乙型肝炎病毒感染合并非酒精性脂肪性肝病的相互作用及預后

羊璐萍 施軍平

乙型肝炎病毒（HBV）感染是引起肝硬化和肝細胞癌（HCC）的主要病因。而肝硬化與HCC又是全球［1］死亡的主要原因之一。HBV感染影響著全球2.5～3.4億人，其中亞洲人群占比最高。雖然隨著乙肝疫苗的普及，以及抗病毒藥物如核苷酸類似物（NA）和干擾素的應(yīng)用，HBV感染患者的數(shù)量明顯得到控制，但由于共價閉路環(huán)狀DNA的存在，HBV病毒并不能完全被人體所清除，功能性治愈是目前可以實現(xiàn)［2］的最高治療目標。而隨著人們生活水平的提高，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）也逐漸成為全球較為常見的慢性肝病之一。PAIK等［3］研究顯示，2012年至2017年全球范圍內(nèi)，慢性肝病造成的經(jīng)濟和健康負擔越來越嚴重，其中病毒性肝炎是最常見的肝病死亡原因，隨著NAFLD發(fā)病率的快速增長，慢性乙型肝炎患者（CHB）伴隨NAFLD已成為普遍的現(xiàn)象，對于合并這兩種疾病的患者，需要綜合考慮兩種疾病的治療策略，以及加強肝臟保護和控制炎癥反應(yīng)的措施，以改善預后。

1 HBV感染與NAFLD的相互作用

1.1 HBV感染對NAFLD發(fā)生率的影響 大多數(shù)研究表明，HBV感染可降低NAFLD的發(fā)生率。針對韓國人群的研究中，研究人員比較HBV感染和未感染者的NAFLD發(fā)病率。研究結(jié)果表明，HBV感染與患NAFLD的風險降低有關(guān)。與未感染HBV相比，HBV感染者的NAFLD發(fā)病率較低。即使在對年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）和代謝綜合征等潛在混雜因素進行調(diào)整后，這種關(guān)聯(lián)仍然存在［4］。CHENG等［5］研究結(jié)果顯示，HBV感染與脂肪肝疾病發(fā)生率間呈反比關(guān)系，特別是對于BMI＞22.4 kg/m2和年齡＞50歲的患者。

一些研究發(fā)現(xiàn)，與未感染HBV者相比，感染HBV患者中合并NAFLD的肝臟脂肪變性程度較輕，這表明HBV感染可能對NAFLD具有一定的保護作用。首先，HBV感染似乎在一定程度上減輕NAFLD患者的肝臟脂肪積聚。這可能是由于HBV感染引起的免疫反應(yīng)和炎癥狀態(tài)，抑制NAFLD的進展。其次，HBV感染可能導致肝細胞內(nèi)發(fā)生代謝和免疫調(diào)節(jié)的變化，從而減輕肝臟脂肪變性的程度。這些機制可能涉及病毒的抗炎作用和免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，但具體機制仍需進一步研究來闡明。HBV感染可以減輕肝臟脂肪變性，與NAFLD疾病程度呈負相關(guān)。可能是由于HBV感染改變了機體脂質(zhì)代謝水平等。有研究表明，HBV感染與血脂如甘油三酯、膽固醇呈負相關(guān)水平。此外，JOO等［6］研究發(fā)現(xiàn)，與未感染HBV者相比，慢性HBV感染患者血脂異常的風險更高。而HBV對于血脂代謝影響的具體機制尚未完全闡明，在體外模型中意見不一致，HBV感染可以影響肝細胞脂質(zhì)代謝的各個方面，包括脂質(zhì)合成、儲存和運輸?shù)龋琀BV感染不僅可以增加脂質(zhì)分解，還可以增強脂質(zhì)產(chǎn)生，乙型肝炎病毒X蛋白對脂肪肝的遺傳易感性可誘導血清脂聯(lián)素水平升高和肝脂積累增加［7］。總之，HBV感染會降低NAFLD的發(fā)生和發(fā)展，可能是肝臟脂肪變性的保護因素，這可能是由于HBV會增加脂質(zhì)分解，減少脂質(zhì)合成有關(guān)。

2.2 NAFLD對HBsAg血清清除率的影響 目前的大多數(shù)研究結(jié)果顯示，NAFLD有助于促進HBsAg的血清清除。一項對2,385例臺灣HBsAg陽性公務(wù)員的隊列研究發(fā)現(xiàn)，628例實現(xiàn)了HBsAg清除，表明肝脂肪變性可能促進了HBsAg的清除［8］。并且肝臟脂肪變性程度影響著HBsAg的清除，一項由中國臺灣的研究觀察到中重度脂肪變性與HBsAg清除呈正相關(guān)，而輕度脂肪變性與HBsAg清除無顯著相關(guān)性。另有研究結(jié)果顯示肝脂肪變性患者獲得HBsAg血清清除的年齡比無脂肪肝患者早5年。而肝臟脂肪變性對HBsAg血清清除與患者抗病毒治療無關(guān)。一項大型隊列研究發(fā)現(xiàn)，在6,786例亞洲CHB患者中，未接受抗病毒治療的CHB合并NAFLD患者的10年累積自發(fā)性HBsAg清除率顯著高于未合并脂肪肝的CHB患者［9］。另一項對4,376例來自臺灣的無癥狀HBeAg陰性HBsAg攜帶者進行的隊列研究發(fā)現(xiàn)，肝脂肪變性患者的自發(fā)性HBsAg血清清除率顯著高于非肝脂肪變性患者。對于肝臟脂肪變性對于HBsAg清除率的影響機制研究認為，肝脂肪變性會影響HBV感染期間的免疫反應(yīng)，肝脂肪變性影響初治型CHB患者3年HBV表面抗原（HBsAg）血清清除率。在COX回歸分析中，肝脂肪變性與靜止型CHB中HBsAg血清清除率增加3倍有關(guān)［10］。一項來自香港的前瞻性隊列研究認為，在平均5.5年的隨訪中，330例未接受抗病毒治療的ALT正常和低病毒血癥的CHB患者中，有22例（6.7%）獲得了HBsAg血清清除［10］。然而，另外少部分研究發(fā)現(xiàn)肝脂肪變性和自發(fā)性HBsAg清除間無相關(guān)性，需要進一步研究來闡明脂肪肝是否是慢性乙型肝炎患者免疫反應(yīng)的重要決定因素。

目前研究發(fā)現(xiàn)肝脂肪變性在HBV感染患者中高度普遍，且可能與病毒學指標呈負相關(guān)。HUI等［11］研究表明，較高的肝臟脂肪變性與較低的乙型肝炎病毒血癥水平有關(guān)。一項薈萃分析也顯示，HBV病毒載量與肝脂肪變性呈負相關(guān)。較高的肝臟脂肪變性與較低的乙型肝炎病毒血癥水平有關(guān)。表明當肝脂肪變性程度增加時，乙型肝炎病毒在血液中的濃度相對較低。這可能是因為脂肪變性導致了肝細胞的功能受損，減少了乙型肝炎病毒的復制和釋放。此外，高脂肪飲食和肥胖也可能影響病毒的復制和代謝。然而，具體的機制仍需進一步研究來全面理解肝脂肪變性和乙型肝炎病毒血癥間的關(guān)系。另有研究結(jié)果表明未發(fā)現(xiàn)NAFLD和HBV DNA水平的相關(guān)性。未來的研究應(yīng)該進一步探究肝脂肪變性與乙型肝炎病毒感染間的復雜相互作用機制，并尋找針對肝脂肪變性的干預策略，以改善病情和提高治療效果。

大部分研究表明，NAFLD與HBV感染患者的病毒學指標呈負相關(guān)，為進一步探討NAFLD與HBV感染的機制。ZHANG等進行動物實驗，旨在驗證NAFLD抑制HBV復制的臨床結(jié)論。其應(yīng)用高脂肪飲食和轉(zhuǎn)基因建立了NAFLD合并慢性HBV感染的嚙齒動物模型。研究結(jié)果表明，脂質(zhì)變性抑制了HBV的病毒學因素［12］，這可能歸因于飽和脂肪酸的抑制，飽和脂肪酸作為TLR4的潛在配體，激活TLR4信號通路以加速抑制HBV復制的機制。另一研究小組則應(yīng)用高脂肪飲食和高壓尾靜脈注射HBV質(zhì)粒，建立了HBV感染聯(lián)合NAFLD的免疫功能小鼠模型，在該模型中，NAFLD的共存減少了HBV DNA載量和HBV抗原，但HBV復制并未改變小鼠的代謝特征［13］。

2 HBV感染合并NAFLD的預后

CHB患者的疾病進展與幾個因素有關(guān)，包括年齡、男性、飲酒、合并感染丙型肝炎病毒、ALT升高、HBV DNA水平升高等［14］。YUEN等［11］研究結(jié)果顯示，CHB患者中的脂肪變性與較低的HBV DNA載量相關(guān)，而嚴重的脂肪變性與肝纖維化有關(guān)。其后續(xù)前瞻性研究還發(fā)現(xiàn)，肝脂肪變性可使乙肝表面抗原（HBsAg）的血清清除率增加47倍，但同時也增加了纖維化進展的風險［15］。在中國香港一項研究也發(fā)現(xiàn)，459例HBeAg陰性的CHB患者，有10例肝脂肪變性是纖維化進展的獨立因素［16］。

研究表明，NAFLD的存在可能會加重CHB患者的纖維化進程。脂肪肝與乙肝共同存在時，兩者間可能存在相互作用，導致肝臟疾病的進展。在一項對未經(jīng)治療的ALT和HBV DNA＜2,000 IU/mL正常的CHB患者隨訪3年的研究中發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性嚴重肝脂肪變性［10］患者的肝纖維化更明顯。其他研究也有類似的結(jié)果，合并NAFLD的CHB患者在臨床表現(xiàn)和肝臟病理方面存在明顯的異常。這些患者的血清轉(zhuǎn)氨酶水平異常升高，表明肝細胞受損程度較高。此外，研究還發(fā)現(xiàn)合并NAFLD的CHB患者的肝臟纖維化程度明顯增加，表明肝臟結(jié)構(gòu)和功能的紊亂。同時，炎癥反應(yīng)在這些患者中也更加明顯，這可能與免疫系統(tǒng)的異常激活和炎癥介質(zhì)的釋放有關(guān)。

這些研究結(jié)果進一步支持合并NAFLD的CHB患者存在更為嚴重的肝臟損害和炎癥反應(yīng)。NAFLD和CHB的雙重打擊可能通過多個機制相互作用，加劇了肝臟損傷的程度和進展。多項研究觀察到以下現(xiàn)象：肝脂肪積累可引起線粒體和細胞內(nèi)氧化應(yīng)激，從而導致肝細胞受損。同時，脂肪肝還可以引發(fā)肝炎病理過程，進一步促使肝纖維化的發(fā)展。脂肪肝的存在可能增加了炎癥反應(yīng)、纖維化和肝臟損傷的風險。此外，CHB和NAFLD的合并還可能通過影響免疫系統(tǒng)、細胞因子釋放和基因表達等機制，對肝臟病理過程產(chǎn)生復雜的影響。因此，脂肪肝在乙肝患者中的存在可能對纖維化的進展產(chǎn)生負面影響。盡管如此，一些研究顯示脂肪變性和纖維化之間并無關(guān)聯(lián)。在韓國進行的一項回顧性研究中，對未接受治療的CHB患者進行了3年的隨訪，這些患者的ALT和HBV DNA水平均正常（＜2,000 IU/mL），研究結(jié)果未發(fā)現(xiàn)脂肪性肝炎與纖維化進展之間的相關(guān)性［17］。因此肝臟脂肪變性對于CHB患者的纖維化進展還需要大量的臨床研究進行驗證。

較多研究已經(jīng)探討了CHB中脂肪變性與HCC風險之間的關(guān)系。一項隊列研究中，對826例CHB患者進行了隨訪，這些患者接受抗病毒治療，其HBV DNA水平＜2,000 IU/mL，中位隨訪時間為43.1個月，其中86例患者發(fā)生了HCC，而NAFLD與HCC的發(fā)生有顯著相關(guān)性［18］。中國香港的一項回顧性研究中，納入270例CHB患者進行了隨訪，隨訪時間為79.9個月，其中11例患者發(fā)生了HCC，而其中9例患者同時患有脂肪肝，多因素分析顯示脂肪肝是HCC的獨立影響因素［19］。在另一些研究中，肝脂肪變性是HBV相關(guān)的HCC的危險因素之一，HBV和肝脂肪變性與肝硬化及HCC疾病進展的風險增加有關(guān)。還有一些研究提出了不一致的觀點。LI等［9］認為，脂肪肝與CHB患者肝硬化和肝細胞癌風險降低顯著相關(guān)。德克薩斯州的一項研究顯示，NAFLD與ALT持續(xù)正常的非NAFLD受試者在肝硬化和肝細胞癌風險方面無顯著差異［20］。還有一些研究未發(fā)現(xiàn)肝脂肪變性與CHB患者中HCC的發(fā)展相關(guān)［17］。最后，肝脂肪變性對HCC是有利還是有害的因素尚需要大量的臨床研究進行驗證。

HBV感染合并NAFLD的預后取決于多個因素，包括病毒活動性、肝纖維化程度、肝功能損害程度以及是否存在其他肝病并發(fā)癥等。病毒活動性是影響預后的重要因素之一。如果HBV感染活動性較高，即病毒復制水平較高，可能會導致更嚴重的肝炎和肝纖維化。肝纖維化程度也是預后的重要指標之一。較嚴重的肝纖維化可能會導致肝硬化和肝功能衰竭的發(fā)展，從而影響預后。此外，是否存在其他肝病并發(fā)癥，如NAFLD等，也可能會影響預后。治療方面，對于HBV感染合并NAFLD的患者，既要進行抗病毒治療控制HBV感染的活動性，又要采取措施改善NAFLD的病情，如控制體質(zhì)量、改善飲食習慣、增加體力活動等，及時進行治療和管理可以改善預后。

3 小結(jié)

HBV感染合并NAFLD非常常見。目前大多數(shù)研究表明，HBV感染降低了NAFLD的發(fā)生率，這可能與HBV在脂質(zhì)代謝中的負調(diào)控作用有關(guān)。大部分證據(jù)表明NAFLD可促進HBsAg的自發(fā)清除和抑制HBV的復制。大多數(shù)研究表明，脂肪變性促進肝纖維化的進展。然而，HBV感染合并NAFLD誘發(fā)HCC進展的結(jié)果仍存在爭議，尚需要臨床研究進行驗證。