疏肝解郁法治療冠心病合并抑郁的Meta分析及GRADE評價

吳洋 王宇 李柏辰 王保福 王顯

摘要 目的： 評價疏肝解郁法治療冠心病合并抑郁的有效性和安全性。 方法： 計算機檢索中文數據庫中國生物醫學文獻服務系統、維普數據庫、中國期刊全文數據庫、萬方數據庫及英文數據庫PubMed、the Cochrane Library、Web of Science，檢索時限為自建庫至2022年10月。對納入的結局指標中醫證候積分、有效率（心絞痛有效率、心電圖有效率、抑郁有效率）、抑郁量表評分［抑郁癥自評量表（SDS）、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）］及C.反應蛋白（CRP）進行Meta分析，對中醫證候積分、有效率、抑郁量表評分進行證據質量評價。 結果： 最終納入符合標準的文獻22篇，涉及病人1 828例。與西藥常規治療相比，聯用疏肝解郁中藥可降低病人的中醫證候積分［SMD＝－0.89，95%CI（－1.20，－0.58）， P ＜0.000 01］，提高心絞痛有效率［RR＝1.29，95%CI（1.23，1.36）， P ＜0.000 01］和心電圖有效率［RR＝1.21，95%CI（1.08，1.36）， P ＝0.001］，改善抑郁有效率［RR＝1.50，95%CI（1.33，1.71）， P ＜0.000 01］，降低HAMD評分［SMD＝－2.17，95%CI（－2.90，－1.44）， P ＜0.000 01］、SDS評分［SMD＝－1.73，95%CI（－2.33，－1.13）， P ＜0.000 01］及CRP水平［SMD＝－1.81，95%CI（－2.06，－1.55）， P ＜0.000 01］，且無明顯的藥物不良反應。GRADE分級結果顯示，中醫證候積分的證據質量為極低級，心絞痛有效率和抑郁有效率為中級，心電圖有效率、HAMD評分、SDS評分為低級。 結論： 現有證據表明，疏肝解郁法可有效改善冠心病合并抑郁病人的臨床癥狀，且安全性較高。

關鍵詞 ?冠心病；抑郁；疏肝解郁；Meta分析

doi： ?10.12102/j.issn.1672.1349.2024.09.002

Shugan Jieyu Therapy for the Treatment of Coronary Heart Disease with Depression： Meta.analysis and GRADE Evaluation

WU Yang， WANG Yu， LI Bochen， WANG Baofu， WANG Xian

Dongzhimen Hospital， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China

Corresponding Author ?WANG Xian， E.mail： wx0515@hotmail.com

Abstract Objective： To evaluate the efficacy and safety of Shugan Jieyu therapy for the treatment of coronary heart disease complicated with depression. ?Methods： Computer retrieved datas from the self.built database up to October 2022.Chinese databases included Chinese Medical Literature Database，VIP database，Chinese Journal Full.text Database，WanFang Database．English databases included PubMed，the Cochrane Library and Web of Science．Meta.analysis was performed based on the included outcome indicators of traditional Chinese medicine（TCM） syndrome score，effective rate（angina pectoris effective rate，electrocardiogram effective rate，depression effective rate），depression scale score［Self.rating Depression Scale（SDS），Hamilton Depression Scale（HAMD）］，and C.reactive protein（CRP）.The evidence quality of TCM syndrome score，effective rate and depression scale score were evaluated. ?Results： A total of 22 literatures were included，involving 1 828 patients.Compared with conventional western medicine treatment，combined use of TCM for Shugan Jieyu could significantly reduce ?the ?TCM ?syndrome ?score ?of ?patients（SMD＝－0.89，95%CI －1.20.－0.58， P ＜0.000 01），improved the effective rate of angina pectoris（RR＝1.29，95%CI 1.23.1.36， P ＜0.000 01） and ECG response rate（RR＝1.21，95%CI 1.08.1.36， P ＝0.001），improved depression response rate（RR＝1.50，95%CI 1.33.1.71， P ＜0.000 01），decreased HAMD score（SMD＝－2.17，95%CI －2.90.－1.44， P ＜0.000 01），SDS ?score（SMD＝－1.73，95%CI －2.33.－1.13， P ＜0.000 01） ?and CRP level（SMD＝－1.81，95%CI －2.06.－1.55， P ＜0.000 01），and there were no obvious adverse reactions.GRADE rating results showed that the evidence quality of TCM syndrome scores were low，the effective rate of angina pectoris and depression were moderate，and the effective rate of electrocardiogram，HAMD and SDS score were low. ?Conclusion： The existing evidence shows that the method of Shugan Jieyu therapy can effectively improve the clinical symptoms of patients with coronary heart disease complicated with depression，and with high safety.

Keywords ?coronary heart disease; depression; Shugan Jieyu; Meta.analysis

流行病學研究發現，冠心病病人中抑郁患病率為15%～30% ?［1］ 。冠心病合并抑郁病人的胸痛、抑郁癥狀更加嚴重，且其主要心血管不良事件風險增加約2倍，死亡的風險增加約1倍 ?［2.3］ 。目前，冠心病合并抑郁的治療方案是在冠心病二級預防藥物治療的基礎上加用抗抑郁藥物，雖然可改善冠心病合并抑郁病人的抑郁癥狀，降低再住院率，減少心血管不良事件的風險 ?［4］ 。但在臨床實踐中發現，抗抑郁藥物具有一定程度的心血管不良反應，包括影響血壓、PR間期延長、QRS間期延長及內分泌紊亂等 ?［5］ 。因此，部分病人治療滿意度未達預期。中醫學早在《黃帝內經》中就提出了“肝主疏泄”，即肝具有疏通、舒暢、條達之性，其可使全身氣機疏通暢達，通而不滯，散而不郁，同時肝可調節精神情志，維持氣血的運行。若肝主疏泄功能失調，臟腑氣機失暢，氣滯則血不暢，瘀血、痰濁等隨之產生，致使氣機失調，氣血失和，氣滯痰濁痹阻心脈，心主血脈、神明功能失調，而成胸痹心痛、郁證 ?［6.8］ 。在胸痹合并郁證的臨床治療中，疏肝解郁法取得了良好的臨床療效，因此，本病多從疏肝解郁論治 ?［9.11］ 。本研究基于Meta分析和GRADE評價，客觀評價疏肝解郁法治療冠心病合并抑郁的臨床療效，從而提供有效性和安全性的循證證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

1.1.1 文獻來源

計算機檢索中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed）、維普數據庫（VIP）、中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫（WanFang Database）及英文數據庫PubMed、the Cochrane Library、Web of Science，檢索疏肝解郁法治療冠心病合并抑郁的相關臨床隨機對照試驗（RCT），檢索時限為自建庫至2022年10月。

1.1.2 檢索方法

通過主題詞與自由詞結合進行搜索。中文檢索詞包括冠心病、穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛、心肌梗死、胸痹、抑郁、疏肝解郁等。英文檢索詞包括：coronary heart disease，stable angina pectoris，unstable angina，myocardial infarction，chest pain，depression，Shuganjieyu method。

1.1.3 ?文獻篩選、資料提取與納入研究的偏倚風險評價

兩位研究者單獨進行文獻篩選、數據提取、文獻的偏倚風險評價，且進行核對，如意見不一致，則請教第3方決定。篩選文獻時，先通過文題初步篩選，再瀏覽摘要及全文，根據納入與排除標準確定文獻是否納入。文獻數據提取內容主要包括：1）文獻情況，如文獻題目、文獻作者、發表年份；2）研究對象的特征，如年齡、性別、病程、診斷標準等；3）干預方法，如試驗組治療措施、對照組治療措施；4）偏倚風險的評價；5）結局指標，如主要結局指標、次要結局指標、藥物不良反應。通過Cochrane手冊中RCT的偏倚風險評估工具評價其偏倚風險。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型

RCT，無論是否使用盲法。

1.2.2 研究對象及診斷標準

1）研究對象：冠心病合并輕中度抑郁病人。2）冠心病診斷標準符合《穩定性冠心病基層診療指南（2020年）》 ?［12］ 、《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南（2019）》 ?［13］ 、《不穩定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》中的相關診斷標準 ?［14］ 。3）抑郁診斷標準參考《抑郁癥中西醫結合診療專家共識》 ?［15］ 。

1.2.3 干預措施

對照組：給予冠心病常規治療，不包括任何中醫藥 治療。試驗組：給予疏肝解郁中藥聯合冠心病常規 治療。

1.2.4 結局指標

主要結局指標：中醫證候積分。次要結局指標：有效率（心絞痛有效率、心電圖有效率、抑郁有效率）、抑郁量表［抑郁癥自評量表（Self.rating Depression ?Scale，SDS）、漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression ?Scale，HAMD）］、C.反應蛋白（C.reactive protein，CRP）、不良反應發生率。

1.3 排除標準

研究方案設計不嚴謹或缺少必要的臨床數據，影響分析研究；試驗中使用其他中藥，影響中藥療效的判定；重復發表的文獻；研究對象合并其他嚴重器質性病變及并發癥的文獻。

1.4 GRADE分級

采用Grade pro 3.6.1軟件對納入文獻的證據質量進行評價，從偏倚風險、不一致性、間接性、精確性、發表偏倚5個方面對證據質量進行降級，從效應值、可能會降低效應的混雜因素、量效關系3個方面對證據質量進行升級。本研究因納入研究均為RCT，初始證據質量均為高級，故主要考慮降級條件。

1.5 統計學處理

采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析，定性資料采用相對危險度（risk ratio，RR）表示，定量資料采用均方差（standardized mean difference，SMD）表示，定量資料和定性資料通過95%置信區間（CI）表示。納 入研究的統計學異質性采用 χ ?2檢驗（檢驗水準為α＝ 0.1）。 異質性采用 I ?2定量判斷，若 I ?2≤50%或 P ＞0.1，則各研究間的異質性較小，采用固定效應模型分析。若 I ?2＞50%或 P ≤0.1，則各研究間的異質性較大，分析異質性來源，采用隨機效應模型分析。若異質性顯著，則通過亞組分析、敏感性分析或進行描述性分析。

2 結 果

2.1 文獻檢索流程及結果

最終符合納入與排除標準的文獻22篇 ?［16.37］ ，涉及病人1 828例。文獻篩選流程詳見圖1。

2.2 納入研究的基本特征（見表1）

2.3 納入研究的偏倚風險評價

采用Cochrane偏倚風險評估工具對納入的研究進行方法學質量評價。明確具體隨機分組方法的研究有12項，其選擇性偏倚評價為“低風險”，其余研究為“不清楚”。22篇文獻均未提及分配隱藏，其選擇性偏倚評價為“不清楚”。22篇文獻均未提及盲法，其實施偏倚及測量偏倚評價均為“不清楚”。侯季秋等 ?［21］ 的研究脫落5例，其余研究無病例脫落，失訪偏倚評價為“低風險”。所有研究均未發表計劃書，報告偏倚評價為“不清楚”。7項研究 ?［19，23.24，26，30.31，37］ 的其他評價為“低風險”，剩余研究的其他偏倚評價為“不清楚”。偏倚風險百分比圖見圖2。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 中醫證候積分

3項 ?［26，31，37］ 研究報告了兩組中醫證候積分情況，異質性檢驗結果顯示 P ＝0.53， I ?2＝0%，表明各研究間異質性可接受，采用固定效應模型進行Meta分析，結 果顯示，聯用中藥能更好地降低中醫證候積分 ?［SMD＝－0.89，95%CI（－1.20，－0.58）， P ＜0.000 01］。

2.4.2 有效率

20項 ?［16.18，20.33，35.37］ 研究報告了心絞痛有效率，異質性檢驗結果顯示 P ＝0.64， I ?2＝0%，表明各研究間異質性可接受，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，聯用中藥能更好地改善心絞痛有效率［RR＝1.29，95%CI（1.23，1.36）， P ＜0.000 01］。詳見圖3。

5項 ?［23，31，33，35.36］ 研究報告了心電圖有效率，異質性檢驗結果顯示 P ＝0.48， I ?2＝0%，表明各研究間異質性可接受，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，聯用中藥可改善病人的心電圖有效率［RR＝1.21，95%CI（1.08，1.36）， P ＝0.001］。詳見圖4。

6項 ?［24，30，32.33，36.37］ 研究報告了抑郁有效率，異質性檢驗結果顯示 P ＝0.14， I ?2＝40%，表明各研究間異質性可接受，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，聯用中藥能更好地改善病人的抑郁有效率［RR＝1.50，95%CI（1.33，1.71）， P ＜0.000 01］。詳見圖5。

2.4.3 抑郁量表評分

8項 ?［16，19，23，26，28，31，34.35］ 研究報告了HAMD評分，異質性檢驗結果顯示 P ＜0.000 01， I ?2＝92%，表明各研究間異質性較大，采用敏感性分析逐一剔除納入研究，Meta分析結果未發生逆轉，故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，聯用中藥能更好地降低HAMD 評分［SMD＝－2.17，95%CI（－2.90，－1.44）， P ＜ 0.000 01］。詳見圖6。

8項研究 ?［17.18，20.22，25，27，37］ 報告了SDS評分，異質性檢驗結果顯示 P ＜0.000 01， I ?2＝92%，表明各研究間異質性較大，采用敏感性分析，Meta分析結果未發生逆轉，故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示聯用中藥能更好地降低SDS評分［SMD＝－1.73，95%CI（－2.33，－1.13）， P ＜0.000 01］。詳見圖7。

2.4.4 CRP

3項 ?［24.25，33］ 研究報告了CRP，異質性檢驗結果顯示 P ＝0.30， I ?2＝17%，表明各研究異質性可接受，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，聯用中藥 能更好地降低CRP水平［SMD＝－1.81，95%CI （－2.06，－1.55）， P ＜0.000 01］。

2.4.5 不良反應

5項研究報告了不良反應情況，4項研究中聯用中藥組和對照組未出現嚴重不良反應。羅春陽等 ?［34］ 研究聯用中藥組出現惡心嘔吐2例，頭昏痛3例，便秘1例；對照組出現惡心嘔吐1例，頭昏痛2例，便秘2例，但反應均較輕微，未做特殊處理。

2.5 發表偏倚

漏斗圖顯示點在中線兩側分布不完全對稱，即納入的研究存在一定的發表偏倚。詳見圖8。

2.6 結局指標的GRADE分級

GRADE分級顯示，心絞痛有效率和抑郁有效率的證據質量為中級，心電圖有效率、HAMD評分、SDS評分的證據質量為低級，中醫證候積分的證據質量為極低級。詳見表2。

3 討 論

3.1 中醫理論

冠心病合并抑郁歸屬于胸痹合并郁證，其主要病機為肝氣郁滯、血瘀絡阻。《素問·靈蘭秘典論篇》云：“肝者，將軍之官，謀慮出焉”，肝喜條達而惡抑郁，肝主疏泄。張錫純在其《醫學衷中參西錄》曰：“肝屬木，木之條上達，木之根下達。為肝氣能上達，故能助心氣之宣通……為肝氣能下達，故能助腎氣之疏泄”。肝主疏泄，一者有助于調暢氣機，通利經絡，維持氣血的運行；二者肝氣升發，有助于調暢情志，調節人的精神情志 ?［38］ 。肝主疏泄，且主藏血，藏血是疏泄的物質基礎，疏泄是藏血的功能表現，兩者相輔相成。氣為血之帥， 血為氣之母，血之源頭在于氣，氣行則血行，氣滯則 血瘀。

氣血密切相關，若肝失疏泄，氣機不調，則不能助心氣之宣通，氣血失和，日久發為胸痹合并郁證之候。七情之病，必由肝起，中醫通過疏肝以調整氣血，協調臟腑，調暢情志，綜合文獻研究結果，多采用柴胡、香附、枳殼、川芎以疏肝解郁，芍藥、丹參、郁金以行氣活血。本研究結果顯示，疏肝解郁法改善胸痹合并郁證的臨床療效較好，因此，胸痹合并郁證的臨床治療可從疏肝解郁法入手。

3.2 機制研究

本研究結果顯示，聯合使用疏肝解郁方劑可顯著提高冠心病合并抑郁病人的心絞痛療效及抑郁療效，降低炎癥水平。在冠心病病人中，聯用疏肝解郁中藥不僅能提高心絞痛有效率、心電圖有效率，在抑郁病人中，還能改善抑郁癥狀，降低HAMD、SDS評分。同時，中藥復方的不良反應輕微，安全性較高。GRADE分級結果顯示，心絞痛有效率和抑郁有效率的證據質量為中級。冠心病相關的抑郁與神經內分泌、細胞因 子失調、炎癥等密切相關，在疾病狀態下，單胺類神 ?經遞質包括多巴胺（dopamine，DA）、5.羥色胺 （5.hydroxytryptamine，5.HT）、腎上腺素、去甲腎上腺素等缺乏或腦源性神經營養因子（BDNF）等細胞因子減少，神經元受損，或者促炎細胞因子增多，導致持續的炎癥反應 ?［39.40］ 。在冠心病合并抑郁的治療中，疏肝解郁法可能通過調節單胺類神經遞質，增加細胞因子、抗炎等多種機制發揮作用 ?［41］ 。

通過對納入研究使用頻次較多的中藥進行歸納總結，發現柴胡、丹參、川芎、香附等藥物大多歸屬于心肝兩經。其中，柴胡主心腹腸結氣，既可清肝膽之熱，又可疏肝理氣，其中藥復方柴胡疏肝散、柴胡加龍骨牡蠣湯等對于胸痹合并郁證效果顯著 ?［42.43］ 。柴胡的中藥復方可通過增加大鼠慢性不可預見性溫和刺激模型或慢性束縛應激聯合孤養模型海馬中的5.HT、5.HT1A受體的含量 ?［44］ ，或上調大鼠海馬、杏仁核和額葉組織內的BDNF和酪氨酸激酶受體B ?［45］ ，保護神經元，從而達到抗抑郁效果。丹參具有活血止痛、清心除煩的功效，其復方對于冠心病合并抑郁具有良好的臨床療效 ?［46.47］ ，可通過抗載脂蛋白E基因敲除（ApoE ?./. ）小鼠 冠心病合并抑郁模型中的糖原合成酶激酶.3β（GSK.3β）/ 核因子.κB（NF.κB）/環磷酸腺苷反應元件結合蛋白 （CREB）通路以抑制炎癥，從而改善其心絞痛、抑郁 癥狀 ?［48］ 。

3.3 局限性及展望

1）在臨床研究指標選取方面，大多數研究中選取心絞痛有效率、心電圖有效率作為主要結局指標，而有效率較為籠統，未來可采用西雅圖心絞痛量表或統一的心絞痛癥狀評分量表進行量化，從而更精準地反映疏肝解郁法對于冠心病合并抑郁的臨床療效。2）在冠心病合并抑郁治療中，中醫藥的優勢主要體現在減少病人再住院率、改善病人的臨床癥狀及預后等方面。現有的研究缺乏對病人的隨訪，將來研究中可延長其試驗觀察周期，對病人長期隨訪，以了解病人的遠期預后；同時增加對平均住院時間、主要心血管不良事件的關注及報告。3）心電圖有效率、HAMD評分、SDS評分、中醫證候積分的證據質量較低，其原因可能包括這些指標由研究者自行評價，其與研究者的主觀性相關；與納入研究的常規西醫治療的西藥種類、用藥劑量及療程不同有關；中醫藥根據癥狀進行辨證加減，方藥組成及藥量在實施中難以統一，干預藥物的差異性增加。

基于現有證據，從疏肝解郁法論治冠心病合并抑郁可提高胸悶胸痛的臨床療效，緩解病人抑郁癥狀，改善中醫證候積分，今后可開展更高質量的RCT，從而指導本法在冠心病合并抑郁的臨床應用。

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（收稿日期：2023.04.21）

（本文編輯 鄒麗）