男女生病有差異，和雄激素“兼職”有關(guān)

性別差異廣泛存在于人類的發(fā)育、衰老和疾病發(fā)生過程中，其中雄激素水平的高低是導(dǎo)致性別差異的重要因素之一。因此，解析雄激素調(diào)控性別差異的分子和細(xì)胞機(jī)理具有重要科學(xué)意義。

中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（以下簡稱分子細(xì)胞卓越中心）研究員高棟與北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心教授白凡、分子細(xì)胞卓越中心研究員陳洛南、深圳灣實(shí)驗(yàn)室研究員于晨合作，系統(tǒng)解析了雄激素在性別差異中扮演的具體角色，對(duì)于理解性別差異性疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制以及開發(fā)性別特異的新型診療策略具有重要意義。相關(guān)研究4月10日發(fā)表于《自然》。

性別差異隱藏在激素中

“為什么女性往往比男性發(fā)育得早，而男性的抗衰老能力比女性差？為什么女性阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病率更高，而男性非生殖系統(tǒng)癌癥發(fā)病率更高？”中國科學(xué)院院士李勁松表示，解答這些科學(xué)問題具有重要的理論和實(shí)踐價(jià)值。

性別差異是人類和其他哺乳動(dòng)物的顯著特征之一，在疾病發(fā)生過程中也存在性別差異。在非生殖系統(tǒng)的癌癥中，男性和女性的發(fā)病率比例約為2：1，在膀胱癌、食道癌和喉癌等一些癌癥中該比例接近甚至高于4：1，且絕大多數(shù)癌癥在男性中往往預(yù)后更差。與癌癥相反，自身免疫性疾病則高發(fā)于成年女性，其患者中女性比例高達(dá)80%。

“除了特有器官相關(guān)的疾病外，在一些男女共有的組織器官里，患病風(fēng)險(xiǎn)也男女不一，表明治療手段需要進(jìn)行一定的修正。”中國科學(xué)院院士張永蓮指出，“患病風(fēng)險(xiǎn)差異肯定與性激素有關(guān)，過去我們往往聚焦于性激素在特定器官及其生理病理過程中的作用機(jī)制研究，缺乏對(duì)機(jī)體整體動(dòng)態(tài)調(diào)控的了解。”

“身兼數(shù)職”的雄激素

雄激素到底隱藏著哪些性別秘密？

高棟介紹，研究團(tuán)隊(duì)通過去除雄性小鼠的雄激素和對(duì)雌性小鼠添加雄激素，基于小鼠17個(gè)不同的組織器官，利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)，結(jié)合多種功能機(jī)制實(shí)驗(yàn)，從不同角度對(duì)上述問題進(jìn)行了全面解析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雄激素在不同層面扮演著不同角色。

在器官水平上，雄激素就像營養(yǎng)師，能夠?yàn)椴煌鞴偈萆砘蛘咴鲋亍?/p>

在細(xì)胞水平上，雄激素就像建筑師，通過改變細(xì)胞組成調(diào)控器官構(gòu)造。“如雄激素在多個(gè)器官中都能抑制II型固有免疫淋巴細(xì)胞（ILC2細(xì)胞）的數(shù)量，而ILC2細(xì)胞具有調(diào)控炎癥反應(yīng)的功能。這為了解性別差異性炎癥疾病的發(fā)病機(jī)制打下了理論基礎(chǔ)。”高棟補(bǔ)充說。

在分子水平上，雄激素就像音樂指揮家，能夠像協(xié)調(diào)不同樂器演奏一樣，協(xié)調(diào)不同性別差異基因的表達(dá)。這些基因有望成為性別差異性疾病的分子標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

同時(shí)，雄激素有一個(gè)“助手”——主要組織相容性復(fù)合體（MHC）。在疾病關(guān)聯(lián)分析中，高棟等人發(fā)現(xiàn)，性別差異性疾病的潛在致病基因富集于MHC分子所參與的抗原遞呈信號(hào)通路中。該信號(hào)通路是獲得性免疫的重要環(huán)節(jié)，而雄激素在多種器官和細(xì)胞類型中均可顯著調(diào)控MHC分子的表達(dá)水平。

“這項(xiàng)研究系統(tǒng)性解析了雄激素調(diào)控性別差異的生物學(xué)機(jī)制，為靶向雄激素信號(hào)通路治療性別差異性疾病提供了重要理論依據(jù)。”高棟說。

邁向個(gè)性化、精準(zhǔn)治療時(shí)代

近幾十年來，隨著生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，人們對(duì)健康的理解和期待也發(fā)生了變化，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)運(yùn)而生。人們希望根據(jù)個(gè)體獨(dú)有的情況，制定更準(zhǔn)確的預(yù)防和治療策略。

“在我國人口老齡化加劇的背景下，解析雄激素在人類發(fā)育、衰老和疾病進(jìn)展中的具體調(diào)控機(jī)制，探索靶向雄激素治療性別差異性疾病的應(yīng)用前景，并基于此開發(fā)個(gè)性化疾病治療方案，在緩解我國醫(yī)療壓力與提升公民生活質(zhì)量方面具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。”李勁松表示。

“這項(xiàng)研究為深入理解雄激素在性別差異中的調(diào)控作用及臨床推進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提供了重要的分子和細(xì)胞基礎(chǔ)，同時(shí)為性別偏倚疾病的精準(zhǔn)治療提供了新思路。”張永蓮期待，在此項(xiàng)研究的基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)能夠進(jìn)一步揭示雄激素在性別偏倚疾病中的具體作用機(jī)制，并通過尋找雄激素介導(dǎo)的疾病靶點(diǎn)提供更加有效的疾病診療新策略。此外，如何將這一研究成果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用也十分重要。這要求研究人員在更大規(guī)模的人群中開展驗(yàn)證，并綜合考慮人種、年齡、環(huán)境等多種潛在影響因素。