失重性肌萎縮現代研究進展和在軌穴位刺激防治策略

歐陽夏荔 戴小倩 黃躍平 趙百孝

1.北京中醫藥大學針灸推拿學院，北京 102488；2.中國航天員科研訓練中心，北京 100094

在太空飛行時，由于重力負荷消失，航天員維持姿勢和進行運動不再需要對抗重力的作用，會導致骨骼肌出現失用性變化，即失重性萎縮[1]。隨著飛行時間的延長，這種變化有逐漸加重的趨勢。目前，我國失重生理學已進入長期失重生理效應研究及相關防護措施研發的階段。我國空間站中長期駐留航天員需要面臨失重骨丟失、肌肉萎縮等生理問題，而在軌出艙活動、醫學實驗等任務更為繁重的情況下，為保障航天員的健康，迫切需要進一步發展新型太空防護設備，不斷提升失重生理效應防護的整體水平[2]。因此，除傳統的體育鍛煉和物理防護手段外，新型防護技術的研究值得關注。若將中國傳統醫學理論方法與航天醫學需求相結合，進一步發展特色失重防護技術，會成為中國航天醫學對載人航天的獨特貢獻。

本文從中醫理論對失重性肌萎縮的病因、病機進行分析討論，綜述了國內外失重性肌萎縮的相關研究成果，有助于為在軌失重生理效應新型防護措施的研發方向提供參考，并強調了在軌非侵入性可穿戴式穴位刺激裝備的研發對于發展中國特色失重生理效應防護技術具有重要的推進作用。

1 失重性肌萎縮的中醫理論研究

“整體觀念”“天人合一”是中醫學的精髓，人與天地、自然界構成有機整體，人的形態結構及各種功能活動規律，都存在著與自然界相仿的關系[3]。人類的生理特點與地球重力密切相關，并與之高度適應，因此人在地面上處于陰陽順接、氣血和調、升降有序及陰平陽秘的狀態。航天飛行的早期，沒有了重力的潛降作用，經脈氣血運行失常，全身氣血升騰翻涌于上，且氣血升而不降，陰陽不交，導致臟腑功能紊亂，主要影響到心、脾、腎。如《素問·六微旨大論》云：“升降出入四者之有，而貴常守，反常則災害至矣。”

中醫并沒有“肌萎縮”的病名，根據肢體筋脈弛緩軟弱失用的特性，可歸為“痿證”的范疇。《素問集注·五臟生成篇》：“脾主運化水谷之精微，以生養肌肉，故成肉?！焙教靻T進入太空之前，中土之脾保持著正常的運化之職，肌肉得充，四肢強健有力。但進入太空之后，陰陽驟變。天氣，即為陽氣，陡然強盛；地氣，即為陰氣，陡然衰頹。脾處于中焦，地氣（土氣）大減，受累于脾。脾胃是后天之本，氣血生化之源，脾氣升、胃氣降，若氣機升降失常，則水谷精微物質不能敷布全身，導致氣血生化失常、運行逆亂，筋骨肌肉失養、宗筋縱緩、痿弱不用[4-5]。航天員表現為肌肉重量和體積減小，肌纖維類型改變，神疲乏力，食欲減退，工作能力下降。

黃元御《四圣心源》：“肌肉者，脾土之所生也，脾氣盛則肌肉豐滿而充實”，中長期飛行導致脾虛日久，后天氣血精微不足，無法充養先天腎之精血。腎為五臟六腑之根本，腎中精氣充盛則骨髓生化有源，筋骨肌肉堅固有力。若受天地之變的影響，陽氣虛浮，陰不斂陽，則腎氣不固，封藏無力。腎之氣化及溫煦作用減弱，無以溫養后天脾土之陽，脾之運化愈加受累，肌肉萎縮加劇[4]。

因此，航天初期為陰虛陽亢，腎陰不足、脾氣虛損、肉失濡養；隨著時間延長，脾虛及腎、氣血同病，到后期可逐步發展為脾腎同虧、氣虛血瘀。

2 失重性肌萎縮的主要發生機制

2.1 蛋白質合成減少

蛋白質合成速率的變化涉及mRNA 轉錄和翻譯速率的變化。據報道，健康的年輕志愿者在固定肢體和臥床休息一段時間后，基礎肌肉蛋白質合成速率下降了25%～50%[6]；在動物實驗中也得到了相同的研究結論[7]。

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是調節蛋白質合成的中心分子，可以與多種蛋白質相互作用，并形成不同的復合物，目前發現的主要的兩種蛋白復合物即mTORcomplex1（mTORC1）和mTORcomplex2（mTORC2）。mTORC1 被認為是蛋白質合成和細胞生長的主要調節因子，其機制是參與蛋白質翻譯效率（通過mRNA 翻譯起始和延伸）和翻譯能力（核糖體生物發生）的調節，從而增加蛋白質合成，促進肌肉肥大[8]。有研究表明，mTORC1 有利于維持后肢懸吊大鼠比目魚肌的蛋白質翻譯能力和合成速率[9]。mTORC2 是Akt 的上游激活劑，可通過磷酸化Akt 的調節區疏水基序Ser473 位點，直接激活Akt[10]。

mTOR 是一個整合了多個上游信號的激酶，是多條信號通路的匯聚點，胰島素樣生長因子1、營養、激素、抗阻力運動等因素均可以調控PI3K/Akt/mTOR 途經，調控基因轉錄、蛋白質翻譯、核糖體生成等過程[11-12]。

此外，絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號系統也是調控蛋白質代謝的信號通路。骨骼肌內有3 種最具特征的MAPK 亞家族，分別是p38、ERK 和JNK。在骨骼肌纖維中，激活的MAPK 通過細胞骨架蛋白、磷酸化核轉錄因子及酶類等，參與骨骼肌細胞分裂、增殖、生長及各種肌細胞類型轉化、凋亡等多種生理和生化反應[13]。

2.2 蛋白質分解增加

根據多項研究總結得出，基礎蛋白的合成速率在失重后立即下降，并在整個過程中持續處于抑制水平，而蛋白質的分解在14 d 左右達到峰值，緊接著恢復到基礎水平[14-15]。骨骼肌中主要的蛋白水解途徑包括自噬-溶酶體系統和泛素-蛋白酶體途徑、細胞凋亡信號通路[16]。

自噬可保證細胞成分的降解和恢復，是一種細胞的分解代謝過程。研究發現，自噬的過度激活在各種情況下都會導致肌肉丟失，例如癌癥惡病質、禁食、膿毒癥、化療、失用和去神經支配[17]。自噬可能導致肌肉退化，但它也可能是細胞存活的必要機制。

泛素連接酶是調節蛋白質分解的關鍵酶，在肌肉萎縮中主要是肌萎縮蛋白和肌肉細胞特異性泛素蛋白連接酶1 起作用，泛素連接酶能識別多種靶蛋白質底物，決定了泛素蛋白酶體途徑的降解速率和特異性[18]。

細胞凋亡負責消除某些生理和病理條件下功能失調或受損的細胞。細胞凋亡導致線粒體膜電位受損、氧化磷酸化減少和ATP 的生成減少[17]。在失用引起的肌肉萎縮研究中，觀察到總凋亡蛋白BAX 和線粒體BAX 升高、半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（CASP9）激活[19]。

2.3 肌肉特異性微RNAs（myogenic specific microRNAs，myomiRs）和肌衛星細胞

在肌肉組織中高表達并與肌肉發育相關的myomiRs，在細胞增殖、凋亡、分化、表觀遺傳學改變和代謝穩態等多種生物學過程中發揮重要作用，他們可以調節肌纖維的大小和類型轉變，以適應衰老和運動，肌肉組織中特意表達的miRNA 有miR-1、miR-133、miR-206、miR-208、miR-499[20]。

有研究從神經肌肉電刺激（neuromuscular electrical stimulation，NMES）通過調節miRNA 的表達促進肌肉蛋白表達展開研究，通過對肌萎縮患者進行20 Hz 的NMES，發現miR-1 和miR-206 表達增加，肌細胞生成增多[21]。表明NMES 可以通過增加miR-1 和miR-206 促進肌細胞蛋白生成。myomiRs 在肌纖維生成中的角色是多重的，它還可以直接靶向下調轉錄因子Pax3 和Pax7 的表達，激活靜止的肌衛星細胞，促進成肌分化[22]。

骨骼肌纖維是多核結構，因此蛋白的合成也可能受到細胞或細胞核更新的影響，衛星細胞激活后增殖分化并與現有的肌纖維融合，這在肌肉肥大及再生修復過程中發揮了重要作用[23]。

3 太空經皮穴位電刺激醫療裝備的研發

針灸治療各種骨骼肌萎縮有明顯優勢，但在航天飛行中，傳統的針灸療法難以實現。經皮穴位電刺激作為一種非侵入式的治療手段，操作簡便。這種將中醫傳統腧穴理論與現代經皮電刺激相結合的療法，近年來的研究與應用逐漸增多。

經皮電刺激可誘導骨骼肌非自主收縮，替代失用狀態下的自主肌肉活動，從而減緩失用性肌萎縮的發生進程[24]。各種NMES方案已被用于一系列基于地面的模擬太空飛行研究[25-26]。此外，已有諸多動物和臨床研究表明，在因疾病、創傷或手術導致一段時間肌肉活動量減少的情況下，NMES 可以有效減輕肌肉萎縮、恢復神經肌肉功能，而且與其他康復方式相比效果更好[27]。在一項臨床研究中發現，NMES 可以增加ICU 臥床患者股四頭肌組織中的mTOR 磷酸化水平，有效減輕肌萎縮[28]。另有離體和動物實驗研究表明，NMES 可以激活肌肉組織中的Akt/mTOR 途徑，增加肌衛星細胞增殖和存活能力，從而增加蛋白質合成、抑制肌細胞凋亡，減輕肌萎縮[29-30]。

經皮穴位電刺激是將傳統中醫理論與現代經皮電刺激療法相結合的一種安全、無痛、非侵入式的治療手段。侯志儒等[31]研究發現，使用40 Hz 連續波經皮穴位電刺激可以上調大鼠腓腸肌失神經模型成肌分化抗原的表達。劉堂義等[32]研究證實，采用經皮穴位電刺激能有效減緩失用性肌萎縮的發展進度。

我國載人航天工程專家在解讀空間站航天醫學實驗指南時指出，航天醫學實驗項目的實施不僅支撐載人航天的后續發展，也應該具有服務大眾健康、提升人-系統能力等應用轉化的社會價值，產出良好的社會效益和經濟效益[33]。當前，依托于互聯網的穿戴式設備在日常生活和太空飛行中均發揮了重要作用[34-35]。但未來的穿戴式醫療設備需要由目前單純的數據采集功能逐漸向診療一體化發展，即醫學監護、醫學診斷、醫學治療相結合，才能實現更廣泛的社會化認可與應用。低生理負荷、高舒適度、輕量型、低功耗、高集成度，對身體活動無拘束，是未來可穿戴式醫療設備設計與生產的發展趨勢。可穿戴式經皮穴位電刺激服在軌失重生理效應防護裝備的研發是基于中醫穴位理論的在軌穴位刺激防護技術體系的建立，不僅可針對航天員的失重生理效應進行防護，也可滿足長期臥床患者的康復保健需求。

4 結語

2022 年12 月31 日，國家主席習近平在新年賀詞中向全世界鄭重宣布“中國空間站全面建成”，完成了我國載人航天“三步走”發展戰略。當前，中國載人航天工程開啟了空間站應用與發展階段任務的新篇章，也在全力推進載人月球探測任務，這對維護航天員健康的能力提出了更高要求，需要確保他們具備長期駐留空間站的能力。因此，失重性肌萎縮的有效干預手段和相關防護措施的研發在未來較長的時間內仍然是航天醫學研究領域中亟待攻關的難點。全面了解失重對骨骼肌的影響及其機制，將有利于結合現有的失重生理效應防護手段開發具有中國特色的在軌防護措施，從而保障航天員健康。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。