影響乙肝患者抗病毒藥物療效的藥物及檢測因素

程書權

目前，口服核苷（酸）類似物（NAs）的抗病毒治療已成為慢性乙型肝炎（CHB）最經濟實惠、方便有效的治療標配。由于影響療效發揮的因素眾多，其中首先應該排除的是藥物和檢測因素。

1.NAs類抗HBV藥物的不足之處：目前可供抗HBV治療的藥物僅有干擾素和NAs兩類，前者由于需要注射給藥，價格較高，且藥物需低溫保存，有流感樣不良反應、白細胞下降等因素影響到患者的使用，而后者服用方便，不良反應輕微可控，可滿足CHB長期給藥的要求。拉米夫定上市后，又有阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋和丙酚替諾福韋等相繼問世，抗病毒強度亦隨之相應增加。目前以恩替卡韋、替諾福韋和丙酚替諾福韋被國內外指南列為首選藥物使用。但由于這些藥物均作用于HBV的轉錄過程，僅能對病毒起抑制作用，因此肝細胞中仍然可能有HBVDNA的持續潛存。研究顯示，HBeAg陽性者，按照亞太的乙肝防治指南推薦的停藥標準，停藥后第6、12、18月后的乙肝復發率分別為0、7%、15%，累計的病毒學復發率高達38%、41%、60%，停藥至復發的中位平均時間為7.2個月，而HBeAg陰性的患者停藥后的第3、6、9、12個月復發率分別為31.1%、48.9%、66.7%、73.3%。中國報道達到指南標準停藥72周后，隨訪有29.7%的患者復發。

2. 藥物因素對療效的影響：主要有NAs抗病毒藥物的基因屏障，抗病毒的效力、劑量、化學結構等，能夠直接影響到HBV DNA的陰轉和治療效果的發揮。所謂“基因屏障”，是指能夠引起HBV原發性耐藥所需要的基因位點突變個數，基因屏障越高，所需要的突變的位點越多，發生耐藥的風險越低，反之亦然。NAs抑制HBV DNA復制的能力是防止耐藥的關鍵之一，抗病毒能力較弱者，選擇性壓力較強，耐藥基因屏障低，可較快選擇出耐藥突變株，如拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定；而抗病毒能力強的藥物則耐藥基因屏障高，能快速完全地抑制病毒復制，選擇性壓力反而相應降低，就是說臨床如果初始治療就應用抗病毒作用強的藥物重拳出擊，很快把病毒復制給停止，病毒發生基因突變也就不會那么容易出現。如上述前三種低屏障的藥物，均僅需要病毒的一個基因突變位點出現，就可導致藥物的敏感性下降，HBV DNA反彈，而強效的恩替卡韋需要具備3個基因的位點同時發生基因突變才能夠出現耐藥，故被稱為強效低耐藥品種，替諾福韋和丙酚替諾福韋亦然。另外，不同口服抗病毒藥物之間如果發生了交叉耐藥，亦能夠降低耐藥屏障，如應用拉米夫定出現耐藥后，僅僅需要再有1個位點的基因發生突變就可以對恩替卡韋也產生耐藥。臨床已發現服拉米夫定耐藥者，即使改用恩替卡韋治療5年，亦會有51%的人再次出現對恩替卡韋的耐藥。抗病毒能力還與藥物的應用劑量有關，如阿德福韋酯、替諾福韋兩個藥物活性相似，但后者因為應用劑量更大（高30倍），其抗病毒效力遠超阿德福韋酯成為迄今最強力的HBV DNA抑制劑之一。因此，為防止病毒的基因突變，宜盡快選擇后三者這些強效、高基因屏障的藥物最大限度地抑制HBV，盡快使之陰轉，并在后續的治療中保持病毒的持續陰性。

對NAs治療應答不佳者容易出現病毒學突破。“病毒學突破”指應用NAs治療依從性良好者，療程中HBV DNA水平比最低檢測值升高1個對數級，或轉陰后又復陽者。據臺灣228例應用恩替卡韋治療48周后的觀察，隨訪197周發現，其中有26例出現病毒學突破，多因素分析認為治療24周時的HBV DNA仍未轉陰（測值高于檢測下限），與其明顯相關。目前，通過應用NAs達到功能性治愈的概率十分稀少。感染者即使HBsAg消失，仍然有發生肝癌的風險，或者說其發生概率遠大于無HBV感染的人群，尤其是已進入肝硬化期或者有相應傾向者。國外報道使用丙酚替諾福韋或恩替卡韋治療的HBVDNA高載量患者，治療1年后盡管達到了完全應答（MVR），病毒載量＜12IU/ml，肝癌的發生率依然增加了3.5倍。一項回顧性研究，以NAs初治48周，MVR＞12個月和＜12個月者比較，疾病進展（肝硬化進展、并發肝硬化、肝癌或者出現肝臟相關事件的死亡）累計發生率，5年后分別為10.7%和26.2%，發生肝癌者為6.9%和13.7%。未達MVR者繼續應用恩替卡韋治療也影響到后續的臨床效果，香港報道，對440例應用恩替卡韋治療12個月沒有達到MVR者繼續用藥到3年，累計達到MVR率為57.5%，顯著地低于治療12個月已達到MVR者（99.1%）。

3.檢測因素的影響：首先，是檢驗方法的差異，一項對875例用恩替卡韋初次治療的患者研究發現，已發生應答，但HBV DNA處于不同檢測下限，HBV DNA＜2000IU/ml但仍＞11IU/ml即處于低病毒血癥期者，觀察4.5年后發生肝癌的比例達23.4%，而＜11IU/ml者為10.3%，認為若無高效敏感的檢測方法，雖然HBV DNA已＜2000IU/ml，顯示出“陰轉”的假象，部分人可能依然處于低病毒血癥（LLV）狀態，罹發肝癌的風險比已達到MVR者高98%。在2000年之前，HBV DNA初始可被檢測時，應用的是定性的方法，即陽性、陰性來確定其存在，后來隨著PCR技術的逐漸成熟與進步，定量檢測在臨床推廣使用，其檢測下限亦逐漸由＜2000IU/ml、＜1000IU/ml、＜500IU/ml、＜250IU/ml、＜100IU/ml、＜50IU/ml過渡到現在的＜20IU/ml甚至＜10IU/ml。而時下運用最新的多靶點引物雙探針全自動Cobas 4800，則下限達到了2.8IU/ml，使更多潛在的LLV被甄別出來。鑒于目前多數基層醫院應用國產普通試劑檢測，下限為＜1000～100IU/ml之間者居多，若抗病毒期間出現病情反復者，宜注意LLV之可能。如療程中若多次出現原因不明的ALT等肝功能指標反彈或波動，需及時更改敏感HBVDNA檢測方法加以甄別。近日日本報道，一組運用目前通用的高敏檢查方法檢測HBsAg，證明已經獲得完全清除后仍然發生肝癌的慢性乙肝患者，通過更為高敏的檢測方式（＜0.0005IU/ml）檢查，發現HBsAg仍為陽性，雖未做肝活檢，做細胞核內的HBVcccDNA，依據后者耗竭速度遠低于HBsAg陰轉的常理，不難推測患者體內有微量病毒存在而作祟之可能。因此，目前國內外學者一致認為，抗病毒治療應將HBV DNA水平控制得越低越好，推薦及時普及使用高敏的檢測方法，以最大限度地減少漏診率，避免假陰性結果的出現。