跨膜蛋白TMEM家族在人類生殖系統中作用的研究進展

楊 柳，田 慧，冀媛媛，韓曉芳

山西醫科大學附屬第五臨床醫學院(山西省人民醫院) 中心實驗室，太原 030012

跨膜蛋白(transmembrane protein,TMEM) 家族是一種跨越質膜和細胞器膜的蛋白質,其在細胞生物學和生物化學中的功能非常多樣,能夠調控多種生物學過程。TMEM家族包含了數百個成員,每個成員在生物學過程中的確切作用可能是獨特的。近年來的研究表明,在人類生殖系統中,TMEM家族也發揮著其獨特而關鍵的作用,參與調控多個與生殖過程相關的關鍵環節。TMEM家族在人類生殖系統中的功能不僅包括對精子發生、精卵融合、精子能力獲取以及子宮內膜容受性的調節,而且還涉及到對于生殖系統腫瘤的增殖、侵襲和轉移的密切調控。這表明TMEM家族在維持生殖系統正常功能和健康方面發揮著重要的作用。對TMEM家族在人類生殖系統中的功能進行深入綜述,有助于全面理解其在調節生殖過程和防范疾病中的復雜作用機制。本文就TMEM家族在人類生殖系統中的作用進行綜述。

1 TMEM在男性生殖系統中的作用

1.1 TMEM232與精子鞭毛發育相關

跨膜蛋白232(transmembrane protein 232,TMEM232)亞細胞定位于高爾基體,TMEM232 在小鼠睪丸組織中高度表達?；蚋患治鼋Y果示TMEM232主要參與調節精子鞭毛擺動和精子微管結構。研究人員通過構建TMEM232敲除小鼠模型發現,雄性小鼠中敲除TMEM232的表達后,小鼠睪丸的重量和體積與正常小鼠相比未見明顯差異,但精子的結構和功能異常,精子數量減少。通過透射電鏡觀察,發現TMEM232敲除小鼠精子環結構缺失,鞭毛變細以及“9+2”二聯體微管結構缺失。進一步通過免疫共沉淀實驗發現TMEM232與精子尾部中段終環的胞裂蛋白Septins存在相互作用[1-2]。這表明TMEM232可能通過與Septin蛋白作用參與調控精子結構,其表達異常可影響精子形態、數量和活力,但TMEM232調控精子結構的具體途徑仍需進一步深入研究。

1.2 TMEM203影響精子發生

跨膜蛋白203(transmembrane protein 203,TMEM203)參與調節細胞內鈣離子水平,被認為是一種鈣穩態調節器。TMEM203亞細胞定位于細胞內質網,與調節內質網鈣穩態蛋白密切相關。TMEM203的高度表達可增加胞質內鈣離子水平,降低內質網鈣離子水平。研究人員在雄性小鼠中敲除TMEM203的表達后精母細胞中的鈣穩態調節異常,雄性小鼠不育[3]。因此推測TMEM203可能通過調節細胞鈣穩態,影響精子發生。

1.3 TMEM95影響精子獲能

跨膜蛋白95(transmembrane protein 95,TMEM95)是由176個氨基酸組成的單次跨膜蛋白質。TMEM95在睪丸中高度表達,是受精必需的精子蛋白,TMEM95的基因變異可能會導致男性不育[4-5]。研究表明TMEM95能夠掩蓋在頂體反應之前介導融合的實際融合位點,TMEM95不直接介導精子和卵母細胞融合,而是暴露融合蛋白的功能域進而促進融合[6]。但TMEM95暴露融合位點的具體機制仍需進一步研究,以助于進一步提高受精率。

1.4 TMEM100抑制前列腺癌侵襲和遷移

跨膜蛋白100(transmembrane protein 100,TMEM100)位于17號染色體,是一個腫瘤抑制基因。研究人員通過收集前列腺癌和癌旁組織進行免疫組化和蛋白質印記分析,結果顯示癌組織中TMEM100 的表達水平顯著降低,表明其可能在前列腺癌中發揮腫瘤抑制作用。進一步體外實驗表明TMEM100過表達可抑制體外前列腺癌細胞遷移和侵襲,并誘導細胞凋亡[7]。TMEM100可作為前列腺癌潛在的新治療靶點。

2 TMEM在女性生殖系統中的作用

2.1 TMEM16A影響輸卵管功能及子宮內膜容受性

跨膜蛋白16A(tansmembrane protein 16A,TMEM16A)由986個氨基酸組成,具有10個跨膜區。TMEM16A的基因定位于人類11q13.3號染色體。TMEM16A本質上是一種依賴鈣離子激活的氯離子通道,具有多種生理作用。研究發現TMEM16A在輸卵管的上皮細胞和平滑肌細胞中表達,而且輸卵管妊娠患者中表達上調。通過測量離體輸卵管組織,發現TMEM16A參與調節肌節收縮和纖毛擺動。抑制TMEM16A導致輸卵管功能失調,胚胎運輸障礙,誘導輸卵管妊娠發生。但TMEM16A具體作用機制仍需要進一步研究證明[8]。研究人員通過細胞黏附實驗發現TMEM16A有可能通過影響白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor,LIF)和玻連蛋白受體(vitronectin receptor,VNR)的表達影響子宮內膜容受性,但具體機制尚需進一步研究[9]。TMEM16A對子宮內膜容受性及輸卵管功能調節為不孕癥的病因學研究提供了新的思路。

2.2 TMEM16A促進子宮內膜癌的侵襲性

研究發現TMEM16A在子宮內膜癌中異常表達。TMEM16A可能通過調控 MAPK 信號通路參與子宮內膜癌的發生發展[10],TMEM16A的表達水平與子宮內膜癌的組織學分級呈正相關。由于p53基因突變會增加子宮內膜癌的侵襲性,縮短患者生存期,尤其是Ⅱ型子宮內膜癌[11],而TMEM16A的表達與p53基因密切相關。因而TMEM16A的表達可能與子宮內膜癌的不良預后相關,但尚需進一步的研究驗證。

2.3 TMEM158和TMEM97促進卵巢癌發生發展

跨膜蛋白158(transmembrane protein 158,TMEM158)是TMEM家族成員之一,其基因位于3p21.31號染色體上。研究發現TMEM158在卵巢癌中存在異常表達,其過度表達與腫瘤細胞增殖、侵襲和粘附密切相關。敲除TMEM158可阻滯G1期,抑制細胞黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1,ICAM1-1)和血管細胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)的表達,顯著抑制腫瘤細胞增殖、侵襲和黏附,同時轉化生長因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)信號通路也會被抑制[12]。這均表明TMEM158有望作為卵巢癌的潛在的生物標記物和治療靶點。

跨膜蛋白97(transmembrane protein 97,TMEM97),又稱segma2受體,是TMEM家族成員之一,是調節細胞生長和分化的一種跨膜蛋白,其分布于食管、胃、結腸的黏膜細胞[13]。TMEM97可通過調控HIPPO信號通路、Wnt信號通路和PI3K/AKT信號通路抑制腫瘤侵襲和轉移。研究發現TMEM97在卵巢癌中存在異常表達,抑制TMEM97的表達,可抑制卵巢癌細胞增殖[14],推測其可能通過調控P38/MAPK信號通路和調節B淋巴細胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)表達參與卵巢癌細胞的增殖,但TMEM97參與卵巢癌的作用機制仍需進一步研究探討。

3 問題與展望

TMEM家族在生殖系統中發揮著獨特而重要的作用。它們積極參與調控一系列生殖過程,包括精卵結合、精子發生,以及腫瘤的增殖和轉移等關鍵階段。這種參與使得TMEM家族與不孕不育癥以及生殖系統腫瘤的發生和發展密切相關。盡管對TMEM家族的結構和功能有一些了解,但仍需深入了解TMEM家族每個成員的具體作用機制,這不僅有助于理解生殖系統疾病的發生機制,還為這些疾病的預防、診斷和治療提供新的靶點和策略。通過深入挖掘TMEM家族成員的功能,能夠更全面地了解生殖系統疾病的分子機理,為未來的醫學研究和臨床實踐提供有力的支持。這將為開發針對TMEM家族的治療方法和個性化醫學提供基礎,從而更好地滿足患者的需求,推動生殖健康領域的科學進步。