慢性HBV感染與代謝相關脂肪性肝病： 已知與未知

耿楠， 倪文婧， 芮法娟， 李婕，

1 南京大學醫學院附屬鼓樓醫院感染性疾病科， 南京 210008

2 南京中醫藥大學鼓樓臨床醫學院感染性疾病科， 南京 210008

據世界衛生組織估計，全球約有慢性HBV感染者2.57億。中國是全球HBV疾病負擔最重的國家之一。根據最新的薈萃分析結果，中國有4 330萬人感染HBV，占人口總數的3.0%［1］。與此同時，隨著人們生活方式和飲食習慣的改變，肥胖、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）和代謝綜合征（metabolic syndrome，MetS）的患病率不斷上升，代謝相關脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）也成為全球最常見的慢性肝病之一。筆者前期研究［2］顯示亞洲人群MAFLD的患病率從1999—2005年的25.28%增長至2012—2017年的33.9%。隨著MAFLD發病率不斷上升，MAFLD合并慢性HBV感染也越來越常見。

慢性HBV感染和MAFLD作為慢性肝病的病因，均可導致肝硬化、肝細胞癌（HCC）等不良臨床事件。但同時存在慢性HBV感染和MAFLD對疾病進展的影響是否僅僅是1+1＞2的關系？它們的協同作用和相互影響關系值得深入研究和探討。

1 MAFLD與慢性HBV感染呈負相關

合并MAFLD的慢性HBV感染者往往具有較低的HBV活性，表現為HBV DNA水平下降、HBeAg陽性比例降低以及HBsAg清除率升高。一項研究［3］納入506例未經治療的慢性乙型肝炎（CHB）患者，使用受控衰減參數（controlled attenuation parameters，CAP）對肝脂肪變性進行診斷。結果發現隨著脂肪變性嚴重程度的增加，HBV DNA水平逐漸下降。另一項回顧性研究［4］納入3 212例未經治療的肝活檢CHB患者，研究顯示患有肝脂肪變的患者血清HBeAg陽性率、HBV DNA水平以及肝組織內HBsAg和HBcAg陽性染色的比例都顯著降低。

此外，合并脂肪變患者表現為較高的HBsAg清除率。中國臺灣的一項最新隊列研究［5］納入4 084例未接受治療的HBeAg陰性CHB患者，平均隨訪5年，與未合并代謝功能障礙相關脂肪性肝病（metabolic dysfunctionassociated steatotic liver disease，MASLD）的CHB患者相比，合并MASLD的患者基線具有較低的HBsAg、HBV DNA水平，并且在隨訪過程中有更高的HBsAg清除率。此外，患有3項及以上代謝功能障礙的患者比僅有1～2項代謝功能障礙的患者更容易出現HBsAg血清學清除。一項中國香港的前瞻性研究［6］納入330例ALT正常、低病毒血癥（HBV DNA＜2 000 IU/mL）未經治療的CHB患者，其中肝脂肪變性與較高的HBsAg血清學清除率獨立相關。筆者團隊的一項回顧性研究［7］納入6 786例CHB患者，平均隨訪時間為（131.88±77.28）個月，發現合并肝脂肪變性可增加CHB患者HBsAg血清學轉換率。與此同時，一項薈萃分析［8］納入6項研究（3 870例CHB患者），同樣表明肝脂肪變性與較高的HBsAg血清清除率呈正相關。

盡管肝脂肪變性與HBV活性呈負相關，但是其抑制HBV的機制有待進一步研究。可能的原因有：（1）飽和脂肪酸激活Toll樣受體4（TLR4），啟動先天免疫反應，抑制HBV DNA復制；（2）MAFLD相關的代謝功能異常通過抑制過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活子1α（peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α，PGC-1α）抑制HBV DNA復制［9］。雖然肝脂肪變性可以抑制HBV DNA復制，提高HBsAg的清除率，但伴隨其發生的代謝功能障礙對患者的肝內和肝外長期不良影響不應被忽視。

2 代謝異常是慢性HBV感染者發生肝脂肪變性的危險因素

盡管MAFLD與HBV標志物呈負相關，但目前沒有直接的證據表明HBV可以降低脂肪變性的發生風險。慢性HBV感染是否降低MAFLD發病率仍存在爭議。一項研究［10］對83 339例HBsAg陽性，且基線無MAFLD的患者進行前瞻性隨訪。與HBsAg陰性患者相比，HBsAg陽性患者與新發MAFLD存在顯著的負相關（HR=0.83，95%CI：0.73～0.94）。在矯正混雜因素和代謝因素后，這種相關性仍然存在。同時，一項薈萃分析［11］納入54項研究（28 648例CHB患者），發現CHB患者肝脂肪變性的患病率是32.8%。高齡、男性、糖尿病、MetS、高BMI、高腰圍、總膽固醇、甘油三酯是CHB患者發生肝脂肪變性的危險因素，而HBeAg陽性和HBV DNA水平與肝脂肪變性呈負相關。但也有研究表明，病毒因素與MAFLD沒有相關性，代謝異常才是MAFLD的重要危險因素。一項研究［12］納入2 393例CHB患者，在4 429人年的隨訪期中，MAFLD發病率為63.89/1 000人年。該研究并未發現病毒因素與MAFLD發病率之間存在關聯，但是超重/肥胖、T2DM是MAFLD發生的危險因素。筆者團隊的另一項薈萃分析［13］納入88項研究（58 553例CHB患者），表明亞洲CHB患者肝脂肪變性的患病率是36.5%。男性、高BMI、高腰圍、高ALT以及合并糖尿病、高血壓、高脂血癥和MetS是CHB患者發生肝脂肪變性的危險因素。

由此可見，雖然HBV感染是否降低MAFLD發病率仍存在爭議，但是在慢性HBV感染者中，肝脂肪變性的發生與代謝異常有關，與病毒因素無關。因此，對于慢性HBV感染者，及時控制代謝障礙，有助于阻止MAFLD的發生和發展。

3 脂肪性肝炎是CHB患者纖維化進展的關鍵危險因素

纖維化是慢性肝病患者疾病進展的重要危險因素。一項系統綜述［11］發現，有無肝脂肪變性的CHB患者在顯著性肝纖維化發生率方面沒有差異，且脂肪變性不是影響肝纖維化的獨立因素。而一項北美肝穿刺隊列研究［14］納入420例HBsAg陽性且未接受抗病毒治療的CHB患者，研究發現脂肪性肝炎而非單純肝脂肪變性與基線存在進展期肝纖維化相關。一項回顧性橫斷面研究［15］納入1 081例未接受抗病毒治療的CHB肝活檢患者，發現代謝相關脂肪性肝炎（metabolic associated steatohepatitis，MASH）是發生顯著纖維化的獨立危險因素（OR=2.53，95%CI：1.52～4.21）。相關性分析表明，小葉炎癥和氣球樣變與肝纖維化程度有關，而脂肪變性與肝纖維化程度沒有相關性。一項多中心回顧性研究［16］納入1 089例CHB患者，其中17%合并MASH。在MASH的3種病理特征中，肝臟活動度（HR=1.72，95%CI：1.03～2.86）和氣球樣變（HR=1.77，95%CI：1.08～2.89）與不良結局（死亡、肝功能失代償、肝移植或死亡）獨立相關，而脂肪變性（HR=1.49，95%CI：0.95～2.33）與不良結局無相關。以上研究表明，相比于單純的肝脂肪變性，炎癥是導致MAFLD合并HBV感染患者纖維化進展的主要原因。因此，對MAFLD患者可根據炎癥和纖維化程度進行疾病分層，以更好地對高危患者進行早期干預。

4 合并MAFLD對CHB患者臨床轉歸的影響

盡管MAFLD和CHB均是HCC的病因，但目前的研究尚不能確定合并存在MAFLD和CHB是否比這兩種病因單獨存在具有更高的HCC發生風險。一項研究［17］納入524例未接受治療的CHB患者，平均隨訪6年，發現合并肝脂肪變性的CHB患者發生腫瘤或全因死亡風險增加4倍（HR=4.35，95%CI：1.69～8.99），但與基線HBV DNA水平無關。有學者認為，盡管HBV DNA水平與肝脂肪變性呈負相關，但無論HBV DNA水平如何，合并肝脂肪變性的患者長期不良結局較差［17］。然而，也有研究表明，MAFLD可以降低CHB患者不良結局的發生風險。我國香港的一項回顧性研究［18］納入2 403例CHB患者，平均隨訪46.4個月，48例發展為HCC。高齡、男性、較高白蛋白-膽紅素比值與HCC發生呈正相關，而CAP值與HCC發生呈負相關，CAP每降低10 dB/m，可增加6%的HCC發生風險，合并嚴重肝脂肪變的CHB患者HCC發生率較低。Mao等［8］進行的薈萃分析中，發現肝脂肪變性是發生HCC（OR=1.59，95%CI：1.12～2.26）的獨立危險因素。這種相關性在隨訪時間較長、經活檢證實的肝脂肪變性的亞組中進一步加強。在8項涵蓋6 619例患者的研究中，肝脂肪變性是肝硬化（OR=1.52，95%CI：1.07～2.16）的獨立危險因素。另一項薈萃分析［19］納入19項研究（11 908例CHB非MAFLD患者，6 047例CHB合并MAFLD患者）。根據年齡、性別、肝硬化、糖尿病、ALT、HBeAg、HBV DNA和抗病毒治療進行逆概率加權后，發現CHB合并MAFLD患者較CHB非MAFLD患者具有更低的HCC、肝硬化發生風險。經肝活檢診斷的CHB合并MAFLD患者的10年累積肝癌發生率顯著高于經非侵入性方法診斷的CHB合并MAFLD患者。

雖然兩項薈萃分析的結果存在爭議，但一致的是，基于肝活檢方法診斷的肝脂肪變性的患者有更高的HCC發生率。可能的原因是接受肝活檢的患者往往伴有肝功能異常，這些患者病情較為嚴重，可能已經進展為脂肪性肝炎。這可能導致基于肝活檢的研究存在一定的選擇偏倚。不同研究結果之間存在爭議的原因可能有：（1）MAFLD研究人群存在異質性，患者基線疾病嚴重程度和代謝異常類型不同；（2）MAFLD診斷方法存在差異；（3）MAFLD可抑制HBV活性，這可能降低肝硬化、肝癌的發生風險。但不可忽視的是，MAFLD及其相關的代謝功能障礙都是HCC的危險因素。因此，合并CHB和MAFLD的患者的預后可能取決于病毒因素和代謝因素在疾病發展中的相對作用。

5 慢性HBV感染合并MAFLD的臨床管理

最大限度地長期抑制HBV復制是CHB患者的治療目標。目前，關于MAFLD對CHB患者抗病毒應答的影響仍存在爭議。一項前瞻性研究［20］納入267例接受恩替卡韋抗病毒治療的CHB患者，經超聲診斷的肝脂肪變性與較低的抗病毒反應率和ALT復常率相關。另一項前瞻性研究［21］納入153例接受恩替卡韋抗病毒治療的CHB患者，通過CAP（≥224 dB/m）診斷的脂肪變性同樣與ALT復常率和HBV DNA清除率較低相關。然而，兩項來自中國經肝活檢診斷的隊列研究［22-23］，均未發現肝脂肪變性與ALT復常或病毒學應答之間的關聯。筆者團隊開展的一項回顧性研究［24］，納入555例接受核苷酸類似物抗病毒治療的CHB患者，并通過超聲等影像學或肝活檢診斷MAFLD。同樣發現，MAFLD與病毒學應答無關。盡管MAFLD對CHB患者抗病毒應答的作用存在爭議，但是對于接受抗病毒治療伴有MAFLD的CHB患者，應強化患者的抗病毒方案，并定期監測病毒學應答情況。

慢性HBV感染合并MAFLD的患者應采取綜合管理方式，包括早期診斷MAFLD、監測抗病毒應答情況、改變生活方式改善MAFLD、積極管理代謝危險因素等。對于存在代謝高危因素的慢性HBV感染者，應加強MAFLD的篩查與評估。FibroScan/FibroTouch是無創診斷肝脂肪變性的有效手段，其診斷準確性優于肝脂肪變性指數和超聲。因肝脂肪變性可能會影響CHB患者的血清轉氨酶水平，因此對于合并MAFLD的CHB患者應單獨評估抗病毒治療的啟動時間和藥物選擇，這部分患者應該采取更加積極的策略和更高效的核苷酸類似物。對于正在接受抗病毒治療的患者，應該密切監測HBV DNA和ALT水平，并在療效不佳時及時調整治療方案。

對于MAFLD患者，最有效的治療方法是改變生活方式，包括控制飲食和加強運動。盡管缺乏數據證實生活方式干預對合并MAFLD的CHB患者的有效性，但是基于在一般人群中證實的顯著益處，仍然建議為這些患者提供生活方式教育。超重/肥胖的MAFLD患者，為改善脂肪變性和肝生化指標，體質量需減輕7%～10%，為改善肝纖維化，體質量減輕應＞10%。此外，還應采用中等量有氧運動聯合中度阻力性運動以改善胰島素抵抗［25］。代謝功能紊亂獨立于病毒因素，是疾病進展的危險因素。因此，積極糾正代謝紊亂是改善CHB合并MAFLD患者預后的關鍵［26］。

然而，目前研究還存在爭議：如肝脂肪變性可抑制HBV DNA復制并促進HBsAg清除，那么對于那些僅存在肝脂肪變性，而沒有炎癥、纖維化和嚴重代謝異常的患者，脂肪變性或短期的肥胖狀態對于CHB功能性治愈是否有利？這仍需要更多的高質量數據來研究慢性HBV感染與MAFLD的關系。

6 總結

MAFLD與慢性HBV感染之間存在復雜的關系。肝臟炎癥/纖維化而非脂肪變性是影響CHB預后的主要原因。目前關于合并肝脂肪變的CHB患者臨床轉歸的研究結果并不一致，這可能與不同隊列肝脂肪變的診斷方法、疾病不同分期、種族差異等有關。代謝因素獨立于病毒因素加重合并MAFLD的CHB患者的炎癥/纖維化進展風險。因此，對于合并MAFLD的CHB患者，應積極進行代謝危險因素干預和纖維化風險篩查。未來，仍需開展大樣本、多中心的前瞻性研究，以更全面地研究合并MAFLD的CHB患者的疾病自然史、臨床預后、抗病毒應答和代謝異常管理策略。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：耿楠、倪文婧和芮法娟負責撰寫文章；李婕負責審校。