妊娠期A型肉毒毒素暴露對妊娠結局的影響

[摘要]"目的"回顧性分析妊娠期A型肉毒毒素（botulinum"toxin"A，BTX-A）暴露孕婦的妊娠結局，為臨床醫生指導妊娠期女性安全用藥提供參考。方法"調查2017年1月至2023年3月在杭州市婦產科醫院用藥咨詢門診就診的妊娠期或妊娠前3個月內BTX-A暴露孕婦的妊娠結局。結果"共收集17例妊娠期或妊娠前3個月內BTX-A暴露孕婦案例。8例已知妊娠結局，其中1例胎兒存在出生缺陷，出生缺陷發生率為12.5%；其余9例均要求早期人工流產。結論"妊娠期暴露于BTX-A很可能是安全的，但仍需進一步的研究證實。

[關鍵詞]"妊娠期；A型肉毒毒素；妊娠結局

[中圖分類號]"R96""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.09.007

Effect"of"botulinum"toxin"A"exposure"during"pregnancy"on"pregnancy"outcome

CAI"Yuting，"ZHOU"Xiaomei

Department"of"Pharmacy，"Hangzhou"Women’s"Hospital，"Hangzhou"310008，"Zhejiang，"China

[Abstract]"Objective"To"retrospectively"analyze"the"pregnancy"outcome"of"pregnant"women"exposed"to"botulinum"toxin"A"（BTX-A）"during"pregnancy，"so"as"to"provide"experience"for"clinicians"to"guide"safe"drug"use"in"pregnant"women."Methods"To"investigate"the"pregnancynbsp;outcome"of"pregnant"women"exposed"to"BTX-A"during""pregnancy"or"the"last"three"months"before"pregnancy"who"visited"the"medication"consultation"clinic"of"Hangzhou"Women’s"Hospital"from"January"2017"to"March"2023."Results"A"total"of"17"pregnant"women"exposed"to"BTX-A"during"pregnancy"or"the"last"three"months"before"pregnancy"were"included"in"this"study."Specifically，"8"cases"had"known"pregnancy"outcomes，"among"which"1"case"had"birth"defect"with"the"ratio"accounting"for"12.5%，"while"the"remaining"9"cases"required"early"induced"abortion."Conclusion"Exposure"to"BTX-A"during"pregnancy"is"probably"safe，"but"further"studies"are"needed.

[Key"words]"Pregnancy;"Botulinum"toxin"A;"Pregnancy"outcome

肉毒毒素是一類由肉毒桿菌產生的外毒素，根據抗原性不同，有8種血清型（A～H），其中國內上市的兩種肉毒毒素均為A型[1]。由于肉毒毒素具有除皺、誘導肌肉萎縮等作用，目前已廣泛應用于醫學美容領域[2]。女性是醫美的主要受眾，因此存在妊娠期女性意外接受A型肉毒毒素（botulinum"toxin"A，"BTX-A）治療的可能。目前，國外已報道多個妊娠期BTX-A暴露案例，但在國內鮮有報道[3]。本研究回顧性分析妊娠期或妊娠前3個月內BTX-A暴露孕婦的妊娠結局，以期為臨床醫生指導妊娠期女性安全用藥提供參考。

1""資料與方法

1.1""研究對象

調查2017年1月至2023年3月于杭州市婦產科醫院用藥咨詢門診就診的妊娠期或妊娠前3個月內BTX-A暴露孕婦。納入標準：①已妊娠的女性；②妊娠期或末次月經前3個月內接受過BTX-A治療；""""③在杭州市婦產科醫院分娩或流產的孕婦；④認知正常，表達清晰，無精神疾病的孕婦。排除標準：①非本人咨詢就診；②研究期間未分娩或流產的孕婦。本研究經杭州市婦產科醫院倫理委員會審批通過[倫理審批號：（2023）醫倫審A第（047）號]。

1.2""方法

通過杭州市婦產科醫院用藥咨詢綜合平臺收集孕婦的年齡、性別、末次月經時間、用藥情況等資料，通過門診或住院病歷系統收集孕婦的妊娠結局和新生兒出生資料。采用Excel對數據進行整理分析。

2""結果

2.1""一般資料

本研究共收集17例妊娠期或妊娠前3個月內BTX-A暴露孕婦，年齡24～44歲，平均（31.06±5.24）歲；4例為妊娠前3個月內接受過BTX-A治療，13例在妊娠早期接受過治療；9例知曉用藥劑量（10～100U）。

2.2""妊娠結局

9例孕婦在用藥咨詢后因個人原因要求人工流產，8例選擇繼續妊娠，其中1例孕婦在孕24周時檢查發現胎兒唇裂選擇中期人工流產，其余7例均為活產，胎兒均正常。胎兒出生缺陷的發生率為12.5%，見表1。

3""討論

本研究收集的病例均因除皺、瘦臉等美容原因使用BTX-A治療，治療后發現妊娠，故到用藥咨詢門診咨詢。BTX-A常用的注射方法為肌內注射，注射后3～14d起效，作用通常持續3～6個月[1]。BTX-A在美國食品藥品監督管理局的妊娠安全性分級為C級，藥品說明書規定本品不能用于孕婦（除非肯定所得益處大于潛在的風險）。一般來說，分子量gt;500D的藥物不能完全進入人體胎盤，BTX-A是一種大分子（150kD），其不太可能通過被動擴散穿過胎盤，但也不能完全排除主動運輸的可能[4]。動物實驗發現，給懷孕的兔子靜脈注射致死量的BTX-A，在兔子死亡時，胎盤和胎兔血液中均未檢測到BTX-A[5]。此外，組織分布臨床試驗表明，鼠腓腸肌注射125I標記的BTX-A復合物后，肌肉中很少彌散，大部分毒素停留在注射部位[6]。由此可見，注射治療劑量的BTX-A后全身分布很少。在推薦劑量范圍內，肌內或皮內注射后一般不會在外周血液存在可測量的水平。因此，理論上妊娠期BTX-A暴露可能是安全的。

目前關于妊娠期使用BTX-A的研究數據較少。動物實驗顯示，注射BTX-A與胎兒體質量減輕和骨骼骨化及流產、早產和母體死亡有關，其毒性一般見于高劑量[7]。2016年的一項研究對人類妊娠前3個月內或妊娠期BTX-A暴露后的妊娠結局進行評估，其中包含139例前瞻性病例，結果顯示110例（79.1%）活產、29例（20.9%）胎兒丟失（21例自然流產，8例人工流產）；活產兒中106例（96.4%）胎兒正常，4例胎兒存在出生結局異常（1例胎兒嚴重缺陷，2例輕度缺陷，1例存在出生并發癥），胎兒出生缺陷發生率為2.7%，與普通人群的發生率相當[8]。此外，諸多研究結果顯示BTX-A對胎兒的不良影響很小[9-10]。人類的研究數據進一步證實BTX-A在妊娠期使用的安全性[11]。

本研究發現1例胎兒存在出生缺陷，出生缺陷發生率為12.5%，明顯高于上述的前瞻性研究結果。主要因為本研究的樣本量較小，大部分妊娠期女性在咨詢BTX-A妊娠期的安全性后仍要求終止妊娠。另外，回顧性研究數據無法與一般人群的患病率進行比較，因出現不良妊娠結局的孕婦比正常妊娠結局的孕婦更易報告不良妊娠結局，使結果出現偏倚，從而導致出生缺陷風險高于實際風險[12]。

綜上所述，妊娠期BTX-A暴露很可能是安全的，但目前人類資料較少，仍需大范圍的前瞻性研究進一步證實[13]。妊娠期女性無特殊情況不建議使用BTX-A治療，對妊娠期或妊娠前3個月內意外暴露或必須使用BTX-A治療的孕婦，可考慮繼續妊娠，同時應按時產檢，告知孕婦其中存在的風險，由孕婦自行決定是否繼續妊娠。對育齡期的女性，接受BTX-A治療后仍應嚴格避孕3～6個月，以免產生不必要的擔憂[14]。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] 肉毒毒素治療應用專家組，"中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組."中國肉毒毒素治療應用專家共識[J]."中華神經科雜志，"2018，"51（10）："779–786.

[2] GARG"A"M，"MYSORE"V."Dermatologic"and"cosmetic"procedures"in"pregnancy[J]."J"Cutan"Aesthet"Surg，"2022，"15（2）："108–117.

[3] ARANDA"M"A，"HERRANZ"A，"VAL"J"D，"et"al."Botulinum"toxin"A"during"pregnancy，"still"a"debate[J]."Eur"J"Neurol，"2012，"19（8）："e81–e82.

[4] PEARCE"C"S."Can"I"treat"this"pregnant"patient"with"botulinum"toxin？[J]."Pract"Neurol，"2014，"14（1）："32–33.

[5] CARDON"B"R，"SMITH"M"E，"CERRATI"E"W."Case"series"of"botulinum"toxin"administered"to"pregnant"patients"and"review"of"the"literature[J]."Facial"Plast"Surg"Aesthet"Med，"2021，"23（3）："187–190.

[6] TANG-LIU"D"D，"AOKI"K"R，"DOLLY"J"O，"et"al."Intramuscular"injection"of"125I-botulinum"neurotoxin-"complex"versus"125I-botulinum-free"neurotoxin："Time"course"of"tissue"distribution[J]."Toxicon，"2003，"42（5）："461–469.

[7] WONG"H"T，"KHALIL"M，"AHMED"F."OnabotulinumtoxinA"fornbsp;chronic"migraine"during"pregnancy："A"real"world"experience"on"45"patients[J]."J"Headache"Pain，"2020，"21（1）："129.

[8] BRIN"M"F，"KIRBY"R"S，"SLAVOTINEK"A，"et"al."Pregnancy"outcomes"following"exposure"to"onabotulinumtoxinA[J]."Pharmacoepidemiol"Drug"Saf，"2016，"25（2）："179–187.

[9] KRUG"H，"KRAUSE"P，"KUPSCH"A，"et"al."Safe"administration"of"botulinum"toxin"type"A"injections"during"pregnancy："A"report"of"two"cases[J]."Mov"Disord"Clin"Pract，"2015，"2（2）："187–189.

[10] LI"YIM"J"F，"WEIR"C"R."Botulinum"toxin"and"pregnancy-A"cautionary"tale[J]."Strabismus，"2010，"18（2）："65–66.

[11] CHENG"F，"AHMED"F."OnabotulinumtoxinA"for"the"prophylactic"treatment"of"headaches"in"adult"patients"with"chronic"migraine："A"safety"evaluation[J]."Expert"Opin"Drug"Saf，"2021，"20（11）："1275–1289.

[12] BAR-OZ"B，"MORETTI"M"E，"MAREELS"G，"et"al."Reporting"bias"in"retrospective"ascertainment"of"drug-induced"embryopathy[J]."Lancet，"1999，"354（9191）："1700–1701.

[13] LI"W，"TANG"M."Application"of"botulinum"toxin"in"pregnancy"and"its"impact"on"female"reproductive"health[J]."Expert"Opin"Drug"Saf，"2020，"19（1）："83–91.

[14] 中華醫學會整形外科學分會微創美容學組，"中華醫學會醫學美學與美容學分會微創美容學組，"中國醫師協會美容與整形醫師分會微創抗衰老亞專業委員會，"等."小腿肌肉肥大的肉毒毒素注射共識[J]."中國美容整形外科雜志，"2017，"28（7）："383–384.

（收稿日期：2023–05–17）

（修回日期：2024–03–08）