，隨后T1值增高并與LVEF下降相關(guān)。該項(xiàng)研究證實(shí)T2值是心臟毒性的早期表現(xiàn)。TAHIR等［49］的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，患者在蒽環(huán)類藥物化療結(jié)束時(shí)平掃T1值、平掃T2值均升高，經(jīng)生存分析后發(fā)現(xiàn)T1值是預(yù)測(cè)CTRCD最好的單一參數(shù)，ROC曲線下面積（AUC）為0.712，并具有良好的敏感性（100%），但特異性較低（44%）。將T1值與LVEF≤60%聯(lián)合使用可提高AUC至0.81，敏感性為78％、特異性為84％、準(zhǔn)確度為83％，表現(xiàn)出較強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力。

6.1.3 心臟放射性核素掃描

心臟放射性核素掃描是使用多層放射性核素血管成像評(píng)估腫瘤患者心臟功能的方法。與超聲心動(dòng)圖和CMR相比，由于受到輻射暴露的限制，MUGA使用頻率較低。目前的研究重點(diǎn)是使用放射性核素分子成像技術(shù)來(lái)早期檢測(cè)與治療相關(guān)的心臟損傷。18F-脫氧葡萄糖（18F-fluoro-2-deoxyglucose，18F-FDG）是一種葡萄糖類似物，通過(guò)各種類型的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（glucose transporters，GLUT）進(jìn)入細(xì)胞，并且其細(xì)胞內(nèi)滯留依賴于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中己糖-6-磷酸脫氫酶的活性［53］。FDG被代謝活躍的細(xì)胞吸收是研究與腫瘤相關(guān)心臟毒性的較敏感的分子機(jī)制，因?yàn)榇x紊亂、組織損傷、炎癥和缺血/缺氧都是GLUT 1和GLUT 3表達(dá)的強(qiáng)力刺激因素［54］。SAROCCHI等［55］研究發(fā)現(xiàn)，心肌FDG的攝取與阿霉素劑量呈正相關(guān)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)。衛(wèi)毛毛等［56］回顧性分析了274例淋巴瘤患者的18F-FDG PET/CT顯像，結(jié)果符合蒽環(huán)類藥物對(duì)心臟損傷的劑量-效應(yīng)線性關(guān)系，提示18F-FDG PET/CT顯像能早期診斷淋巴瘤化療相關(guān)心臟毒性。

6.2 心電圖檢查

2022年ESC指南建議在腫瘤治療前行基線心電圖檢查，對(duì)于基線心電圖異常的患者，建議轉(zhuǎn)診到心內(nèi)科。推薦使用Fridericia公式來(lái)計(jì)算得到QTc（QTcF），當(dāng)QTc延長(zhǎng)時(shí)，應(yīng)檢查和糾正現(xiàn)有的危險(xiǎn)因素［57］。QTc≥480 ms和450≤QTclt;480 ms（男性）、460≤QTclt;480 ms（女性）是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制劑和BCR-ABL抑制劑的基線心血管毒性風(fēng)險(xiǎn)分層高危和中危因素［4］。BCR-ABL抑制劑和VEGF抑制劑是兩種最常見(jiàn)的與QTc延長(zhǎng)和心血管并發(fā)癥相關(guān)的TKI。ABU RMILAH等［58］研究發(fā)現(xiàn)，1/3的TKI治療患者出現(xiàn)了QTc延長(zhǎng)并且每5例QTc延長(zhǎng)患者中就有1例在基線時(shí)QTc異常，強(qiáng)調(diào)了所有接受TKI治療的患者（尤其是高風(fēng)險(xiǎn)的QTc延長(zhǎng)）行基線心電圖檢查的必要性。這些數(shù)據(jù)共同確立了對(duì)TKI治療患者進(jìn)行連續(xù)心電圖監(jiān)測(cè)的需求和機(jī)會(huì)窗，建議基線，治療后的第2、4、8、12周及之后每3個(gè)月都要做一次心電圖檢查。

在心臟毒性導(dǎo)致的心律失常中，最常見(jiàn)的是房顫，但也可能發(fā)生心室復(fù)極異常和QT間期延長(zhǎng)、室性心律失常以及心動(dòng)過(guò)緩和心臟傳導(dǎo)阻滯［59］。ZLOTOFF等［60］研究了免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)心肌炎的心電圖特征，發(fā)現(xiàn)QRS時(shí)限延長(zhǎng)與不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，而QTcF與該風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。此結(jié)果顯示出心電圖參數(shù)在免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)心肌炎中潛在的診斷與預(yù)后評(píng)估價(jià)值。

6.3 血清學(xué)標(biāo)志物

多種血清學(xué)標(biāo)志物在心血管毒性的基線評(píng)估和亞臨床早期診斷方面都發(fā)揮了重要作用。

6.3.1 肌鈣蛋白和利鈉肽

多個(gè)指南或共識(shí)都認(rèn)為心臟血清生物標(biāo)志物肌鈣蛋白（cTn） I或T和利鈉肽，如B型利鈉肽（BNP）或N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平有助于對(duì)接受腫瘤治療的患者進(jìn)行基線心血管風(fēng)險(xiǎn)分層。2022年ESC指南將肌鈣蛋白（cTnI、cTnT）和利鈉肽（BNP、NT-proBNP）增高列為多種腫瘤藥物治療前的中危基線心血管毒性風(fēng)險(xiǎn)因素［4］。

DAZ-ANTN等［61］發(fā)現(xiàn)hs-cTnT隨著蒽環(huán)素療程的深入而顯著穩(wěn)步上升，并且hs-cTnT水平與年齡呈線性相關(guān)，該研究指出，評(píng)估hs-cTnT水平時(shí)應(yīng)考慮年齡因素影響。CORNELL等［62］研究發(fā)現(xiàn)，開(kāi)始基于蛋白酶抑制劑卡菲佐米的治療前，復(fù)發(fā)性骨髓瘤患者BNP或NT-proBNP的基線水平升高可使治療時(shí)發(fā)生心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加近11倍。鑒于利鈉肽對(duì)心血管不良事件具有高度預(yù)測(cè)性，建議接受卡菲佐米治療的患者重視對(duì)利鈉肽的日常監(jiān)測(cè)。

6.3.2 新興血清學(xué)標(biāo)志物

（1） 髓過(guò)氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）MPO是由白細(xì)胞產(chǎn)生和分泌的，對(duì)心肌組織具有致動(dòng)脈粥樣硬化和促氧化作用，從而與冠狀動(dòng)脈疾病和急性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［63］。多項(xiàng)研究表明，MPO水平升高與蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗治療后的心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。MPO水平升高包括基線值升高，都與CTRCD的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，預(yù)示著MPO可能是心臟毒性的候選生物標(biāo)志物［64-65］。

（2） 微RNA 微RNA（microRNAs，miRNA）是小而無(wú)處不在的非編碼RNA，具有重要的調(diào)節(jié)能力。在心力衰竭的發(fā)病機(jī)制中，miRNA參與了心肌炎癥、凋亡、肥大和纖維化。在阿霉素心臟毒性的動(dòng)物模型中，

miRNA146a、miRNA 140-5p和miRNA-377都與心肌細(xì)胞凋亡相關(guān)［66-68］。

（3） 其他血清學(xué)標(biāo)志物 生長(zhǎng)分化因子15、胎盤(pán)生長(zhǎng)因子、半乳糖凝集素3、白介素1受體樣蛋白1、白介素-6和高敏C反應(yīng)蛋白都是報(bào)道過(guò)的心血管不良事件的生物標(biāo)志物，但它們與抗腫瘤藥物之間的關(guān)系尚待大規(guī)模研究證實(shí)［69］。

7 小結(jié)與展望

腫瘤心臟病學(xué)是一門(mén)新興學(xué)科，隨著研究的不斷深入，研究的重點(diǎn)從挽救受損心肌逐漸拓寬到心血管不良事件的預(yù)測(cè)及早期診斷。目前國(guó)內(nèi)對(duì)CTR-CVT的預(yù)測(cè)、診斷、治療、隨訪仍有欠缺。部分惡性腫瘤目前已可治愈或作為慢性疾病對(duì)待，如何長(zhǎng)期管理也亟待規(guī)范。這些都是未來(lái)的研究方向，需要腫瘤科、心內(nèi)科、影像科、檢驗(yàn)科及全科醫(yī)生的共同努力。

參考文獻(xiàn)

［1］ SUNG H， FERLAY J， SIEGEL RL， et al. Global cancer statistics 2020： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries［J］. CA Cancer J Clin， 2021， 71（3）： 209-249.

［2］ GOSS PE， STRASSER-WEIPPL K， LEE-BYCHKOVSKY BL， et al. Challenges to effective cancer control in China， India， and Russia［J］. Lancet Oncol， 2014， 15（5）： 489-538.

［3］ ZAMORANO JL， LANCELLOTTI P， RODRIGUEZ MUOZ D， et al. 2016 ESC position paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC committee for practice guidelines： the task force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology （ESC）［J］. Eur Heart J， 2016， 37（36）： 2768-2801.

［4］ LYON AR， LPEZ-FERNNDEZ T， COUCH LS， et al. 2022 ESC guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association （EHA）， the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology （ESTRO） and the International Cardio-Oncology Society （IC-OS）［J］. Eur Heart J， 2022， 43（41）： 4229-4361.

［5］ ARMENIAN SH， LACCHETTI C， BARAC A， et al. Prevention and monitoring of cardiac dysfunction in survivors of adult cancers： American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline［J］. J Clin Oncol， 2017， 35（8）： 893-911.

［6］ EZAZ G， LONG JB， GROSS CP， et al. Risk prediction model for heart failure and cardiomyopathy after adjuvant trastuzumab therapy for breast cancer［J］. J Am Heart Assoc， 2014， 3（1）： e000472.DOI： 10.1161/JAHA.113.000472.

［7］ ABDEL-QADIR H， THAVENDIRANATHAN P， AUSTIN PC， et al. Development and validation of a multivariable prediction model for major adverse cardiovascular events after early stage breast cancer： a population-based cohort study［J］. Eur Heart J， 2019， 40（48）： 3913-3920.

［8］ KRISCHER JP， EPSTEIN S， CUTHBERTSON DD， et al.Clinical cardiotoxicity following anthracycline treatment for childhood cancer： the pediatric oncology group experience［J］. J Clin Oncol， 1997， 15（4）： 1544-1552.

［9］ CADEDDU DESSALVI C， PEPE A， PENNA C， et al. Sex differences in anthracycline-induced cardiotoxicity： the benefits of estrogens［J］. Heart Fail Rev， 2019， 24（6）： 915-925.

［10］ WANG L， TAN TC， HALPERN EF， et al. Major cardiac events and the value of echocardiographic evaluation in patients receiving anthracycline-based chemotherapy［J］. Am J Cardiol， 2015， 116（3）： 442-446.

［11］ HERSHMAN DL， MCBRIDE RB， EISENBERGER A， et al. Doxorubicin， cardiac risk factors， and cardiac toxicity in elderly patients with diffuse B-cell non-Hodgkin’s lymphoma［J］. J Clin Oncol， 2008， 26（19）： 3159-3165.

［12］ GREEN DM， GRIGORIEV YA， NAN B， et al. Congestive heart failure after treatment for Wilms’ tumor： a report from the National Wilms’ Tumor Study group［J］. J Clin Oncol， 2001， 19（7）： 1926-1934.

［13］ ARMSTRONG GT， LIU Q， YASUI Y， et al. Late mortality among 5-year survivors of childhood cancer： a summary from the Childhood Cancer Survivor Study［J］. J Clin Oncol， 2009， 27（14）： 2328-2338.

［14］ MYREHAUG S， PINTILIE M， YUN L， et al. A population-based study of cardiac morbidity among Hodgkin lymphoma patients with preexisting heart disease［J］. Blood， 2010， 116（13）： 2237-2240.

［15］ ZAMAMI Y， NIIMURA T， OKADA N， et al. Factors associated with immune checkpoint inhibitor-related myocarditis［J］. JAMA Oncol， 2019， 5（11）： 1635-1637.

［16］ KHALID Y， FRADLEY M， DASU N， et al. Gender disparity in cardiovascular mortality following radiation therapy for Hodgkin’s lymphoma： a systematic review［J］. Cardiooncology， 2020， 6： 12.DOI： 10.1186/s40959-020-00067-7.

［17］ OKWUOSA TM， ZAHA VG. Sex differences in cardio-oncology： considerations for the practicing clinician and researcher［J］. Circulation， 2022， 145（7）： 510-512.

［18］ ALADWANI A， MULLEN A， ALRASHIDI M， et al. Comparing trastuzumab-related cardiotoxicity between elderly and younger patients with breast cancer： a prospective cohort study［J］. Eur Rev Med Pharmacol Sci， 2021， 25（24）： 7643-7653.

［19］ JAIN P， GUTIERREZ BUGARIN J， GUHA A， et al. Cardiovascular adverse events are associated with usage of immune checkpoint inhibitors in real-world clinical data across the United States［J］. ESMO Open， 2021， 6（5）： 100252.DOI： 10.1016/j.esmoop.2021.100252.

［20］ SCREEVER EM，MEIJERS WC，MOSLEHI JJ.Age-related considerations in cardio-oncology［J］. J Cardiovasc Pharmacol Ther， 2021， 26（2）： 103-113.

［21］ HAUGNES HS， WETHAL T， AASS N， et al. Cardiovascular risk factors and morbidity in long-term survivors of testicular cancer： a 20-year follow-up study［J］. J Clin Oncol， 2010， 28（30）： 4649-4657.

［22］ CHEN T， XU T， LI Y， et al. Risk of cardiac dysfunction with trastuzumab in breast cancer patients： a meta-analysis［J］. Cancer Treat Rev， 2011， 37（4）： 312-320.

［23］ de BOER RA， HULOT JS， TOCCHETTI CG， et al. Common mechanistic pathways in cancer and heart failure. A scientific roadmap on behalf of the Translational Research Committee of the Heart Failure Association （HFA） of the European Society of Cardiology （ESC）［J］. Eur J Heart Fail， 2020， 22（12）： 2272-2289.

［24］ ANKER MS， von HAEHLING S， LANDMESSER U， et al. Cancer and heart failure-more than meets the eye： common risk factors and co-morbidities［J］. Eur J Heart Fail， 2018， 20（10）： 1382-1384.

［25］ MEIJERS WC， de BOER RA. Common risk factors for heart failure and cancer［J］. Cardiovasc Res， 2019， 115（5）： 844-853.

［26］ CUOMO A， MERCURIO V， VARRICCHI G， et al. Impact of a cardio-oncology unit on prevention of cardiovascular events in cancer patients［J］. ESC Heart Fail， 2022， 9（3）： 1666-1676.

［27］ SAPKOTA Y， LIU Q， LI N， et al. Contribution of genome-wide polygenic score to risk of coronary artery disease in childhood cancer survivors［J］. JACC CardioOncol， 2022， 4（2）： 258-267.

［28］ SCOTT E， HASBULLAH JS， ROSS CJ， et al. Reducing anthracycline-induced cardiotoxicity through pharmacogenetics［J］. Pharmacogenomics， 2018， 19（15）： 1147-1150.

［29］ AMINKENG F， ROSS CJ， RASSEKH SR， et al. Recommendations for genetic testing to reduce the incidence of anthracycline-induced cardiotoxicity［J］. Br J Clin Pharmacol， 2016， 82（3）： 683-695.

［30］ 劉斌亮，馬飛，曾益新. 腫瘤患者抗腫瘤治療相關(guān)心血管毒性的易感基因及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型［J］. 中華腫瘤雜志， 2020， 42（10）： 838-842.

［31］ LEONG SL， CHAIYAKUNAPRUK N， LEE SW. Candidate gene association studies of anthracycline-induced cardiotoxicity： a systematic review and meta-analysis［J］. Sci Rep， 2017， 7（1）： 39.DOI： 10.1038/s41598-017-00075-1.

［32］ KRAJINOVIC M， ELBARED J， DROUIN S， et al. Polymorphisms of ABCC5 and NOS3 genes influence doxorubicin cardiotoxicity in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia［J］. Pharmacogenomics J， 2016， 16（6）： 530-535.

［33］ LEONG SL， CHAIYAKUNAPRUK N， TASSANEEYAKUL W， et al. Roles of pharmacogenomics in non-anthracycline antineoplastic-induced cardiovascular toxicities： a syste-matic review and meta-analysis of genotypes effect［J］. Int J Cardiol， 2019， 280： 190-197.

［34］ SANTORO C， ARPINO G， ESPOSITO R， et al. 2D and 3D strain for detection of subclinical anthracycline cardiotoxicity in breast cancer patients： a balance with feasibility［J］. Eur Heart J Cardiovasc Imaging， 2017， 18（8）： 930-936.

［35］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)超聲醫(yī)學(xué)分會(huì)超聲心動(dòng)圖學(xué)組，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管分會(huì)超聲心動(dòng)圖專業(yè)委員會(huì)，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)整合腫瘤心臟病學(xué)分會(huì)，等.抗腫瘤治療心血管損害超聲心動(dòng)圖檢查專家共識(shí)［J］.中華超聲影像學(xué)雜志，2020，29（4）： 277-288.

［36］ BERGAMINI C， DOLCI G， ROSSI A， et al. Left atrial volume in patients with HER2-positive breast cancer： one step further to predict trastuzumab-related cardiotoxicity［J］. Clin Cardiol， 2018， 41（3）： 349-353.

［37］ EMERSON P， DESHMUKH T， STEFANI L， et al. Left atrial strain in cardiac surveillance of bone marrow transplant patients with prior anthracycline exposure［J］. Int J Cardiol， 2022， 354： 68-74.

［38］ SHAH AM， CLAGGETT B， KITZMAN D， et al. Contemporary assessment of left ventricular diastolic function in older adults： the atherosclerosis risk in communities study［J］. Circulation， 2017， 135（5）： 426-439.

［39］ ARNOLD JH， ROZENBAUM Z， HOCHSTADT A， et al. Diastolic function as an early marker for systolic dysfunction and all-cause mortality among cancer patients［J］. Echocardiography， 2021， 38（4）： 540-548.

［40］ UPSHAW JN， FINKELMAN B， HUBBARD RA， et al. Comprehensive assessment of changes in left ventricular diastolic function with contemporary breast cancer therapy［J］. JACC Cardiovasc Imaging， 2020， 13（1 Pt 2）： 198-210.

［41］ PLANA JC， GALDERISI M， BARAC A， et al. Expert consensus for multimodality imaging evaluation of adult patients during and after cancer therapy： a report from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging［J］. J Am Soc Echocardiogr， 2014， 27（9）： 911-939.

［42］ PIVETA RB， RODRIGUES ACT， VIEIRA MLC， et al. Early change in area strain detected by 3D speckle tracking is associated with subsequent cardiotoxicity in patients treated with low doses of anthracyclines［J］. Front Cardiovasc Med， 2022， 9： 842532.DOI： 10.3389/fcvm.2022.842532.

［43］ COUTINHO CRUZ M， MOURA BRANCO L， PORTUGAL G， et al. Three-dimensional speckle-tracking echocardiography for the global and regional assessments of left ventricle myocardial deformation in breast cancer patients treated with anthracyclines［J］. Clin Res Cardiol， 2020， 109（6）： 673-684.

［44］ CALVILLO-ARGELLES O， THAMPINATHAN B， SOMERSET E， et al. Diagnostic and prognostic value of myocardial work indices for identification of cancer therapy-related cardiotoxicity［J］. JACC Cardiovasc Imaging， 2022， 15（8）： 1361-1376.

［45］ KOSMALA W， NEGISHI T， THAVENDIRANATHAN P， et al. Incremental value of myocardial work over global longitudinal strain in the surveillance for cancer-treatment-related cardiac dysfunction： a case-control study［J］."""" J Clin Med， 2022， 11（4）：912.DOI： 10.3390/jcm11040912.

［46］ LANG RM， BADANO LP， MOR-AVI V， et al. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults： an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging［J］. Eur Heart J Cardiovasc Imaging， 2015， 16（3）： 233-270.

［47］ EL-SHERBENY WS， SABRY NM， EL-SAIED SB， et al. Detection of right ventricular dysfunction by three-dimensional echocardiography and two-dimensional speckle tracking in breast cancer patients receiving anthracycline-based chemotherapy［J］. Cardiooncology， 2023， 9（1）： 20.DOI： 10.1186/s40959-023-00169-y.

［48］ BROBERG O， ORA I， WEISMANN CG， et al. Childhood cancer survivors have impaired strain-derived myocardial contractile reserve by dobutamine stress echocardiography［J］. J Clin Med， 2023， 12（8）：2782.DOI： 10.3390/jcm12082782.

［49］ TAHIR E， AZAR M， SHIHADA S， et al. Myocardial injury detected by T1 and T2 mapping on CMR predicts subsequent cancer therapy-related cardiac dysfunction in patients with breast cancer treated by epirubicin-based chemotherapy or left-sided RT［J］. Eur Radiol， 2022， 32（3）： 1853-1865.

［50］ PEDRIZZETTI G， CLAUS P， KILNER PJ，et al. Principles of cardiovascular magnetic resonance feature tracking and echocardiographic speckle tracking for informed clinical use［J］. J Cardiovasc Magn Reson， 2016， 18（1）： 51.DOI： 10.1186/s12968-016-0269-7.

［51］ PARK HS， HONG YJ， HAN K， et al. Ultrahigh-field cardiovascular magnetic resonance T1 and T2 mapping for the assessment of anthracycline-induced cardiotoxicity in rat models： validation against histopathologic changes［J］. J Cardiovasc Magn Reson， 2021， 23（1）： 76.DOI： 10.1186/s12968-021-00767-8.

［52］ GALN-ARRIOLA C， LOBO M， VLCHEZ-TSCHISCHKE JP， et al. Serial magnetic resonance imaging to identify early stages of anthracycline-induced cardiotoxicity［J］. J Am Coll Cardiol， 2019， 73（7）： 779-791.

［53］ GUPTA K， JADHAV R， PRASAD R，et al. Cardiac uptake patterns in routine 18F-FDG PET-CT scans： a pictorial review［J］. J Nucl Cardiol， 2020， 27（4）： 1296-1305.

［54］ YAN R， SONG J， WU Z， et al. Detection of myocardial metabolic abnormalities by 18F-FDG PET/CT and corresponding pathological changes in beagles with local heart irradiation［J］. Korean J Radiol， 2015， 16（4）： 919-928.

［55］ SAROCCHI M， BAUCKNEHT M， ARBOSCELLO E， et al. An increase in myocardial 18-fluorodeoxyglucose uptake is associated with left ventricular ejection fraction decline in Hodgkin lymphoma patients treated with anthracycline［J］. J Transl Med， 2018， 16（1）： 295.DOI： 10.1186/s12967-018-1670-9.

［56］ 衛(wèi)毛毛，劉衛(wèi)平，袁婷婷，等.18F-FDG PET/CT早期診斷淋巴瘤治療相關(guān)心臟毒性的應(yīng)用［J］.中華核醫(yī)學(xué)與分子影像雜志，2021，41（11）： 653-659.

［57］ PORTA-SNCHEZ A， GILBERT C， SPEARS D， et al. Incidence， diagnosis， and management of QT prolongation induced by cancer therapies： a systematic review［J］. J Am Heart Assoc， 2017， 6（12）：e007724. DOI： 10.1161/JAHA.117.007724.

［58］ ABU RMILAH AA， LIN G， BEGNA KH， et al. Risk of QTc prolongation among cancer patients treated with tyrosine kinase inhibitors［J］. Int J Cancer， 2020， 147（11）： 3160-3167.

［59］ FRADLEY MG， BECKIE TM， BROWN SA， et al. Recognition， prevention， and management of arrhythmias and autonomic disorders in cardio-oncology： a scientific statement from the American Heart Association［J］. Circulation， 2021， 144（3）： e41-e55.

［60］ ZLOTOFF DA， HASSAN MZO， ZAFAR A， et al. Electrocardiographic features of immune checkpoint inhibitor associated myocarditis［J］. J Immunother Cancer， 2021， 9（3）：e002007.DOI： 10.1136/jitc-2020-002007.

［61］ DAZ-ANTN B， MADURGA R， ZORITA B， et al. Early detection of anthracycline- and trastuzumab-induced cardiotoxicity： value and optimal timing of serum biomarkers and echocardiographic parameters［J］. ESC Heart Fail， 2022， 9（2）： 1127-1137.

［62］ CORNELL RF， KY B， WEISS BM， et al. Prospective study of cardiac events during proteasome inhibitor therapy for relapsed multiple myeloma［J］. J Clin Oncol， 2019， 37（22）： 1946-1955.

［63］ REICHLIN T， SOCRATES T， EGLI P， et al. Use of myeloperoxidase for risk stratification in acute heart failure［J］. Clin Chem， 2010， 56（6）： 944-951.

［64］ KY B， PUTT M， SAWAYA H， et al. Early increases in multiple biomarkers predict subsequent cardiotoxicity in patients with breast cancer treated with doxorubicin， taxanes， and trastuzumab［J］. J Am Coll Cardiol， 2014， 63（8）： 809-816.

［65］ DEMISSEI BG， HUBBARD RA， ZHANG L， et al. Changes in cardiovascular biomarkers with breast cancer therapy and associations with cardiac dysfunction［J］. J Am Heart Assoc， 2020， 9（2）： e014708.DOI： 10.1161/JAHA.119.014708.

［66］ HENDERSON J， DUBEY PK， PATIL M， et al. MicroRNA-377 signaling modulates anticancer drug-induced cardiotoxicity in mice［J］. Front Cardiovasc Med， 2021， 8： 737826.DOI： 10.3389/fcvm.2021.737826.

［67］ HORIE T， ONO K， NISHI H， et al. Acute doxorubicin cardiotoxicity is associated with miR-146a-induced inhibition of the neuregulin-ErbB pathway［J］. Cardiovasc Res， 2010， 87（4）： 656-664.

［68］ ZHAO L，QI Y，XU L，et al. MicroRNA-140-5p aggravates doxorubicin-induced cardiotoxicity by promoting myocardial oxidative stress via targeting Nrf2 and Sirt2［J］. Redox Biol， 2018， 15： 284-296.

［69］ HELD C， WHITE HD， STEWART RAH， et al. Inflammatory biomarkers interleukin-6 and C-reactive protein and outcomes in stable coronary heart disease： experiences from the STABILITY （Stabilization of Atherosclerotic Plaque by Initiation of Darapladib Therapy） trial［J］. J Am Heart Assoc， 2017， 6（10）：e005077.DOI： 10.1161/JAHA.116.005077.

（收稿日期： 2023-10-07）

（本文編輯： 李政萍）

基金項(xiàng)目： 國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2020YFC2008000）

作者單位： 610072 四川 成都，超聲心臟電生理學(xué)與生物力學(xué)四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川省心血管病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（國(guó)家心血管疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心四川分中心），四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，四川省人民醫(yī)院心血管超聲及心功能科

作者簡(jiǎn)介： 彭佳，主治醫(yī)師，主要從事心血管超聲研究。

通信作者： 尹立雪，E-mail： yinlixue_cardiac@163.com