鄭素軍：罕見病肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\療

張美玲

專家簡(jiǎn)介

鄭素軍? 教授 醫(yī)學(xué)博士? 主任醫(yī)師 博導(dǎo)

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病中心一科主任、佑安肝病感染病?？漆t(yī)療聯(lián)盟辦公室副主任；北京市科技新星，北京市高層次衛(wèi)生人才；佑安肝病感染病?？漆t(yī)療聯(lián)盟遺傳代謝性肝病專委會(huì)主任委員；中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)遺傳代謝性肝病協(xié)作組委員、秘書；中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)肝炎學(xué)組委員；北京醫(yī)學(xué)會(huì)肝病委員會(huì)委員；中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤支持治療專業(yè)委員會(huì)/癌性腸梗阻分會(huì)委員；中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)肝病專委會(huì)肝纖維化學(xué)組常務(wù)委員；中國(guó)婦幼保健協(xié)會(huì)兒童藥食同源代謝干預(yù)專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員。《中華肝臟病雜志》《臨床肝膽病雜志》，《胃腸病學(xué)與肝病學(xué)雜志》等編委或?qū)徃鍖＜?；曾先后?dú)立承擔(dān)國(guó)家科技部十三五重大項(xiàng)目子課題、國(guó)家自然科學(xué)基金、北京市自然科學(xué)基金、北京市醫(yī)院管理中心重點(diǎn)醫(yī)學(xué)專業(yè)發(fā)展計(jì)劃（揚(yáng)帆）、首都醫(yī)學(xué)發(fā)展專項(xiàng)基金重點(diǎn)項(xiàng)目等；以第一或通訊（包括共同）作者在Cell Death Dis，J Viral Hepat，Hepatology， Front Oncol，F(xiàn)ront Genet等雜志發(fā)表SCI 論文25篇。

記者問(wèn)：什么是肝豆?fàn)詈俗冃裕堪l(fā)病率如何？

鄭素軍教授：雖然肝豆?fàn)詈俗冃员徽J(rèn)為是罕見病或少見病，但實(shí)際上它是罕見病中的相對(duì)常見病，在全球范圍內(nèi)都有分布。它是由于ATP7B基因突變導(dǎo)致銅的轉(zhuǎn)運(yùn)、排泄障礙和代謝異常，銅在體內(nèi)蓄積而引起的一種疾病，可以導(dǎo)致肝臟、腦部等多種組織器官的損傷。

ATP7B基因突變的攜帶率大約是1/90，患病率大約在25～400/每百萬(wàn)人口。我國(guó)學(xué)者對(duì)安徽省三個(gè)縣的調(diào)查數(shù)據(jù)。初步數(shù)據(jù)顯示，每百萬(wàn)人口中大約有58.7人罹患肝豆?fàn)詈俗冃?，由此推算，我?guó)患病人數(shù)可能在7.8萬(wàn)到10萬(wàn)之間?？紤]到一些病人可能沒有典型癥狀，或者基因檢測(cè)在臨床中尚未廣泛普及應(yīng)用，我國(guó)實(shí)際患者人數(shù)可能更多。

記者問(wèn)：哪些人需要警惕可能患上這種疾病呢？主要的病變是什么？

鄭素軍教授：肝豆?fàn)詈俗冃詫?shí)際上是由體內(nèi)銅的沉積引起的。常見的病變部位主要涉及肝臟和神經(jīng)、精神系統(tǒng)，臨床上，患者表現(xiàn)為以肝臟和神經(jīng)精神系統(tǒng)受損為主。但銅的沉積也可發(fā)生在腎臟、角膜和關(guān)節(jié)等多個(gè)組織器官，從而引起相應(yīng)病變。

肝豆?fàn)詈俗冃愿闻K受損的表現(xiàn)各異，輕重程度也不同?？赡軟]有任何癥狀，而有些人可能表現(xiàn)為急性肝炎、慢性肝炎，嚴(yán)重者甚至可能出現(xiàn)肝衰竭或肝硬化等。在臨床實(shí)踐中，我們經(jīng)常會(huì)遇到一些孩子，在入學(xué)或幼兒園入托體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)不明原因的轉(zhuǎn)氨酶升高，在排除了乙肝、丙肝等病毒感染等常見病因后，其實(shí)部分患者就是由肝豆?fàn)詈俗冃砸鸬模瑫r(shí)一些孩子表現(xiàn)為脂肪肝。

有一些肝豆?fàn)詈俗冃圆±梢韵喈?dāng)嚴(yán)重。由肝臟豆?fàn)詈俗冃砸鸬募毙愿嗡ソ?，貧血的原因是銅幼紅細(xì)胞沉積，引起溶血現(xiàn)象；而肝豆?fàn)詈俗冃砸部梢阅M自身免疫性肝炎等其他疾病表現(xiàn)，從而表現(xiàn)為自身抗體陽(yáng)性、lgG升高等。肝豆?fàn)詈俗冃砸部梢砸l(fā)急性肝衰竭等非常危險(xiǎn)的情況，特別是當(dāng)伴隨肝性腦病時(shí)，死亡率高，往往需要進(jìn)行肝移植。肝豆?fàn)詈俗冃砸部梢砸鸶斡不?/p>

記者問(wèn)：這類疾病應(yīng)怎樣診斷？

鄭素軍教授：肝豆?fàn)詈俗冃詭缀跞魏文挲g段都可能發(fā)生，從嬰幼兒到七八十歲的老年人都有相應(yīng)的病例報(bào)道。因此，對(duì)于任何出現(xiàn)不明原因的肝功能異常或神經(jīng)精神癥狀的情況，當(dāng)排除常見的肝病原因（如病毒感染、酒精、藥物、免疫性等）后，應(yīng)該考慮肝豆?fàn)詈俗冃缘目赡苄浴?/p>

我們可以先做一些簡(jiǎn)單的檢查。例如，抽血檢查銅藍(lán)蛋白水平，進(jìn)行24小時(shí)尿液銅定量檢測(cè)，或到眼科行角膜KF環(huán)檢查（銅也可能在角膜后彈力層沉積，導(dǎo)致陽(yáng)性結(jié)果）。若觀察到血清銅藍(lán)蛋白低、24小時(shí)尿銅定量高、角膜KF環(huán)陽(yáng)性，并排除膽汁淤積等其他肝膽疾病，基本就可以做出肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷。

對(duì)于那些有不明原因的肝病、神經(jīng)精神癥狀而懷疑肝豆?fàn)詈俗冃詴r(shí)，應(yīng)及時(shí)基因檢測(cè)。如存在ATP7B致病突變，有助于診斷。此外，肝豆?fàn)詈俗冃允且环N遺傳代謝性疾病，對(duì)于患者的家族成員，如子女或兄弟姐妹，基因檢測(cè)有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)攜帶者，對(duì)早期干預(yù)和治療非常有益。

記者問(wèn)：當(dāng)前有哪些治療手段？效果如何？

鄭素軍教授：要及早發(fā)現(xiàn)該病并進(jìn)行終身治療?，F(xiàn)在的治療藥物主要分為兩類藥物。第一類是螯合劑，如青霉胺、二巰丙磺酸鈉、二巰丁二酸鈉、曲恩汀等，其和銅結(jié)合后可促使銅通過(guò)尿液等途徑排出人體外，已經(jīng)被證明治療效果肯定。使用這些藥物需要遵循醫(yī)生的指導(dǎo)，注意及時(shí)處理可能出現(xiàn)的副作用。

另一類藥物旨在減少銅的吸收。銅的吸收減少同時(shí)，每天還會(huì)通過(guò)胃腸液、尿液排出體外，體內(nèi)積累的銅會(huì)逐漸降低。常用藥物是鋅劑。對(duì)于一些病情較輕的患者，例如轉(zhuǎn)氨酶輕度升高或脂肪肝的兒童，鋅劑是一個(gè)較好的選擇，它的副作用相對(duì)較少，對(duì)兒童的影響相對(duì)較小。對(duì)于一些病情較重，例如存在明顯肝纖維化的患者，初始可使用螯合劑，在去除體內(nèi)過(guò)多的銅、癥狀和生化指標(biāo)穩(wěn)定后，鋅劑可用于維持期治療。

正確使用這兩類藥物，大多數(shù)病情可以得到控制，經(jīng)正確治療他們的壽命通常不受影響。對(duì)于一些發(fā)展為肝硬化的患者，治療后部分患者病情可能得到改善，甚至可以逆轉(zhuǎn)。

此外，肝豆?fàn)詈俗冃圆糠謬?yán)重病例還可能出現(xiàn)構(gòu)音障礙、言語(yǔ)不清和吞咽困難等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。針對(duì)這些癥狀，可以在神經(jīng)內(nèi)科專家協(xié)助下給予相應(yīng)對(duì)癥治療。