鈣離子通道阻滯劑在慢性疼痛患者中臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展

王翼華，王前，張立贇，梁元

河南大學(xué)附屬南陽市第一人民醫(yī)院，河南南陽 471000

慢性疼痛不僅發(fā)病率高且治愈率相對較低。流行病學(xué)調(diào)查顯示，慢性疼痛的患病率為52.99%，完全緩解率僅為11.41%[1]。此外，慢性疼痛除了會給患者個(gè)體帶來健康上的問題外，還會在一定程度上增加社會負(fù)擔(dān)。根據(jù)Gaskin DJ 等[2]對美國慢性疼痛的相關(guān)數(shù)據(jù)整理顯示，美國一年僅慢性疼痛產(chǎn)生的治療成本超過6 500 億美金?，F(xiàn)階段臨床上針對慢性疼痛的治療是改善患者的身體機(jī)能，持續(xù)性減輕患者痛苦并在此基礎(chǔ)上最大程度地降低治療的不良反應(yīng)和成本。鈣離子通道阻滯劑能夠阻滯細(xì)胞膜上的鈣通道，從而影響鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，藥物本身具備調(diào)控神經(jīng)傳遞、改善血液流動、調(diào)控神經(jīng)可塑性及抗炎的作用[3-4]，從機(jī)制上分析在慢性疼痛的治療中能夠發(fā)揮一定作用。本文綜述了鈣離子通道阻滯劑在慢性疼痛中的應(yīng)用進(jìn)展，以期為疾病的治療提供參考。

1 慢性疼痛的分類

慢性疼痛是指持續(xù)存在超過正常愈合時(shí)間（通常指3 個(gè)月）的自覺疼痛感。與急性疼痛不同的是，慢性疼痛的癥狀持續(xù)時(shí)間較長，可能影響生理、心理和社會功能，慢性疼痛通常不僅僅是一種癥狀，更可能成為一個(gè)獨(dú)立的疾病。慢性疼痛可分為多個(gè)類別，臨床上常見的有：①神經(jīng)痛：由于神經(jīng)系統(tǒng)的異常或受損引起的疼痛，如糖尿病性神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛等。②炎癥性疼痛：由炎癥引起的疼痛，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。③肌肉骨骼疼痛：包括骨關(guān)節(jié)疼痛、慢性肌肉疼痛綜合癥（如纖維肌痛癥）等。④癌癥性疼痛：由癌癥引起的疼痛，可能是由于腫瘤本身、治療引起的不良反應(yīng)或與腫瘤相關(guān)的炎癥。⑤脊柱相關(guān)疼痛：涉及脊椎、椎間盤、神經(jīng)根等結(jié)構(gòu)引起的疼痛，如腰椎間盤突出癥等。⑥功能性疼痛綜合癥：包括慢性疼痛綜合征、不明原因的腹痛綜合癥等。部分情況下這些分類并不是孤立的，一個(gè)患者可能同時(shí)經(jīng)歷多種類型的慢性疼痛。

2 鈣離子通道阻滯劑在慢性疼痛中的應(yīng)用

2.1 普瑞巴林

普瑞巴林是臨床上常用的一種抗癲癇藥物，同時(shí)也被用于神經(jīng)痛和一些慢性疼痛癥狀的治療。普瑞巴林的主要藥物機(jī)制是通過對神經(jīng)系統(tǒng)中的特定鈣通道的調(diào)節(jié)來發(fā)揮其效果。具體來說，它與神經(jīng)細(xì)胞膜上的電壓門控性鈣通道的組成部分α 2-δ 亞基結(jié)合通過與α2-δ 亞基的結(jié)合，減少鈣通道的開放，從而降低神經(jīng)細(xì)胞中γ-氨基丁酸（γ-Aminobutyric Acid, GABA）的釋放，減緩異常神經(jīng)沖動的傳遞[5-6]。除上述機(jī)制外，普瑞巴林還具有調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性的機(jī)制，即神經(jīng)系統(tǒng)對于刺激的適應(yīng)性改變。這有助于減少神經(jīng)系統(tǒng)對疼痛刺激的過度敏感性，從而緩解疼痛。再者，普瑞巴林也可能通過其對鈣通道的調(diào)節(jié)而產(chǎn)生抗炎作用，并達(dá)到減輕炎癥反應(yīng)和緩解疼痛的效果。袁燕等[7]在一項(xiàng)老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者術(shù)后疼痛的研究中，分析了普瑞巴林輔助鎮(zhèn)痛的效果，結(jié)果顯示，相對于單獨(dú)使用靜脈自控鎮(zhèn)痛的患者，使用普瑞巴林的患者術(shù)后各個(gè)時(shí)間段自覺疼痛感更低，同時(shí)相對于其他鎮(zhèn)痛藥物，普瑞巴林更容易通過血腦屏障，進(jìn)而更好地抑制由于組織損傷導(dǎo)致的脊髓背角神經(jīng)元細(xì)胞敏感性，因此在緩解患者術(shù)后疼痛中能夠發(fā)揮一定的作用。Yu Y 等[8]研究了普瑞巴林在術(shù)后慢性疼痛（Chronic Postsurgical Pain, CPSP）中的應(yīng)用效果，結(jié)果顯示，患者在手術(shù)前或術(shù)后使用藥物，能夠明顯降低患者術(shù)后3 個(gè)月的疼痛評分。Carley ME 等[9]將普瑞巴林組和安慰劑組進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，在預(yù)防性用藥的情況下，兩組患者術(shù)后3 個(gè)月和6 個(gè)月的慢性手術(shù)后疼痛綜合征的發(fā)生率差異不明顯，但如果患者使用普瑞巴林的時(shí)間超過24 h，中重度慢性手術(shù)后疼痛綜合征發(fā)生率顯著降低。趙麗麗等[10]一項(xiàng)關(guān)于帕金森慢性疼痛患者使用普瑞巴林的研究發(fā)現(xiàn)，普瑞巴林能夠顯著降低患者的自覺疼痛感，并且從藥物和炎癥反應(yīng)過程這一途徑闡述了藥物機(jī)制，在研究中使用普瑞巴林的患者相對于對照組患者，其白細(xì)胞介素-8（Interleukin-8, IL-8）、白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6, IL-6）和腫瘤壞死因子α（Tumor necrosis factor-α, TNF-α）水平改善更為明顯，普瑞巴林通過降低炎性因子水平進(jìn)而達(dá)到緩解疼痛的作用。袁寧等[11]在一項(xiàng)帶狀皰疹的隨機(jī)雙盲對照研究中發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用普瑞巴林的鎮(zhèn)痛效果一般，且部分患者會出現(xiàn)疼痛反復(fù)的情況，配合其他藥物聯(lián)合使用能夠取得更好的效果，同時(shí)協(xié)同用藥能夠更好地控制藥物劑量，安全性更好。從治療成本的角度分析，普瑞巴林同樣具有一定的優(yōu)勢。Matsutani N 等[12]綜合分析了普瑞巴林和硬膜外鎮(zhèn)痛在外科手術(shù)患者鎮(zhèn)痛中的經(jīng)濟(jì)價(jià)值，結(jié)果表明，使用普瑞巴林75 mg/次，2 次/d，能夠有效降低患者的治療成本。

2.2 加巴噴丁

加巴噴丁的藥物機(jī)制主要為對神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，特別是通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元中的鈣通道來發(fā)揮其藥理作用，藥物機(jī)制主要包括以下幾點(diǎn)：①加巴噴丁的結(jié)構(gòu)類似于神經(jīng)遞質(zhì)GABA，但它并不直接與GABA 受體結(jié)合[13]。相反，它可能通過與神經(jīng)元上的α2-δ 亞基結(jié)合來增加GABA 的合成和釋放。這可能增強(qiáng)GABA 的抑制性效果，減緩或抑制神經(jīng)元的活動，抑制神經(jīng)沖動傳遞，在治療癲癇和神經(jīng)痛時(shí)效果顯著[14]。②調(diào)節(jié)鈣通道，加巴噴丁可能通過與神經(jīng)細(xì)胞膜上的α2-δ 亞基結(jié)合，減少電壓門控性鈣通道的開放，從而減少細(xì)胞內(nèi)鈣離子的流入；這一作用有助于減緩神經(jīng)元內(nèi)的化學(xué)信號傳遞[15]。姚輝等[16]在帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的研究中發(fā)現(xiàn)，加巴噴丁能夠有效改善患者的炎癥因子水平，從而緩解患者的持續(xù)疼痛感，但單獨(dú)用藥的效果個(gè)體差異較大，采用聯(lián)合用藥方案能夠取得更徹底的效果且安全性良好。史繼紅等[17]在一項(xiàng)關(guān)于軀體形式障礙伴疼痛、失眠癥狀的研究中，使用了加巴噴丁膠囊，能夠有效改善患者的疼痛和失眠癥狀，考慮其與疼痛-心理之間存在閉環(huán)的相互影響的關(guān)系，但關(guān)于具體的機(jī)制尚不明確。曾文飛等[18]在一項(xiàng)大鼠模型的動物研究中闡述了加巴噴丁治療慢性疼痛的機(jī)制，即能夠?qū)τ捎诔掷m(xù)性疼痛應(yīng)激引起的海馬結(jié)構(gòu)和功能上的可塑性改變加以改善，促進(jìn)海馬齒狀回神經(jīng)元的神經(jīng)發(fā)生。國外研究指出，加巴噴丁緩解疼痛的效果與藥物劑量呈正相關(guān)，但若藥物劑量選擇不合理，患者出現(xiàn)眩暈和嗜睡的風(fēng)險(xiǎn)將大幅度提升[19-20]。

2.3 聯(lián)合用藥

Moore PA 等[21]在一項(xiàng)關(guān)于慢性疼痛患者的用藥效果研究中發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用一種藥物只有少部分患者取得符合預(yù)期的治療效果，原因主要在于慢性疼痛的機(jī)制復(fù)雜。例如慢性后背痛的患者其疼痛形成的原因可能涉及炎癥和神經(jīng)痛兩個(gè)方面，通過聯(lián)合用藥的方式從兩個(gè)機(jī)制發(fā)揮作用才能夠取得更理想的治療效果。李鑫等[22]在膝骨關(guān)節(jié)炎伴持續(xù)疼痛的研究中，將普瑞巴林和塞來昔布聯(lián)合應(yīng)用，塞來昔布屬于非甾體抗炎藥，它通過抑制體內(nèi)的環(huán)氧合酶，來減少特定的生物化學(xué)物質(zhì)的合成。具體來說，塞來昔布通過抑制環(huán)氧合酶-2（Cyclooxygenase-2, COX-2）來減少炎癥、疼痛和發(fā)熱；COX-2 是一種參與炎癥過程的酶，通過減少其活性，塞來昔布可以減輕疼痛和炎癥癥狀[23]，這種機(jī)制類似于其他非甾體抗炎藥，如阿司匹林和布洛芬，由于兩種藥物的止痛機(jī)制明顯不同，聯(lián)合用藥能夠取得較單一用藥更為有效的效果。在神經(jīng)病理性疼痛的治療中，鈣離子通道阻滯劑的加巴噴丁與三環(huán)類抗抑郁藥聯(lián)用被認(rèn)為是一線治療方案，不僅效果確切且安全性良好[24]。根本原因也在于兩種藥物的作用機(jī)制完全不同，三環(huán)類抗抑郁藥物鎮(zhèn)痛的機(jī)制主要有以下幾點(diǎn)：①抑制神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取，藥物可抑制神經(jīng)遞質(zhì)（主要是去甲腎上腺素和5-羥色胺）的再攝取，增加這些神經(jīng)遞質(zhì)在神經(jīng)元間的濃度；這可以在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中減輕疼痛感覺。②作用于疼痛通道，藥物能通過影響神經(jīng)元通道的活性，改變神經(jīng)元的興奮性，從而減輕疼痛，這主要是鈉通道的影響。③抗膽堿能作用，通過阻斷乙酰膽堿的作用，有助于減輕疼痛。研究顯示，在糖尿病周圍神經(jīng)病變和帶狀皰疹后神經(jīng)痛的治療中，相對任意一種藥物單用，聯(lián)合用藥的效果更加理想[25]。此外，阿片類藥物聯(lián)合加巴噴丁治療神經(jīng)病理性疼痛也能發(fā)揮藥物協(xié)同作用[26]。

2.4 新藥物研究

由海思科研發(fā)的HSK16149 膠囊是主要針對神經(jīng)病理性疼痛的一種藥物，化學(xué)名稱為克利加巴林，藥物機(jī)制與普瑞巴林相似，通過與鈣離子通道α2-δ 亞基結(jié)合，減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)電壓依賴性鈣通道中的鈣離子流量，達(dá)到減少谷氨酸、去甲腎上腺素和P 物質(zhì)等興奮神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，與普瑞巴林比較來看，HSK16149 具有更大的效力和更低的有效劑量，相同劑量的基礎(chǔ)上，藥物的持續(xù)時(shí)間長于普瑞巴林。從藥物的安全性來看，受試者服用HSK16149 后耐受性普遍良好，與治療相關(guān)最常見的不良反應(yīng)為頭暈。49 名對象使用HSK16149 后，最常見的不良反應(yīng)是頭暈和嗜睡，整個(gè)用藥過程中未見SAEs，患者的健康未受直接影響，在停止用藥后不良反應(yīng)自行消失。

3 小結(jié)

普瑞巴林、加巴噴丁和克利加巴林（HSK16149）等鈣離子通道阻滯劑在慢性疼痛的治療中具有一定的效果且已經(jīng)臨床證實(shí)，但從臨床來看該類藥物主要針對的是神經(jīng)性疼痛，由于慢性疼痛的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，鈣離子通道阻滯劑也不能適用于所有的慢性疼痛治療，但這不能否認(rèn)該類藥物在慢性疼痛治療中的價(jià)值，根據(jù)疼痛產(chǎn)生的原因采用聯(lián)合用藥的方式基本能夠取得理想的鎮(zhèn)痛效果。此外，隨著臨床研究的深入，鈣離子通道阻滯劑在慢性疼痛治療中的價(jià)值也將會被進(jìn)一步開發(fā)。