中藥肺部吸入給藥研究概況與展望*

段曉穎,蘇 暢,耿陽麗,雷卉艷,劉 勇,徐立然

[1.河南中醫藥大學第一附屬醫院,河南 鄭州 450000; 2.河南中醫藥大學,河南 鄭州 450046;3.華景漢方霧化生物科技(深圳)有限公司,廣東 深圳 518100]

肺部吸入給藥是利用一種特殊的控制裝置將藥物輸送至呼吸道黏膜,達到局部或全身作用的給藥方式。肺部吸收表面積大、上皮細胞通透性高、血流量豐富、酶活性受限等特點使肺部吸入給藥成為一種理想而高效的藥物輸送途徑[1]。與口服給藥方式相比,肺部吸入給藥可使藥物直接到達肺上皮組織。藥物肺部輸送能使藥物在肺部保持更高的濃度,快速產生療效,同時可減少全身不良反應;此外,藥物在肺內被迅速吸收進入體循環,在保持活性的情況下發揮治療全身疾病的作用,不僅可以避免藥物口服產生的首過效應、提高藥物生物利用度,還能減少藥物的使用量[2]。

顆粒物粒徑是決定其在呼吸道內沉積形態和分布的關鍵因素。粒徑>5.0 μm的顆粒物會因顆粒之間的碰撞滯留于喉部和上呼吸道;直徑在1.0～5.0 μm之間的微粒主要以重力沉積形式到達呼吸道深部,沉積在氣管、支氣管和肺泡表面;直徑0.5～1.0 μm的粒子則沉積于氣管、支氣管及肺泡表面;而直徑<0.5 μm的粒子,80%以上會隨空氣流動而排出,無法在呼吸系統內停留。研究[1]發現,粒徑為1.0～3.0 μm的顆粒物在肺泡及細支氣管中的沉降率越高,治療效果越好。

隨著中藥現代科技的發展及中藥制劑純化技術的進步,肺部吸入給藥已成為研究熱點,臨床需求與市場前景日趨廣闊。中藥吸入給藥歷史悠久,在《黃帝內經》《傷寒雜病論》《備急千金方》等古籍中均有記載[3]。近年來,臨床上使用的霧化吸入劑型主要是中藥注射劑和中藥湯劑,而含中藥成分的微球、脂質體、納米顆粒等新型肺部給藥制劑在我國研究廣泛。

2020年版《中華人民共和國藥典》在吸入氣霧劑、吸入噴霧劑、吸入粉霧劑、吸入液體制劑的基礎上增加了可以轉化為蒸汽的制劑,首次明確地將可轉化為蒸汽的制劑納入肺部吸入制劑范疇,擴大了吸入制劑的臨床應用范圍。筆者就中藥肺部吸入給藥的研究概況,特別是近年來常用的中藥肺部吸入的普通劑型和新型給藥系統進行綜述,為中藥肺部吸入給藥的臨床應用和研究提供參考。

1 中藥普通劑型肺部給藥

中藥普通劑型通過肺部給藥進行治療已廣泛應用,因中藥普通劑型肺部給藥療效顯著,臨床需求量逐年上升。臨床上,肺部吸入制劑使用最多的是中藥注射劑,其次是湯劑。此外,一些研究也報道了中藥環糊精包合物的霧化吸入劑和中藥干粉吸入劑。

1.1 中藥注射劑霧化吸入

中藥注射劑是一種常用的臨床給藥劑型,可用于霧化吸入,因其制備采用了嚴格的精制、滅菌和無菌工藝,故有雜質少、化學成分清晰、無菌等優點。將中藥注射劑霧化吸入治療呼吸系統疾病可降低藥物在全身的暴露劑量,可在確保有效性的前提下保證用藥的安全性。臨床上常將痰熱清注射液、喜炎平注射液、熱毒寧注射液等通過霧化吸入給藥治療肺炎、氣管和支氣管炎等疾病,表明注射劑霧化吸入方式應用的廣泛性。王國華等[4]應用meta分析評估痰熱清注射液治療慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)的療效和安全性,證實痰熱清注射液霧化吸入治療有一定療效,可升高患者動脈血氧分壓,降低炎癥因子。

部分中藥的有效成分親水性較強,如熱毒寧成分多為有機酚酸類、環烯醚萜類,霧化吸入可提高藥物有效成分在肺內的藥物濃度與持續時間,提高生物利用度,降低毒副作用,還能降低靜脈給藥的致敏風險[5]。中藥注射劑的霧化吸入多用于治療肺及呼吸道疾病,相較于中藥注射劑的全身給藥,霧化吸入能夠降低副作用,如:使用細辛腦注射劑霧化吸入治療毛細支氣管炎[6];使用參麥注射液加沐舒坦霧化吸入治療老年人COPD[7]。

1.2 中藥湯劑霧化吸入

中藥湯劑大多味苦,幼兒難以接受,而霧化吸入易被接受。如清解方治療兒童的呼吸系統炎癥有著很好的療效,但中藥本身的苦味限制了其在兒科臨床應用,霧化吸入可提高幼兒的依從性,對黏膜也無刺激性,安全可靠[8-9]。李佳[10]采用清肺化痰湯霧化吸入輔助鹽酸氨溴索片治療小兒呼吸機相關性肺炎,提高了藥物的生物利用度,改善機體相關指標,療效較好。

1.3 中藥干粉吸入

干粉吸入劑是將藥物微粒化或與載體復合后封裝在膠囊或泡囊內,通過特制的干粉吸入器被患者主動吸入的一種制劑,可分為單劑量型、多劑量型和多劑量儲庫型[11-12]。彭輝[13]采用噴霧干燥法制備黃芩苷/氨溴索干粉吸入劑,提高了黃芩苷和氨溴索的肺內生物利用度,具有一定的肺靶向性。翟文文[14]制備的丹酚酸-丹參酮復合微粉能夠減輕大鼠肺纖維化的程度。周揚等[15]研究制備了淫羊藿苷干粉吸入劑,為COPD提供有效治療。

1.4 中藥環糊精包合物肺部吸入

環糊精是一種較為新型的藥用輔料,具有親水性、非極性結構,可與親脂性有機物發生非共價鍵作用,進一步提升有機物的水溶性和穩定性[16]。環糊精在解決疏水性藥物吸入給藥的增溶問題方面有極大潛力。與β-環糊精相比,羥丙基-β環糊精具有更好的水溶性和生物相容性,更適用于做肺部給藥的輔料。蘇文強[16]研制的粉防己堿羥丙基-β環糊精分子包合物用于霧化吸入治療肺纖維化。粉防己堿水溶性低,口服不易吸收,制成環糊精包合物霧化吸入給藥可提高療效。

2 中藥新劑型肺部給藥

因藥物作用時間短,傳統的肺部給藥劑型需多次用藥,患者依從性差[17]。提高藥物療效、增加患者依從性是目前肺部吸入給藥的研究重點。研究[18]表明,將難溶性藥物通過生物相容性和可生物降解的輔料制成脂質體、高分子納米顆粒、膠束等,可有效防止難溶性藥物被巨噬細胞攝取,延長藥物在肺部的停留時間,實現緩慢釋放,最大限度地提高藥物生物利用度。故目前研究的重點是研制具有緩釋或控釋的肺部給藥藥物劑型,改善藥物在肺部的攝取和保留,實現肺部靶向給藥,提高藥物濃度,減少藥物對正常組織的損害。中藥的新型肺部給藥制劑包含微球、脂質體、固體脂質納米粒、納米囊泡等。

2.1 微 球

微球是以高分子、聚合物材料為載體,將藥物分散或吸附在載體形成粒徑1～250 μm的微粒分散體系[17]。微球具有更穩定的理化行為,可延緩藥物釋放,保護蛋白質、多肽等不被酶水解,并可起到靶向效果[2]。近年來,作為肺部控釋給藥載體的生物可降解聚合物微球得到廣泛關注[19],常用的有殼聚糖、聚乳酸-羥基乙酸共聚物[poly(lactic-co-glycolic acid),PLGA]等材料,采用致孔劑調控,使微球具有更小的密度、較大的孔徑,利用多孔微球優越的空氣動力學特性,實現肺內藥物的高效傳輸,提高藥物在肺部的濃度,增強療效。

熊博宇[20]以PLGA為材料,用青蒿琥酯作為遞送藥物,構建多孔PLGA微球吸入式給藥系統,并探討其對腫瘤的治療作用。結果表明,青蒿琥酯多孔微球具有合適的空氣動力學粒徑、良好的降解能力,可通過激活半胱氨酸蛋白酶級聯反應誘導細胞周期停滯、凋亡,抑制腫瘤細胞增殖。劉康[21]以油酰殼聚糖為載體材料,用槲皮素和紫杉醇為遞送藥物,制成肺吸入油酰殼聚糖納米聚合大孔微球。基礎研究結果表明:制成的油酰殼聚糖納米聚合微球載藥量高、釋放緩慢,無肺部急性毒性;體內分布實驗表明給藥6 h后仍然在肺部維持較高的濃度,延長了藥物在肺部釋放的時間。

2.2 脂質體

脂質體是將藥物包封于類脂質雙分子層而形成的超微型球狀載體制劑,是脂質基質載體中最成功的可吸入納米載體之一[22],主要成分為膽固醇、磷脂等,具有良好的生物相容性和可降解性[23]。脂質體能提高胞內吸收,延長釋藥時間;還能降低對氣道上皮纖毛的毒性,減輕肺部刺激;并可靶向作用于肺泡巨噬細胞[24]。

貫劍等[25]提取純化固本平喘方,采用薄膜水化法制成納米脂質體霧化吸入劑,并研究固本平喘納米脂質體霧化吸入劑對哮喘豚鼠免疫和基因表達的影響。結果表明,該制劑能明顯減輕哮喘模型豚鼠的氣道炎癥反應,對肺組織病理變化有一定改善作用。季鵬等[26]采用薄膜分散法制備柚皮素(naringenin,NRG)脂質體。研究其在大鼠體內的藥代動力學行為。結果顯示NRG脂質體較NRG具有較好的生物利用度和緩控釋效果,表明脂質體是一種優良的肺部給藥劑型。

2.3 固體脂質納米粒

固體脂質納米粒(solid lipid nanoparticles,SLN)指以生理相容的高熔點脂質為骨架材料制成的納米粒。SLN將藥物包裹于類脂質核中,避免黏膜的清除和吞噬,既具有納米粒物理穩定性高、藥物泄露少、緩釋性好的特點,又有毒性低、易于大規模生產等優點[26]。常用的固體脂質材料為高熔點脂質材料,包括含有飽和脂肪酸的甘油酯、硬脂酸、癸酸、甾體等,與微球傳遞系統相比,制備過程中不以可降解聚合物為材料,不存在因聚合物長期蓄積產生細胞毒性的問題[27]。

姚艷勝等[28]通過乳化蒸發-低溫固化法制備NRG-SLN凍干粉,研究NRG原料藥和NRG-SLN肺部給藥后大鼠體內的藥動學。結果表明,NRG-SLN粒徑小、穩定性好、包封率高;體外溶出實驗表明,NRG-SLN具有明顯的緩釋作用。季鵬[29]通過體外釋藥試驗表明NRG-SLN制劑具有明顯的緩釋作用,NRG溶解度和穩定性差的缺陷得到改善,藥物在肺部的吸收增加則提高了其在體內的生物利用度。王麗等[30]將脂溶性青蒿素制備成脂質納米顆粒,通過大鼠肺部給藥檢測青蒿素在其各組織中的分布。結果發現,青蒿素類SLN肺部吸收較迅速;該制劑能提高青蒿素在肺部的濃度,減少心肌損害,消除速度較原料藥慢,顯示出一定的緩釋性。

3 肺部給藥裝置

藥物肺部給藥需要特定的給藥裝置,而現代吸入器如加壓計量吸入器、干粉吸入器、噴射和振動網狀霧化器及軟霧吸入器則為肺部藥物輸送提供了動力[31]。中藥注射劑的霧化治療離不開霧化器,臨床主要采用超聲霧化器、(氧、空氣)壓縮霧化器[32]。霧化器的性能評價標準最主要的就是藥液霧化后的粒徑分析,包括粒徑大小和粒徑分布等。邢杰[33]在研究治療硅肺合并肺部感染時對比了臨床常用的霧化器,最終認為壓縮霧化器優于超聲霧化器,以氧氣為壓縮氣體的霧化器優于以空氣為壓縮氣體的霧化器。與壓縮霧化器相比,超聲霧化器霧化后的液滴較大,難以到達細支氣管和肺泡,影響治療效果。振動篩網霧化器和電流體動力霧化器作為新興的霧化器體積小、便于攜帶、使用方便,可能會成為未來霧化器研發的焦點[5]。目前也出現了可以存儲藥物霧氣的儲物罐,但其價格高昂,不易推廣[34]。

干粉吸入劑在使用時類似霧化吸入,也需要使用給藥裝置即干粉吸入器,較其他肺部輸送裝置易攜帶,由患者呼吸驅動使用,操作簡單。干粉吸入器按能量來源可分為被動型(即吸入氣流驅動型)和主動型(即物理或能量驅動型)[35]。

環糊精包合物肺部吸入制劑大多為霧化吸入劑和干粉吸入劑[36],在使用時也需要用到霧化器或干粉吸入器,其設備的分類及應用現狀與上述設備基本一致。

4 展 望

中藥注射液經過精制和嚴格滅菌,成分明確,雜質少,作為霧化劑吸入安全性較高,臨床應用廣泛,是中藥肺部吸入給藥的主要劑型。中藥湯劑僅經過簡單的煎煮而未經精制處理,成分復雜,雜質較多,且未進行嚴格滅菌,直接肺部吸入給藥可能存在一定安全隱患,相關文獻報道也較少。中藥注射液和湯劑對呼吸道黏膜的刺激性應引起重視。董博宇等[37]以大鼠為模型,研究痰熱清與喜炎平注射液霧化吸入后對動物的行為及呼吸道各組織形態學結構變化的影響。結果表明,兩種中藥注射液霧化吸入給藥后,對大鼠的呼吸道器官造成不同程度的損傷,存在一定刺激性。僅有少數文獻研究報告了痰熱清注射液霧化吸入治療COPD的不良事件,由于安全性證據較少,尚不足以對痰熱清注射液霧化吸入治療COPD的安全性得出結論[4]。因此,應加強中藥注射劑和湯劑霧化吸入的安全性研究。

中藥新型肺部吸入給藥滯后于西藥肺部吸入給藥。由于中藥新劑型載藥量低,一般不適合中藥復方吸入給藥。關于中藥肺部給藥微球、脂質體和納米粒的報道僅限于純度較高的中藥單體化合物,主要用于探索新劑型肺部給藥的可行性,其實質屬于模型藥物,還未發現公認的適合肺部給藥的中藥單體化合物。研究新型肺部吸入給藥應注意給藥載體生物相容性和可降解性,避免給藥后可能導致的肺纖維化等一些藥源性疾病;另外,藥物突破肺部黏膜屏障是肺部給藥的難點,修飾新型納米?；蛭⒘５倪f藥系統可成為中藥新型肺部給藥的研究熱點。目前中藥新型肺部吸入給藥尚處于研究階段,其療效評價也僅處于動物實驗階段,但其研發仍是未來霧化吸入制劑的發展方向之一。

中藥霧化吸入制劑可實現局部靶向或全身吸收等多重作用,為中醫藥的應用開辟了新的給藥途徑。但中藥液體霧化吸入設備體積較大,僅適合醫療機構使用,患者自行使用受限;故可結合現代技術,設計能夠智能控制霧化量的微型便攜式霧化器;此外,在霧化器中嵌入加熱模塊,將中藥藥液快速轉變成蒸汽吸入。這些改進將擴大中藥霧化吸入劑的應用范圍。