慢性HBV感染與代謝功能障礙基礎研究： 當前進展與爭議

余博容， 陳源文

復旦大學附屬華東醫(yī)院消化內科， 上海 200040

慢性乙型肝炎（CHB）為由HBV持續(xù)性感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病。因HBV感染與宿主代謝之間存在密切關系，HBV也被稱為“代謝病毒”［1］。根據(jù)感染病程是否超過6個月，可將乙型肝炎分為急性乙型肝炎和CHB。流行病學調查［2］顯示，全世界有超過2.4億人為慢性HBV感染。CHB相比急性乙型肝炎癥狀較輕，但常遷延不愈、反復發(fā)作，感染病程超6個月后HBsAg仍為陽性，患者常攜帶HBV數(shù)十年甚至終生。CHB遷延不愈使免疫反應長期過度活躍，自然殺傷（nature killer，NK）細胞與T淋巴細胞持續(xù)釋放活性氧和促炎細胞因子，反復發(fā)作的炎癥導致肝纖維化的發(fā)生［2］。在未經(jīng)治療的慢性HBV感染者中，15%～40%會發(fā)展為肝硬化，并向肝衰竭、原發(fā)性肝癌進展［2］。

代謝是維持生命活動的一系列必要的生化反應和物質轉化過程。當機體在調節(jié)和維持正常生理活動所需的代謝過程中出現(xiàn)異常時，即可出現(xiàn)代謝功能障礙，如胰島素抵抗、糖尿病、脂代謝紊亂、肥胖、高血壓和代謝綜合征等［3］。盡管CHB的相關研究已有多年歷史，代謝功能的各項機制亦得到較詳盡闡述，但是二者的相關性仍存在較大爭議，因此，本研究將重點闡述慢性HBV感染與代謝功能障礙之間的相互影響，探究HBV感染對各類型代謝功能障礙作用機制的最新研究進展，為臨床HBV感染相關代謝功能障礙的治療和預防提供新參考。

1 慢性HBV感染與代謝綜合征

代謝綜合征是指人體的蛋白質、脂肪、碳水化合物等物質發(fā)生代謝紊亂的病理狀態(tài)，可明顯增加心血管疾病、2型糖尿病及脂肪肝、肝纖維化發(fā)病風險，并促進肝臟向肝硬化、原發(fā)性肝癌進展［4-5］。世界范圍內成年人代謝綜合征患病率為20%～25%［6］。

目前CHB與代謝綜合征患病率之間尚無明確關系。部分研究表明CHB與代謝綜合征存在負相關，Li等［7］研究顯示，血清HBsAg陽性與代謝綜合征患病率呈明顯負相關，在代謝綜合征主要臨床指標中，HBsAg陽性與甘油三酯水平呈較強負相關，對空腹血糖的負影響次之，對中心性肥胖、HDL降低及高血壓無明顯影響。該研究認為，HBV作為一種代謝病毒，可通過HBx蛋白激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）的轉錄，參與對肝臟葡萄糖和脂質代謝控制系統(tǒng)的調節(jié)，并促進循環(huán)脂聯(lián)素水平升高，誘導肝細胞脂質積累并降低血清甘油三酯水平，支持HBsAg陽性與代謝綜合征患病率存在負相關的結果［7-8］。此外亦有研究［9-10］發(fā)現(xiàn)，在血清HBeAg陽性的HBV攜帶者中，HBV載量與BMI呈負相關，BMI較低（＜23 kg/m2）的HBV攜帶者更容易觸發(fā)雄激素的合成，通過雄激素軸上調HBV復制水平。

然而，Zhou等［11］在上海進行的20年隨訪回顧性隊列研究得出相反結果，研究顯示慢性HBV感染與代謝綜合征之間呈正相關。亦有部分研究者［12］認為，HBV感染和非HBV感染患者的代謝綜合征患病率沒有差異；更進一步，Tan等［13］的前瞻性隊列研究顯示，在代謝綜合征合并HBV感染者中，原發(fā)性肝癌發(fā)生風險顯著增加，其中，向心性肥胖與2型糖尿病亦與HBV感染人群中原發(fā)性肝癌風險的增加獨立相關。HBV感染與代謝綜合征之間關聯(lián)的潛在機制尚不完全清楚，有多種機制參與對代謝綜合征各組分（如糖、脂代謝等）生理過程的調節(jié)，將在下文展開詳述。

2 慢性HBV感染與糖尿病

胰島素抵抗被認為是代謝綜合征和NAFLD的生理基礎，其特征是靶組織對胰島素的敏感性降低，導致機體對葡萄糖利用受損，引起血糖升高和糖尿病的發(fā)生［14］。早前Wang等［15］的研究顯示，CHB患者的胰島素抵抗患病率與健康受試者相比無明顯差異。然而，此后的研究［16］發(fā)現(xiàn)，慢性HBV感染者發(fā)生胰島素抵抗的風險有所增加。目前認為在源自HBV基因組的4種病毒蛋白（聚合酶、表面蛋白、核心蛋白和HBx蛋白）中，HBx蛋白可能與胰島素抵抗和糖尿病的關系最為密切，HBx可通過上調SREBP1的表達，誘發(fā)肝脂肪變性和炎癥，并損傷胰島素信號通路，導致胰島素抵抗患病風險的增加［16-17］。此外有試驗［18］顯示，HBx可通過C/EBPα，激活STAT3-SOCS3路徑，該路徑的激活可誘導IRS1降解，由于IRS蛋白構成了肝臟胰島素信號傳導的關鍵環(huán)節(jié)，肝臟中IRS蛋白表達的減少可能導致胰島素信號傳導的抑制，產(chǎn)生胰島素抵抗，抑制降糖過程的激活。因此，目前慢性HBV感染與糖尿病的相關性機制仍不明確，但HBx可能是慢性HBV感染導致胰島素抵抗及糖尿病患病風險提高的中心因素，HBx可通過對SREBP1及C/EBPα等的調節(jié)，對機體的控糖過程產(chǎn)生影響，導致了胰島素抵抗和糖尿病的發(fā)病率增加。

值得注意的是，近年研究［19］發(fā)現(xiàn)，HBsAg陽性是妊娠期糖尿病的獨立危險因素，HBV DNA載量高（＞106IU/mL）的HBsAg陽性女性比病毒載量低（＜103IU/mL）的HBsAg陽性女性出現(xiàn)妊娠期糖尿病的風險更高。然而，目前HBsAg陽性與妊娠期糖尿病之間相關性的潛在機制尚不明確，一種解釋是與HBV引起的肝臟疾病和炎癥導致的胰島素敏感性降低相關［20］，另一種解釋是感染HBV的孕婦會自發(fā)增加TNF-α的產(chǎn)生［21］，導致胰島素抵抗，進而誘導妊娠期糖尿病的發(fā)生。

3 慢性HBV感染與代謝相關脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是營養(yǎng)過剩和代謝障礙在肝臟的具體表現(xiàn)形式。近年來有研究者提出將NAFLD更名為代謝相關脂肪性肝病或代謝功能障礙相關脂肪性肝病，為了同多年來學術界的相關基礎及臨床研究相匹配，本文將沿用NAFLD之定義。由于NAFLD與HBV感染均累及肝臟，二者在肝損傷中的相互影響一直受到學術界重視。

NAFLD與脂質代謝密切相關，脂質及游離脂肪酸流入與流出肝臟的平衡，以及脂質生物合成和氧化分解的穩(wěn)定，在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著關鍵作用［22］。目前眾多研究均表明，慢性HBV感染可降低患者血清總膽固醇、甘油三酯等脂質水平，使肝脂肪變性的患病率降低。因此，筆者首先詳述各類脂質在合并慢性HBV感染時的變化情況，再綜述慢性HBV感染與NAFLD的基礎研究現(xiàn)狀，探究二者的相關性機制。

3.1 脂質代謝

3.1.1 甘油三酯代謝 HBV感染可對甘油三酯的合成及脂滴的形成產(chǎn)生抑制。Yasumoto等［23］對HBV感染細胞及HBV產(chǎn)生細胞（HepG2.2.15和HBV誘導型Hep38.7-Tet）的研究發(fā)現(xiàn)，HepG2.2.15和HBV誘導型Hep38.7-Tet細胞（HBV產(chǎn)生細胞）中的甘油三酯含量明顯低于HepG2和缺乏HBV的Hep38.7-Tet細胞（缺乏HBV的細胞）；脂滴由甘油三酯和膽固醇酯組成，是瞬時儲存脂質的動態(tài)細胞結構［24］，該試驗［23］亦顯示在HepG2.2.15細胞中，平均脂滴大小亦明顯小于HepG2細胞。該試驗發(fā)現(xiàn)，在HBV感染細胞中，促細胞凋亡DFF45樣效應因子B（cell death-inducing DFF45-like effectors B，CIDEB）的表達被明顯抑制，從而抑制脂滴的擴增并減少甘油三酯貯存，使細胞中甘油三酯含量明顯降低［23］。

3.1.2 脂肪酸代謝 脂肪酸是中性脂肪、磷脂和糖脂的主要成分，是細胞能量儲存、胞膜增殖和信號傳導的必要物質，其代謝以肝臟為中心器官［25］。一項臨床研究［26］表明 ，在CHB患者的血清中，飽和脂肪酸和單不飽和脂肪酸含量明顯增加，而多不飽和脂肪酸總量和游離形式均出現(xiàn)減少。此外，CHB患者的尿液中棕櫚酸、硬脂酸、油酸及膽固醇的水平均明顯高于對照組［27］。

在動物實驗方面，Lamontagne等［28］使用表達HBV基因組及HBx蛋白的腺病毒感染原代大鼠肝細胞，對24 h及48 h內感染HBV及HBx誘導的369種大鼠肝細胞代謝物進行分析，代謝組學和轉錄組學數(shù)據(jù)集協(xié)同顯示，脂類代謝物中豆蔻酸鹽、廿（烷）酸、3-羥基丁酸酯、肌醇、2-棕櫚酰甘油等長鏈脂肪酸的表達均有明顯提高。此外，在體外細胞試驗方面，Li等［29］發(fā)現(xiàn)，與HepG2細胞系相比，HepG2.2.15細胞系中總脂肪酸水平較高，而必需脂肪酸α-亞麻酸和亞油酸的含量較低，這表明慢性HBV感染存在誘發(fā)脂肪肝的可能，且亦可能誘發(fā)必需脂肪酸缺乏相關性疾病。

近年來，脂肪酸轉位酶（CD36）與HBV感染的關系引起了學術界的關注。CD36是長鏈脂肪酸運輸和其他生物活性脂質（例如ox-LDL）的促進劑，與代謝綜合征、動脈粥樣硬化和NAFLD等代謝相關疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關［30］。CD36過表達可促進HepG2.215細胞中HBV的復制，而CD36敲除則可抑制HBV復制，同時研究者通過水動力注射法成功建立了急性HBV感染小鼠模型，發(fā)現(xiàn)CD36敲除小鼠的HBV復制水平明顯低于野生型小鼠［31］。綜上所述，HBV感染可促進脂肪酸的合成和表達，同時脂肪酸合成旺盛，CD36過表達時亦可能促進HBV的復制，二者呈現(xiàn)相互正相關。

3.1.3 磷脂代謝 磷脂酰膽堿（PC）是生物膜生物合成的前體，膽堿、磷酸膽堿和脂肪酸構成磷脂酰膽堿合成的底物。Li等［29］發(fā)現(xiàn)，與HepG2相比，HepG2.2.15可上調磷酸膽堿表達水平，通過激活膽堿激酶α的表達，從而上調磷脂酰膽堿的生物合成，提示HBV感染可能起促進磷脂合成代謝的作用。此外，在HBV感染的免疫耐受期內，可觀察到磷脂、溶血磷脂和鞘磷脂水平相比健康人群均有所降低［32］。

3.1.4 膽固醇代謝 Wang等［33］向雄性FVB/Ncrl小鼠流體動力注射pGEM-4Z-1.3HBV載體，并配合乙醇流質飲食，構建酒精性脂肪肝合并HBV感染小鼠模型，結果顯示，與空白對照相比，單獨遞送HBV（無乙醇飲食）會導致小鼠血清和肝臟中膽固醇水平升高，乙醇與HBV聯(lián)合攝入將進一步協(xié)同升高血清和肝臟中的總膽固醇水平；該研究體外試驗表明，在HepG2細胞中，乙醇聯(lián)合HBV遞送組中核SREBP-2的表達明顯增強，HMGCR mRNA和蛋白的表達也顯著上調，提示HBV可通過增強膽固醇合成相關基因SREBP-2和HMGCR的表達，增加肝臟膽固醇沉積。肝細胞中膽固醇合成膽汁酸對于脂質的消化和吸收至關重要，提示HBV可能存在一定的降脂作用。

3.1.5 載脂蛋白代謝 Wang等［34］使用5 μmol/L DNA甲基轉移酶抑制劑5-aza-dC處理HepG2.2.15細胞48 h，試驗結果表明，HBV可通過上調DNA甲基轉移酶1（DNMT1）、DNMT3A和DNMT3B活性，使ApoA1啟動子高度甲基化，實現(xiàn)對ApoA1 mRNA和蛋白表達的抑制，減少ApoA1的合成。Zhu等［35］試驗結果亦顯示，HepG2.2.15細胞中ApoC3 mRNA和蛋白的表達水平低于HepG2細胞，表明HBV可抑制體內外ApoC3的合成和分泌。值得注意的是，Qiao等［36］發(fā)現(xiàn)，載脂蛋白ApoE與HBV有效感染相關，且ApoE單克隆抗體可以有效阻斷HBV感染，使HBV感染性降低90%以上。因此，HBV感染可抑制部分載脂蛋白的表達，減少其合成，同時部分載脂蛋白的存在亦可抑制HBV復制。

3.1.6 脂聯(lián)素與脂質代謝 脂聯(lián)素是脂肪細胞分泌的一種內源性生物活性多肽或蛋白質，屬于胰島素增敏激素，脂聯(lián)素水平可預示2型糖尿病和冠心病的發(fā)展，并在臨床試驗中表現(xiàn)出抗糖尿病、抗動脈粥樣硬化和炎癥的潛力［37］。在肝臟中，脂聯(lián)素可通過多種機制減輕脂質沉積，包括提高肉堿棕櫚酰轉移酶-1（CPT-1）活性，增強肝脂肪酸氧化，或降低乙酰輔酶A羧化酶和脂肪酸合成酶活性等［37］。Yoon等［38］試驗結果表明，在HepG2-HBV穩(wěn)定細胞中，PPARγ可激活脂聯(lián)素的表達以增強HBV DNA的表達，而用脂聯(lián)素siRNA轉染HepG2-HBV穩(wěn)定細胞可使脂聯(lián)素表達沉默，該沉默可使HBV DNA合成減少80%。此外，在HepG2-HBx穩(wěn)定細胞中也可觀察到脂聯(lián)素表達的上調，提示HBx在促進脂聯(lián)素表達方面具有潛在作用［8］。綜上所述，HBV可通過對脂聯(lián)素表達產(chǎn)生影響，激活脂聯(lián)素的合成，通過脂聯(lián)素對肝脂質代謝的影響，減輕肝脂質沉積。

3.2 慢性HBV感染與NAFLD的相互影響與機制

3.2.1 NAFLD對HBV感染的影響 目前已有較多動物實驗表明，NAFLD在一定程度上可抑制HBV的復制，存在一定抗HBV效應。Zhang等［39］通過卵母細胞顯微注射法結合高脂飲食處理HBV B基因型轉基因小鼠，構建NAFLD-HBV感染小鼠，研究者發(fā)現(xiàn)與單純HBV感染小鼠相比，NAFLD-HBV感染組小鼠血清HBV DNA、HBsAg及HBeAg水平顯著降低。Hu等［40］亦獲得相似結論，通過尾靜脈高壓注射法構建攜帶HBV病毒B型DNA復制子的FVB/N小鼠，并進行高脂飲食處理獲得合并NAFLDCHB的小鼠模型，進一步發(fā)現(xiàn)，與CHB組小鼠相比，NAFLDCHB組小鼠血清HBeAg、HBsAg、HBcAg及HBV DNA水平均顯著降低，提示NAFLD存在對HBV復制的抑制。值得注意的是，兩種小鼠模型均有其缺點［41］，前者（HBV轉基因小鼠）具有免疫耐受性，且HBV基因組已整合至小鼠基因組中，小鼠無法自發(fā)清除HBV，后者通過尾靜脈高壓注射法可有效將外源HBV基因轉移至肝細胞中，但病毒血癥在6天后達到峰值，此后迅速下降。

在體外細胞試驗方面，亦有研究得出相似結果。Liu等［42］使用硬脂酸和油酸誘導HepG2.2.15細胞（可穩(wěn)定分泌HBsAg、HBeAg和完整的Dane顆粒的重組人肝癌細胞）脂肪變性進行體外試驗，并通過Rt-PCR、ELISA等測定細胞內及上清液HBV DNA、HBsAg及HBeAg水平，結果提示肝細胞脂肪變性可誘導肝細胞內質網(wǎng)應激，從而抑制HBsAg和HBV DNA。

3.2.2 NAFLD在HBV感染中的可能機制 目前NALFD對HBV DNA復制和HBV相關抗原/抗體產(chǎn)生的影響機制尚不清楚，基礎研究仍不豐富。眾多動物基礎研究均表明，與無NAFLD組相比，合并NAFLD的小鼠血清HBeAg、HBsAg、HBcAg及HBV DNA等HBV相關標志物的血清含量有所降低，然而，其作用機制并不十分明確，其中學術界較為認同的兩種代謝相關機制如下：（1）代謝應激介導的共同免疫激活通路的抑制。NAFLD與HBV感染擁有共同的免疫激活途徑，如TLR4-MyD88等。HBV可通過抑制TLR4-MyD88信號通路，限制干擾素的產(chǎn)生和干擾素刺激因子（ISG）的激活，導致慢性HBV感染發(fā)生［43］；Zhang等［44］通過HepG2.2.15細胞和NAFLD-CHB小鼠模型實驗發(fā)現(xiàn)，飽和脂肪酸可通過激活TLR4信號通路抑制NAFLD-CHB小鼠中的HBV復制。因此，推測NAFLD相關的代謝應激可能通過TLR4，激活對HBV的先天免疫抑制，從而恢復內源性干擾素和TNF-α等抗病毒物質的產(chǎn)生，激活淋巴細胞，加速清除HBsAg和HBV DNA。（2）NAFLD對物質代謝途徑的改變。以PPARγ共激活因子1α（PGC-1α）為例，PGC-1α是糖異生中的關鍵轉錄因子，HBV DNA的復制依賴于PGC-1α活性的增加，而NAFLD可能通過抑制PGC-1α的表達，改變機體的代謝狀態(tài)，阻礙HBV的復制［45］。

除代謝因素外，亦有部分非代謝因素的理論推測。NAFLD可能通過增加HBV感染細胞的自噬和凋亡來加速HBsAg和HBV DNA清除［39，46］；同時，NAFLD相關基因的多態(tài)性也可能影響慢性HBV感染者的HBV復制，例如與NAFLD的嚴重程度和進展相關的TM6SF2基因，研究［47］表明當其發(fā)生rs58542926 E167K突變后，可導致HBV DNA載量的降低。

3.2.3 HBV感染對NAFLD的影響 HBV感染對NAFLD的影響仍存在較大的爭議，目前較多的臨床研究均傾向于HBV感染與NAFLD的發(fā)展及預后呈負相關。我國香港的一項大型橫斷面研究［48］顯示，調整人口和代謝因素后，HBsAg陽性受試者患NAFLD、高脂血癥和代謝綜合征的風險均發(fā)生顯著降低。然而，亦有部分臨床研究［49-50］表明，未發(fā)現(xiàn)HBV感染與NAFLD發(fā)病率之間存在關聯(lián)。值得注意的是，HBV感染對NAFLD并非必然有利。Li等［51］通過肝穿刺活檢，對CHB和NASH組樣本進行轉錄組芯片分析，結果顯示CHB組肺腺癌轉移相關轉錄物1（MALAT1）和硫氧還蛋白互作蛋白（TXNIP）的表達顯著上調，提示HBV感染可能通過MALAT1/hsa-miR-20b-5p/TXNIP軸，啟動炎癥反應，加重NAFLD的發(fā)展。

近年來，有較多HBx蛋白在HBV對肝脂質代謝作用中的研究結果發(fā)表，筆者將重點闡述HBx在肝脂質代謝中的最新研究現(xiàn)狀和進展。

3.2.4 HBx蛋白與NAFLD HBx蛋白是一種重要的致癌性HBV調節(jié)蛋白，為啟動和維持HBV復制所必需，目前已被證明與位于細胞質、細胞核和線粒體中的各種蛋白存在相互作用，主導細胞調節(jié)信號轉導、轉錄、細胞周期進程、蛋白質降解、細胞凋亡和遺傳穩(wěn)定性等生理過程［52］。多項研究已表明，HBV感染引起的肝脂質代謝變化的分子機制主要集中于HBx蛋白。

Bai等［53］研究顯示，HBx可抑制miR-384，從而增加致癌基因多效生長因子（pleiotrophin，PTN）的表達，PTN可通過N-syndecan/PI3K/Akt /mTORC1途徑上調甾醇調節(jié)因子結合蛋白（SREBP-1c），以及肝脂肪生成基因的表達。Xu等［54］通過水溶性四氮唑鹽1測定來分析HBx基因對Huh-7細胞生存能力的影響，結果顯示，與Huh-7對照相比，Huh-7+myc-HBx細胞脂肪分化相關蛋白（adipophilin，ADFP）mRNA和PPARγ蛋白水平顯著增加，證實HBx可誘導上調PPARγ表達，激活和增加ADFP的轉錄與表達，誘導肝細胞脂質積累。Wu等［17］試驗結果顯示，在HepG2-HBV3和HepG2.2.15中，HBx可增強HNF3β的表達并與C/EBPα和PPARα相互作用，使HNF3β、C/EBPα和PPARα結合至肝脂肪酸結合蛋白1（FABP1）啟動子區(qū)域相應位點，上調FABP1轉錄，增加脂肪酸向細胞內運輸，導致細胞脂質沉積，促進NAFLD的進展。

此外，脂肪酸轉運蛋白2（fatty acid transport protein 2，F(xiàn)ATP2）是參與肝脂肪生成的關鍵蛋白。最新研究［55］顯示，F(xiàn)ATP2 mRNA和蛋白在HepG2.2.15細胞系（表達HBV DNA的細胞）中表達水平顯著升高，且HepG2-HBx細胞（表達HBx的細胞）中FATP2 mRNA和蛋白水平與HBx表達水平呈顯著正相關；此外，試驗者將EGFP-14-19和HBx-EGFP-14-19細胞分別注射至KM小鼠肝門靜脈中，以構建載體組及HBx組小鼠，180天后結果顯示HBx組小鼠HBx mRNA和蛋白水平顯著高于野生型組和載體組，且與野生型組和載體組相比，HBx組中FATP2和下游蛋白（ACSL1和PPAR-γ）高表達，參與HBx誘導的小鼠肝脂質積累過程，提示HBx可通過對FATP2及其下游蛋白的調控作用，促進小鼠NAFLD的疾病進展。

值得注意的是，Wang等［33］將表達HBx、HBs、HBc的質?；蚩蛰d體轉染至經(jīng)乙醇處理的HepG2細胞中，結果顯示HBc蛋白的過表達顯著上調了SREBP-2的mRNA水平，而HBx和HBs的過表達并未顯示出SREBP-2水平的顯著上調，提示細胞內HBV可通過HBc蛋白增加酒精性脂肪肝的肝臟膽固醇沉積，是慢性HBV感染影響NAFLD進展的另一重要機制。

4 小結和展望

綜上所述，目前慢性HBV感染與各種類型代謝功能障礙的關聯(lián)性仍無明確定論。在代謝綜合征與糖尿病方面，目前仍以臨床研究為主，基礎研究較為缺乏，目前認為HBx蛋白可能是HBV影響代謝綜合征和糖尿病的重要因素之一，其余更深層次相關性機制仍有待進一步試驗和探索。慢性HBV感染與脂質代謝和代謝相關脂肪性肝病有較為豐富的基礎研究成果，多項試驗均表明慢性HBV感染與甘油三酯、磷脂、載脂蛋白代謝等呈一定負相關，與脂肪酸代謝呈一定正相關，且亦有研究表明HBV可通過脂聯(lián)素抑制脂質沉積。NAFLD在一定程度上可以降低HBV血清學標志物水平，但相反的是，存在HBV感染時或許可通過多種機制加重NAFLD的進展。此外，HBx亦為目前HBV與NAFLD相關性的研究重點，多項試驗證據(jù)表明HBV可通過HBx蛋白，激活多種代謝通路，促進肝脂質沉積。因此，后續(xù)研究需利用多種新型工具，如肝臟人源化小鼠、人肝臟類器官等，進一步闡明HBV感染與代謝障礙及NAFLD等之間的細胞、分子與免疫機制，最終為臨床干預提供新的理論基礎。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：余博容負責文獻檢索、撰寫文章；陳源文負責設計文章框架、修改和審校文章。