心房顫動患者血清vaspin與心房纖維化血清生化標志物的相關性研究

[摘要]"目的"探討心房顫動（atrial"fibrillation，AF）患者血清脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制劑（visceraladiposetissue-derived"serineproteinase"inhibitor，vaspin）與心房纖維化血清生化標志物的相關性。方法"選取2021年1月至2022年10月在上海市普陀區人民醫院心血管內科就診且被診斷為AF的住院患者，采用酶聯免疫吸附試驗（enzyme"linked"immunosorbent"assay，ELISA）測定陣發性房顫（paroxysmal"atrial"fibrillation，PAF）組、持續性房顫（persistent"atrial"fibrillation，PeAF）組及健康對照組患者的血清vaspin、Ⅰ型膠原羧基端前肽（C-terminal"propeptide"of"prollagen"typeⅠ，PⅠCP）、基質金屬蛋白酶-1（matrix"metalloproteinase-1，MMP-1）、Ⅲ型前膠原N端肽（N-terminal"type"Ⅲ"collagen"peptide，PⅢNP）、組織型基質金屬蛋白酶抑制劑-1（tissue"matrix"metalloproteinase"inhibitory"factor-1，TIMP-1）。分析患者的血清vaspin與上述血清生化標志物的相關性。結果"①PeAF組患者的血清vaspin（9.51±1.47）ng/ml、PⅠCP（704.83±120.45）ng/ml、MMP-1（5.92±0.73）ng/ml、PⅢNP（63.34±12.24）ng/ml、TIMP-1（7.56±0.90）ng/ml的水平均顯著高于PAF組及對照組（Plt;0.05）；②vaspin與PⅠCP、MMP-1、PⅢNP、TIMP-1在PAF組、PeAF組中均呈顯著正相關。結論"AF患者血清vaspin水平顯著升高，且與心房纖維化血清生化標志物呈正相關，提示vaspin與AF患者心房纖維化密切相關，可作為判別AF纖維化程度的潛在標志物。

[關鍵詞]"心房顫動；脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制劑；心房纖維化；血清生化標志物；相關性

[中圖分類號]"R541.7""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.09.009

The"correlation"study"of"serum"vaspin"with"atrial"fibrosis"biochemical"markers"in"patients"with"atrial"fibrillation

YAN"Meiyu，"YU"Shushu，"LIU"Huizhu，"TANG"Ke，"XU"Xiaopeng，"XU"Yiguan，"XIE"Yun

Department"of"Cardiology，"Shanghai"Putuo"District"People’s"Hospital，"Shanghai"200060，"China

[Abstract]"Objective"To"discuss"the"correlation"of"serum"visceraladiposetissue-derived"serineproteinase"inhibitor"（vaspin）"and"atrial"fibrosis"biochemical"markers"in"atrial"fibrillation"（AF）"patients."Methods"The"subjects"were"selected"from"inpatients"in"Shanghai"Putuo"District"People’s"Hospital"during"January"2021"to"October"2022."Enzyme"linked"immunosorbent"assay"（ELISA）"was"used"to"determine"the"levels"of"serum"vaspin，"C-terminal"propeptide"of"prollagen"type"Ⅰ"（PⅠCP），"matrix"metalloproteinase-1"（MMP-1），"N-terminal"type"Ⅲ"collagen"peptide"（PⅢNP），"tissue"matrix"metalloproteinase"inhibitory"factor-1"（TIMP-1）"of"paroxysmal"atrial"fibrillation"（PAF）"group，"persistent"atrial"fibrillation"（PeAF）"group，"and"control"group."The"correlation"between"serum"vaspin"and"the"above"serum"biochemical"markers"was"analyzed."Results"①Levels"of"serum"vaspin"（9.51±1.47）"ng/ml，"PⅠCP"（704.83±120.45）"ng/ml，"MMP-1"（5.92±0.73）"ng/ml，"PⅢNP"（63.34±12.24）"ng/ml，"and"TIMP-1"（7.56±0.90）"ng/ml"in"PeAF"group"were"significantly"higher"than"those"of"PAF"group"and"control"group"（Plt;0.05）;"②vaspin"was"significantly"and"positively"correlated"with"PⅠCP，"MMP-1，"PⅢNP，"TIMP-1"in"PAF"group"and"PeAF"group."Conclusion"Serum"vaspin"level"of"AF"patients"were"significantly"high"and"positively"correlated"with"atrial"fibrosis"biochemical"markers，"which"indicated"that"serum"vaspin"level"might"be"closly"related"to"atrial"fibrosis"in"AF"patients."It"may"be"a"potential"marker"to"identify"the"degree"of"fibrosis"in"atrial"fibrillation.

[Key"words]"Atrial"fibrillation;"Vaspin;"Atrial"fibrillation;"Serum"biochemical"markers;"Correlation

心房顫動（atrial"fibrillation，AF）簡稱房顫，是心律失常的一種常見類型，可與多種心血管疾病合并出現[1]。AF可增加卒中、心力衰竭、癡呆等風險，給患者家庭及醫療衛生服務帶來巨大負擔。研究表明，AF的觸發及維持與心房肌纖維化關聯密切。心肌纖維化是指心肌細胞周圍的膠原基質增多，導致心肌不斷重塑[2]。目前，心房纖維化的血清生化標志物主要包括Ⅰ型膠原羧基端前肽（C-terminal"propeptide"of"prollagen"type"Ⅰ，PⅠCP）、基質金屬蛋白酶-1（matrix"metalloproteinase-1，MMP-1）、Ⅲ型前膠原N端肽（N-terminal"type"Ⅲ"collagen"peptide，PⅢNP）、組織型基質金屬蛋白酶抑制劑-1（tissue"matrix"metalloproteinase"inhibitory"factor-1，TIMP-1）等。近年來，諸多研究結果提示在AF患者中，炎癥細胞明顯浸潤于心肌組織，其利用氧化應激反應影響心臟的結構重建，引起心房肌纖維化，導致AF的持續發作。因此，炎癥在心房纖維化及AF的機制中起非常關鍵的作用。

脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制劑（visceraladiposetissue-derived"serineproteinase"inhibitor，vaspin）是一種新型內臟脂肪組織因子，其在體內多個部位表達，如皮膚、肝臟、脾臟、心外膜脂肪等，具有多重生物學效應[3-4]。vaspin是一種抗炎因子，與動脈粥樣硬化的進展密切相關，其在炎癥浸潤及血管內皮細胞功能失調中均有一定作用[5]。既往研究提示低水平vaspin血清濃度與冠脈狹窄的嚴重程度及心肌梗死后左心室重構、心力衰竭相關[6-7]。vaspin是否可通過影響炎癥反應在AF纖維化的進程中發揮作用尚不可知，本研究就vaspin與AF的纖維化之間的相關性展開探討。

1""資料與方法

1.1""一般資料

選取2021年1月至2022年10月在上海市普陀區人民醫院心血管內科就診且被診斷為AF的住院患者。根據AF的發作時間分為兩組：陣發性房顫（paroxysmal"atrial"fibrillation，PAF）組（n=42）和持續性房顫（persistent"atrial"fibrillation，PeAF）組（n=42）。診斷標準：根據12導聯心電圖診斷AF；PAF：7d內可自行復律或經干預恢復竇性心律的AF；PeAF：持續時間gt;7d的AF。選擇同期41名健康體檢者作為對照組。本研究經上海市普陀區人民醫院倫理委員會審批通過[倫理審批號：（2020）臨審第（prmqkw02）號]。

納入標準：①就診前1個月內有AF發作史，入院后經心電圖或動態心電圖檢查確診為AF；②患者或其授權委托人知情同意并簽署知情同意書。

排除標準：①患有糖尿病、慢性阻塞性肺病、終末期或急性期肝病或腎病、惡性腫瘤的患者；""""②急性冠脈綜合征、嚴重心力衰竭、嚴重瓣膜性病變、心肌病、既往有心胸外科手術史的AF患者；""""③患有先天性心臟病的患者；④中重度貧血、感染活動期的患者。

1.2""方法

收集納入者的基線特征，如年齡、性別等；采用羅氏"Cobas-8000全自動生化分析儀檢測相關臨床指標包括血常規、肝腎功能、B型腦鈉肽（brain"natriuretic"peptide，BNP）等。超聲影像醫生使用超聲診斷儀（型號：SC2000）對納入者進行心臟彩色多普勒超聲檢查。收集納入者的心臟彩色多普勒超聲參數，主要包括左心室舒張末期內徑（left"ventricular"end"diastolic"dimension，LVEDD）、左心室收縮末期內徑（left"ventricular"end"systolic"dimension，LVESD）、左心房內徑（left"atrial"diameter，LAD）和左心室射血分數（left"ventricular"ejection"fraction，LVEF）。采用酶聯免疫吸附試驗（enzyme"linked"immunosorbent"assay，ELISA）檢測各組納入者的血清vaspin及心房纖維化血清生化標志物PⅠCP、PⅢNP、MMP-1及TIMP-1水平。

1.3""血樣采集及ELISA檢測

納入者空腹14h后，于清晨采集靜脈血并分離血清，ELISA測定各組納入者的血清vaspin、PⅠCP、PⅢNP、MMP-1、TIMP-1。試劑盒購自上海酶聯免疫公司，按說明書要求及相關研究操作[7]。

1.4""統計學方法

采用SAS"9.4統計學軟件對數據進行分析處理。滿足正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用方差分析或Wilcoxon秩和檢驗，不滿足正態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）[M（Q1，Q3）]表示；計數資料以例數（百分率）[n（%）]表示，比較采用c2檢驗或Fisher’s精確概率法。正態分布的資料采用Pearson相關分析，偏態分布的資料采用Spearman相關分析。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2""結果

2.1""三組納入者的臨床指標比較

PAF組和PeAF組患者的年齡顯著高于對照組；PeAF組患者的肌酐水平顯著高于PAF組及對照組；PeAF組及PAF組患者的BNP水平顯著高于對照組，且PeAF組患者高于PAF組，見表1。

2.2""心臟彩色多普勒超聲資料分析

PeAF組患者的LAD顯著高于PAF組及對照組。PeAF組及PAF組患者的LVEF值低于對照組；三組納入者的LVEDD、LVESD比較，差異無統計學意義，見表2。

2.3""三組納入者的vaspin、心房纖維化血清生化標志物比較

PeAF組和PAF組患者的血清vaspin、PⅠCP、PⅢNP、MMP-1、TIMP-1濃度均升高，且PeAF組患者高于PAF組，見表3。

2.4""血清vaspin與心房纖維化血清生化標志物的相關性分析

Spearman相關分析顯示PAF組和PeAF組患者的PⅠCP、PⅢNP、MMP-1、TIMP-1均與vaspin呈正相關關系，見表4。

3""討論

心房肌纖維化的程度與AF關系密切。心房肌纖維化是指心肌細胞外基質的合成和降解失衡，細胞外基質沉積增多，成纖維細胞增殖轉化為肌成纖維細胞，從而導致心肌順應性下降。因此心肌纖維化的實質是心肌細胞外基質的重構[2]。心肌細胞外的基質主要由Ⅰ型（80%）和Ⅲ型（11%）膠原組成。PⅠCP和PⅢNP是在特殊肽鏈內切酶的剪切后脫離前膠原，以游離形式被釋放入血的肽段，其釋放與膠原纖維的生成是1∶1的關系，因此PⅠCP和PⅢNP被認為是體內Ⅰ及Ⅲ型膠原合成的間接標志。因此在血清中測定PⅠCP、PⅢNP水平可反映心房肌的纖維化程度[8-9]。MMP-1與TIMP-1也是常見的心房肌纖維化血清標志物，MMP-1是MMP的一種，主要由心臟成纖維細胞分泌。TIMP是近年來發現的抑制MMP活性的一組多功能因子家族，TIMP-1與MMP-1有高度親和力，也由心臟成纖維細胞分泌，二者均對心臟結構的改變具有高敏感度，其血清學水平可反映心房肌纖維化程度[10]。

AF與炎癥之間關聯密切。有研究顯示炎癥指標超敏C反應蛋白與AF的發生及維持相關，超敏C反應蛋白的升高可作為AF復發的預測因子[11-12]。而vaspin可從多方面參與抗炎作用。在炎癥反應中，核轉錄因子κB（nuclear"factor"kappa-B，NF-κB）可誘導一些炎癥因子，如單核細胞趨化蛋白-1（monocyte"chemoattractant"protein-1，MCP-1）、腫瘤壞死因子-α（tumor"necrosis"factor-α，TNF-α）等的釋放激活，加重炎癥反應，vaspin可通過抑制該過程，減輕對內皮的損傷及劇烈的炎癥反應[13]。此外，vaspin對炎癥的多重相關信號通路均具有調控作用[14]。因此可認為vapsin在AF中也可通過其抗炎作用影響AF的進程。

本研究顯示BNP水平隨AF時間延長而明顯升高，表明AF持續時間越久，患者心力衰竭越重，且左心房內徑隨著AF的持續進一步擴大。左心房內徑與其重構密切相關，是評估AF介入治療術后復發的重要參考指標，也是心血管疾病死亡風險的預測因子[15]。本研究提示隨著AF的進展，血清纖維化生化標志物PⅠCP、PⅢNP、MMP-1、TIMP-1的水平越高，抗炎因子vaspin水平也升高，且與血清纖維化生化標志物呈正相關。血清纖維化標志物的升高隨AF持續時間延長而升高，提示AF的維持和發展與心房肌的纖維化進展相關，二者協同促進，形成惡性循環，致使AF的持續發作?？寡滓蜃觱aspin水平的升高可能是一種代償性機制。如在心力衰竭的發病機制中，BNP作為擴血管因子代償性升高，對抗縮血管系統的不利影響，在心力衰竭中發揮積極的作用。筆者推測在AF患者中抗炎因子vaspin水平的升高可通過多通路、多種機制抑制炎癥，防止心房電重構，延緩AF進展。

AF的具體發病機制尚未完全闡明，暫無精準的治療方案，因此個體化治療在臨床中非常重要[16]。充分評估AF患者的纖維化程度，將有助于評估患者的預后。后續筆者將進一步研究vaspin與導管消融術中標測的低電壓區之間的相關性，從而進一步證實vaspin和心房纖維化程度的相關性。心房纖維化程度還與導管消融術后AF的復發風險呈正相關[17]。術前監測行導管消融的AF患者血清纖維化標志物及vaspin水平可幫助手術醫生制定合理的消融策略，提高手術成功率。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] ZHANG"G，"ABUDUOUFU"A，"ZHOU"X，"et"al."Monocyte"chemoattractant"protein-1-induced"protein"in"age-related"atrial"fibrillation"and"its"association"with"circulating"fibrosis"biomarkers[J]."Cardiology，"2019，"142（4）："244–249.

[2] 李彥明，"何瑞利，"鐘曉鳴，"等."AF患者血清CICP/PⅠCP、BNP、AngⅡ水平與心功能的相關性[J]."重慶醫學，"2019，"48（4）："688–690.

[3] WEINER"J，"ZIEGER"K，"PIPPEL"J，"et"al."Molecular"mechanisms"of"vaspin"action"-"from"adipose"tissueto"skin"and"bone，"from"blood"vessels"to"the"brain[J]."Adv"Exp"Med"Biol，"2019，"1111："159–188.

[4] RECINELLA"L，"ORLANDO"G，"FERRANTE"C，"et"al."Adipokines："New"potential"therapeutic"target"for"obesity"and"metabolic，"rheumatic，"and"cardiovascular"diseases[J]."Front"Physiol，"2020，"11："578966.

[5] YIN"C，"HU"W，"WANF"M，"et"al."The"role"of"the"adipocytokines"vaspin"and"visfatin"in"vascular"endothelial"function"and"insulin"resistance"in"obese"children[J]."BMC"Endocr"Disord，"2019，"19（1）："127.

[6] GUAN"J，"WU"L，"XIAO"Q，"et"al."Levels"and"clinical"significance"of"serum"homocysteine"（Hcy），"high-density"lipoprotein"cholesterol"（HDL-C），"vaspin，"and"visfatin"in"elderly"patients"with"different"types"of"coronary"heart"disease[J]."Ann"Palliat"Med，"2021，"10（5）："5679–5686.

[7] 閆美玉，"劉奇良，"蔣玉美，"等."血清vaspin、IL-6水平對急性心肌梗死后左室重構的評估價值[J]."現代生物醫學進展，"2020，"20（10）："1858–1863.

[8] 張丹，"武翊綸，"李瑞瓊."急性心肌梗死患者三維斑點追蹤參數測定對左心室重構的評估價值[J]."海南醫學，"2019，"30（11）："1425–1428.

[9] 馮小梅，"李彥紅."Ⅰ型前膠原羧基端肽和Ⅲ型前膠原氨基端肽在心肌纖維化的研究進展[J]."心血管病學進展，"2020，"41"（5）："517–520.

[10] 黃婕，"杜成林，"韋方練，"等."血清MMP-13、TIMP-1表達與慢性心力衰竭心室重構的關系[J]."河北醫藥，"2019，"41（8）："1186–1189.

[11] MAURIZIO"A，"PIETRO"E"L，"FRANCESCA"G，"et"al."Inflammation"and"atrial"electrical"remodelling"in"patients"with"embolic"strokes"of"undetermined"source[J]."Heart"Lung"Circ，"2019，"28（6）："917–922.

[12] KORODI"S，"TOGANEL"R，"BENEDEK"T，"et"al."Impact"of"inflammation-mediated"myocardial"fibrosis"on"the"risk"of"recurrence"after"successful"ablation"of"atrial"fibrillation-"the"FIBRO-RISK"study："Protocol"for"a"non-randomized"clinical"trial[J]."Medicine，"2019，"98（9）："e14504.

[13] 張俊，"高焱."后循環腦梗死患者血清中血小板活化因子含量與炎癥反應指標及血脂代謝的相關性[J]."海南醫學院學報，"2018，"24（5）："636–639.

[14] 程應湘，"馬曉冬，"劉曉田，"等."絲氨酸蛋白酶抑制劑vaspin與炎癥反應關系的研究進展[J]."山東醫藥，"2021，"61（2）："103–106.

[15] TSIOUFIS"C，"KONSTANTINIDIS"D，"NIKOLAKOPOULOS"I，"et"al."Biomarkers"of"atrial"fibrillation"in"hypertension[J]."Curr"Med"Chem，"2019，"26（5）："888–897.

[16] ARNETT"D"K，"BLUMENTHAL"R"S，"ALBERT"M"A，"et"al."2019"ACC/AHA"guideline"on"the"primary"prevention"of"cardiovascular"disease："executive"summary："A"report"of"the"american"college"of"cardiology"/American"Heart"Association"Task"Force"on"clinical"practice"guidelines[J]."Circulation，"2019，"140（11）："e563–e595.

[17] "BEGG"G"A，"KARIM"R，"OESTERLEIN"T，"et"al."Left"atrial"voltage，"irculating"biomarkers"of"fibrosis，"and"atrial"fibrillation"ablation."A"prospective"cohort"study[J]."PLoS"One，"2018，"13（1）："e0189936.

（收稿日期：2023–04–18）

（修回日期：2024–03–10）