癌癥相關(guān)認(rèn)知功能障礙風(fēng)險預(yù)測模型的研究進(jìn)展*

薄純圓，呂利明，郭淼，王琪，楊艷霞

（山東中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院，山東濟(jì)南，250355）

隨著癌癥患者生存率的逐漸提升，癌癥自身及其治療相關(guān)后遺癥與不良反應(yīng)逐漸顯現(xiàn)。部分癌癥患者出現(xiàn)記憶力、注意力及推理執(zhí)行能力下降，信息加工和反應(yīng)速度減慢等認(rèn)知功能損害癥狀［1］。這種由非中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤及其相關(guān)治療引起的一系列與大腦結(jié)構(gòu)和功能改變相關(guān)的認(rèn)知障礙癥狀，稱為“癌癥相關(guān)認(rèn)知功能障礙”（cancer-related cognitive impairment，CRCI）［2］。CRCI 可出現(xiàn)在癌癥病程的各個階段。研究顯示［3］，30%～40%的癌癥患者接受治療前即已出現(xiàn)CRCI，治療過程中CRCI 的發(fā)生率高達(dá)75%，并可能持續(xù)多年，也有某些患者在治療結(jié)束幾個月甚至幾年內(nèi)才出現(xiàn)CRCI。CRCI 的發(fā)展會降低癌癥患者的職業(yè)功能和社會功能，對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響［4］。此外，認(rèn)知能力的下降，會影響患者治療依從性，從而影響治療策略與治療效果［5］。因此，早期識別CRCI患者并及時進(jìn)行干預(yù)十分重要。近年來，相關(guān)學(xué)者逐漸對CRCI的危險因素展開研究，并建立風(fēng)險預(yù)測模型篩查癌癥患者的認(rèn)知功能。癌癥相關(guān)認(rèn)知功能障礙預(yù)測模型作為評估和篩查高風(fēng)險人群的工具，可為醫(yī)護(hù)人員早期發(fā)現(xiàn)癌癥相關(guān)認(rèn)知功能障礙患者并采取干預(yù)措施提供依據(jù)。據(jù)全球癌癥統(tǒng)計，胃癌、結(jié)直腸癌等消化系統(tǒng)癌癥的發(fā)病率位居前五位［6］，血液系統(tǒng)惡性腫瘤和腦部腫瘤是兒童和青少年癌癥負(fù)擔(dān)的主要原因［7］。目前，國內(nèi)外構(gòu)建的CRCI 風(fēng)險預(yù)測模型也主要集中在這些癌癥群體，但尚未見對這些風(fēng)險預(yù)測模型的總結(jié)、歸納。鑒于此，本文將對CRCI 危險因素及風(fēng)險預(yù)測模型的構(gòu)建、預(yù)測性能等進(jìn)行綜述，旨在為國內(nèi)癌癥相關(guān)認(rèn)知功能障礙風(fēng)險預(yù)測模型的開發(fā)與臨床應(yīng)用提供參考。

1 癌癥相關(guān)認(rèn)知功能障礙危險因素

目前，影響癌癥患者認(rèn)知功能障礙的因素主要分為以下幾個方面：①人口社會學(xué)因素：如年齡、認(rèn)知儲備等。研究顯示［8-10］，高齡患者更容易出現(xiàn)CRCI，這是由于老年人前額葉皮層皮質(zhì)體積減少，導(dǎo)致執(zhí)行功能下降，從而出現(xiàn)記憶力的下降。認(rèn)知儲備常用評價指標(biāo)有受教育程度、職業(yè)成就和認(rèn)知活動參與度。研究表明［11-12］，認(rèn)知儲備和認(rèn)知功能表現(xiàn)存在相關(guān)性，認(rèn)知儲備越高，認(rèn)知表現(xiàn)維持越好，認(rèn)知儲備越差，越易引起認(rèn)知水平的下降。同時，高認(rèn)知儲備還能延緩認(rèn)知功能障礙相關(guān)疾病的進(jìn)展速度［13］。②疾病因素：如癌癥類型、共病等。研究顯示［14-15］，部分癌癥患者（如血液系統(tǒng)惡性腫瘤、乳腺癌）在接受治療前已出現(xiàn)認(rèn)知障礙，可能與癌癥自身及其微環(huán)境發(fā)生免疫反應(yīng)有關(guān)［16］。研究發(fā)現(xiàn)［1，17］，合并某些疾病（如心血管疾病、糖尿病等）的癌癥患者更容易發(fā)生CRCI。這是因炎癥細(xì)胞因子水平上調(diào)，加劇了認(rèn)知功能衰退［18］。③治療因素：如手術(shù)、化療、放療等。研究顯示［19］，手術(shù)及術(shù)中麻醉會破壞大腦海馬區(qū)和內(nèi)側(cè)前額皮質(zhì)區(qū)，導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)變化發(fā)生認(rèn)知障礙［20］。此外，患者接受化療、放療等輔助治療后，大腦中腦灰質(zhì)和白質(zhì)體積變小，腦白質(zhì)完整性改變，各個區(qū)域活動減弱，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能發(fā)生改變［21］。藥物劑量與認(rèn)知功能之間也存在關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)［22］，劑量越大，患者認(rèn)知方面的不良反應(yīng)越嚴(yán)重。④心理因素：如焦慮、抑郁等負(fù)性情緒。研究顯示［23-24］，認(rèn)知功能與焦慮、抑郁之間呈負(fù)相關(guān)。患者的負(fù)性情緒使得大腦杏仁體海馬皮層下區(qū)域的激活減少，高階額葉區(qū)域的激活增加，從而更易產(chǎn)生或加重認(rèn)知障礙［25］。⑤基因遺傳因素：目前已知的可能使患者發(fā)生CRCI 的遺傳因素包括載脂蛋白E 編碼基因、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶以及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)分子［26］。屬于這些基因攜帶者的癌癥患者，更易發(fā)生認(rèn)知障礙。

2 癌癥相關(guān)認(rèn)知功能障礙風(fēng)險預(yù)測模型

2.1 腦膜瘤相關(guān)認(rèn)知功能障礙預(yù)測模型

ZAMANIPOOR 等［27］通過對抗腫瘤治療至少結(jié)束5 年的190 例腦膜瘤患者開展多中心橫斷面研究，構(gòu)建了腦膜瘤患者相關(guān)認(rèn)知功能障礙風(fēng)險預(yù)測模型。將人口統(tǒng)計學(xué)因素（如性別、年齡、受教育程度等）、臨床資料（如首次切除、2 次切除、并發(fā)癥等）變量納入多重線性回歸分析，最終進(jìn)入模型的預(yù)測因素有年齡、文化程度、干預(yù)前腫瘤大小、2 次切除、放射治療、確診年限。模型顯示，較高的年齡、較低的受教育程度、干預(yù)前較大的腫瘤、2 次切除、開始放療以及診斷后的年限是腦膜瘤患者認(rèn)知功能長期損害的預(yù)測因子。該模型C 統(tǒng)計值0.73，曲線下面積（area under curve，AUC）=0.78，表明具有較好的區(qū)分度和預(yù)測作用。ZAMANIPOOR 等［27］將190 例腦膜瘤患者平均分為低、中、高3 個危險組，使用該模型進(jìn)行風(fēng)險預(yù)測，出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的概率分別為9%、47%和60%。該模型為承受長期疾病負(fù)擔(dān)的腦膜瘤患者認(rèn)知功能風(fēng)險評估和個體化管理提供了較好的參考依據(jù)。但該模型僅進(jìn)行了內(nèi)部驗證而未進(jìn)行外部驗證，可能會出現(xiàn)過度擬合與性能度量較低的問題。同時，該研究納入患者數(shù)量較少，模型的代表性有待進(jìn)一步探討，此外，該模型基于橫斷面研究構(gòu)建，無法評估認(rèn)知功能隨時間變化的預(yù)測因素。

2.2 血液系統(tǒng)惡性腫瘤相關(guān)認(rèn)知功能障礙風(fēng)險預(yù)測模型

AIKI 等［28］對145 例老年血液系統(tǒng)惡性腫瘤（惡性淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤）患者分別于化療前及化療后1 個月進(jìn)行認(rèn)知功能的評估，并基于Logistic 回歸構(gòu)建了風(fēng)險模型。結(jié)果顯示，患者在化療前及化療后1 個月均存在認(rèn)知功能損害，患者的文化程度、日常生活能力、抑郁、記憶減退是認(rèn)知功能障礙的重要預(yù)測因子。模型AUC=0.81，具有較好的預(yù)測性能。但該模型納入的多個預(yù)測因子（如日常生活能力、抑郁、記憶減退）采用量表評估，因而，預(yù)測因子和結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)性可能被高估，模型性能也可能隨之被高估。

近年來，研究發(fā)現(xiàn)［29-30］，單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNPs）與認(rèn)知功能密切相關(guān)。SHARAFELDIN 等［31］在對277 例接受骨髓移植（bone marrow transplant，BMT）患者（患急性髓系白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤等血液系統(tǒng)惡性腫瘤）進(jìn)行認(rèn)知功能調(diào)查基礎(chǔ)上，將5 種候選SNPs（包括血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)、端粒內(nèi)穩(wěn)態(tài)、神經(jīng)修復(fù)、神經(jīng)傳遞和DNA 修復(fù)）作為患者認(rèn)知功能障礙風(fēng)險因素進(jìn)行考察，采用機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)，構(gòu)建血液惡性腫瘤相關(guān)認(rèn)知功能障礙風(fēng)險預(yù)測模型，該模型顯示，BMT 患者年齡、性別、種族/民族、認(rèn)知儲備，BMT 類型、血腦屏障、端粒內(nèi)穩(wěn)態(tài)和DNA 修復(fù)基因是血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險預(yù)測因素。模型AUC=0.89，具有較好的預(yù)測能力。該模型在Elastic-Net 回歸基礎(chǔ)上構(gòu)建，克服了交叉驗證和逐步回歸等傳統(tǒng)風(fēng)險預(yù)測方法的局限性，解決了特征選擇與過度擬合的問題。但該模型納入的預(yù)測因子不易獲取，且費(fèi)用較高，臨床應(yīng)用受到一定限制。

2.3 胃腸道腫瘤相關(guān)認(rèn)知功能障礙風(fēng)險預(yù)測模型

手術(shù)是消化道腫瘤患者主要的治療方式。研究顯示［32］，手術(shù)后癌癥患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生率達(dá)17.1%～41.4%。WANG 等［33］通過對687 例老年胃癌根治術(shù)后患者進(jìn)行回顧性研究，采用Logistic 回歸方法識別胃癌手術(shù)患者發(fā)生CRCI 的風(fēng)險因素，構(gòu)建了胃癌相關(guān)認(rèn)知功能障礙風(fēng)險預(yù)測模型。該模型的風(fēng)險因素及對應(yīng)分值分別為：麻醉和手術(shù)風(fēng)險分級Ⅲ級（1 分）、年齡≥80 歲（1 分）、術(shù)前患者營養(yǎng)評估評分≥4 分（1 分）、術(shù)前血紅蛋白≤110g/L（1 分）、術(shù)中未使用右美托咪定（-1 分）、麻醉深度＞40 分（-1 分）、手術(shù)時間≥4h（1 分）。模型內(nèi)部驗證顯示，評分≥4分的患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的概率為42.55%，評分＜4 分的患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的概率為5.24%。模型AUC=0.820，具有良好的預(yù)測效能。該模型將麻醉因素、手術(shù)時間及風(fēng)險等級等因素納入分析，有助于提高術(shù)中醫(yī)護(hù)人員麻醉深度管理及手術(shù)風(fēng)險管理意識。2022 年陳慧敏等［34］也通過模型探討了麻醉方式及深度、術(shù)中局部腦氧飽和度（regional cerebral oxygen saturation，rSO2）對胃腸道腫瘤患者認(rèn)知功能障礙的預(yù)測作用，該模型是在對201 例老年胃腸道腫瘤患者資料的回顧性分析基礎(chǔ)上，通過Logistic 回歸分析構(gòu)建。模型顯示，術(shù)中麻醉深度指數(shù)（Narcotrend index，NTI）＜35 時間延長（每延長1min，OR=1.213）和術(shù)中腦缺血閾值（ΔrSO2）＞13%時間延長（每延長1min，OR=1.147）是發(fā)生認(rèn)知功能障礙的危險因素，全麻聯(lián)合硬膜外阻滯（OR=0.280）和右美托咪定預(yù)防性用藥（OR=0.276）是預(yù)防認(rèn)知功能障礙發(fā)生的保護(hù)性因素；術(shù)中NTI 指數(shù)＜35 時間≥36.5min 和術(shù)中ΔrSO2＞13%時間≥32.5min 及兩者聯(lián)合的AUC 分別為0.856、0.843 和0.929，預(yù)測效能良好。但該模型僅考察了手術(shù)及麻醉因素，納入風(fēng)險因素較少，影響了模型的臨床應(yīng)用。

2.4 結(jié)直腸癌相關(guān)認(rèn)知功能障礙風(fēng)險預(yù)測模型

ZHOU 等［35］將386 例接受化療的結(jié)直腸癌患者資料進(jìn)行回顧性研究，在Logistic 回歸分析結(jié)直腸癌相關(guān)認(rèn)知功能障礙風(fēng)險因素基礎(chǔ)上，構(gòu)建了列線圖模型。該模型顯示，結(jié)直腸癌相關(guān)認(rèn)知功能障礙的獨立危險因素有14 項，包括年齡（OR=1.063）、文化程度（中等教育OR=0.687，高等教育OR=0.674）、婚姻狀況（OR=1.669）、身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）（OR=0.969）、運(yùn)動（每周少于3次OR=0.363，每周3次以上OR=0.049）、飲食（均衡飲食OR=0.525，肉食性O(shè)R=0.556）、病理分期（OR=0.702）、結(jié)腸造口（OR=2.088）、并發(fā)癥（OR=2.712）、腫瘤相關(guān)性貧血（男性血紅蛋白＜120g/L，女性血紅蛋白＜110g/L）（OR=2.306）、高膽固醇血癥（OR=0.527）、抑郁（OR=1.845）、合并糖尿病（OR=1.678）、生活質(zhì)量評分（QLQ-C30）（OR=0.992）。內(nèi)部驗證顯示，該模型C 統(tǒng)計量為0.734，AUC=0.799，表明模型的準(zhǔn)確度與區(qū)分度較好。模型的決策曲線分析顯示該模型具有較強(qiáng)的臨床應(yīng)用價值。該模型納入的危險因素較為全面，但存在計算繁瑣、分析復(fù)雜的問題。且該模型在回顧性研究基礎(chǔ)上構(gòu)建，數(shù)據(jù)的真實性與準(zhǔn)確性有待進(jìn)一步探討。此外，該模型尚未經(jīng)外部驗證，臨床價值有待在今后實踐中驗證。XU 等［36］在對108 例結(jié)直腸癌患者資料進(jìn)行回顧性分析基礎(chǔ)上，采用隨機(jī)森林結(jié)合支持向量機(jī)的方法構(gòu)建了該人群認(rèn)知功能障礙列線圖預(yù)測模型。該模型納入風(fēng)險因素與ZHOU 等［35］的相似，包括年齡、運(yùn)動強(qiáng)度、BMI、共病、癌癥相關(guān)貧血、活動能力等。模型AUC=0.909，具有良好的準(zhǔn)確度和區(qū)分度，決策曲線分析顯示該模型具有較強(qiáng)的臨床適用性與安全性。該研究結(jié)合兩種機(jī)器學(xué)習(xí)方法構(gòu)建預(yù)測模型，對模型中可能存在的過度擬合問題做出較好的處理，使模型表現(xiàn)出較高的準(zhǔn)確性。

2.5 癌癥共病相關(guān)認(rèn)知功能障礙風(fēng)險預(yù)測模型

大多數(shù)癌癥患者在身患癌癥的同時，往往還伴隨其他軀體或心理疾病，即癌癥共病，癌癥共病對其認(rèn)知功能也具有一定的預(yù)測作用［37］。李艷艷［17］通過對353名肺癌、食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌等癌癥化療患者進(jìn)行橫斷面調(diào)查，探討了癌癥共病在患者癌癥相關(guān)認(rèn)知功能障礙發(fā)生中的風(fēng)險，Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，除低教育儲備外，合并心血管疾病、有抑郁癥狀和高疲憊癥狀是癌癥患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的獨立危險因素。低教育儲備的患者，認(rèn)知功能障礙的發(fā)生風(fēng)險是高教育儲備患者的2.078 倍（OR=2.078，95%CI=1.191～3.627）；而合并心血管疾病的癌癥患者，認(rèn)知功能障礙的發(fā)生風(fēng)險是未合并心血管疾病的患者的2.627 倍（OR=2.627，95%CI=1.495～4.618）；有抑郁癥狀的癌癥患者，認(rèn)知功能障礙的發(fā)生風(fēng)險是無抑郁癥狀患者的2.890倍（OR=2.890，95%CI=1.608～5.195）；高疲乏癥狀的癌癥患者，認(rèn)知功能障礙的發(fā)生風(fēng)險是低疲乏癥狀患者的4.479 倍（OR=4.479，95%CI=2.197～9.131）。在Logistic 回歸結(jié)果的基礎(chǔ)上，構(gòu)建了列線圖預(yù)測模型，內(nèi)部驗證結(jié)果顯示，C 統(tǒng)計量為0.757，AUC=0.757，表明模型具有較好的準(zhǔn)確度和區(qū)分度。該研究采用列線圖構(gòu)建風(fēng)險預(yù)測模型，使預(yù)測結(jié)果可視化，有助于醫(yī)護(hù)人員直觀評估癌癥患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險，且考察了癌癥共病因素在癌癥相關(guān)認(rèn)知功能障礙發(fā)生中的風(fēng)險預(yù)測作用，有助于人們關(guān)注癌癥共病對認(rèn)知功能的影響。但該模型僅進(jìn)行了內(nèi)部檢驗，缺乏外部驗證，影響模型的可移植性與可泛化性，未來臨床應(yīng)用中尚需通過大樣本研究探討其適應(yīng)性。

3 小結(jié)

綜上，癌癥相關(guān)認(rèn)知功能風(fēng)險預(yù)測模型有助于醫(yī)護(hù)人員及早識別癌癥群體認(rèn)知功能障礙風(fēng)險因素并制定針對性的干預(yù)方案。目前，國內(nèi)外學(xué)者構(gòu)建的CRCI 風(fēng)險預(yù)測模型主要集中于腦膜瘤、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、胃腸道腫瘤等癌癥患者群體，各模型納入的指標(biāo)及預(yù)測能力存在差異。此外，大多數(shù)模型采用回顧性研究數(shù)據(jù)構(gòu)建，且大多數(shù)模型未得到外部驗證。基于以上現(xiàn)狀，未來構(gòu)建模型應(yīng)注意開展前瞻性、多中心的研究，建模方法應(yīng)考慮模型的可操作性，合理使用深度學(xué)習(xí)等技術(shù)，建模納入的預(yù)測變量應(yīng)充分考慮不同癌癥患者的疾病特征及應(yīng)用場景，以提高模型的適用性與實際應(yīng)用價值；同時，應(yīng)高度重視模型的外部驗證，為模型臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。