血管生成素樣蛋白8在心血管疾病發病中作用的研究進展

韓麗杰，胡朝偉，于華惠，秦彥文

首都醫科大學附屬北京安貞醫院 心血管重塑相關疾病教育部重點實驗室，北京 100029

心血管疾病仍是中國人死亡的首要原因和嚴重的社會健康負擔。中國心血管疾病的患病人數約3.3億,且從1990年到2019年,心血管疾病的發病率和死亡率分別增加了132.8%和89.1%[1],因此,亟需探索新的心血管疾病防治靶點,以期降低疾病負擔。

血管生成素樣蛋白8(angiopoietin-like protein 8,ANGPTL8)屬于血管生成素樣蛋白家族(angiopoietin-like proteins, ANGPTLs),是一種主要由肝臟和脂肪組織合成的分泌性糖蛋白,在調節糖脂代謝、血管重塑和炎性反應中發揮重要作用[2-4]。通過這些機制,ANGPTL8可能參與了冠心病、高血壓和主動脈瘤等心血管疾病的發生發展,成為心血管疾病預防和治療的潛在靶點。本文將圍繞ANGPTL8的分子特征、生物學功能及其在心血管疾病發生發展中的作用和機制進行綜述。

1 ANGPTL8的分子特征

ANGPTL8又稱betatrophin、lipasin、RIFL和TD26,是由198個氨基酸構成的分泌性糖蛋白,分子量為22 ku。與ANGPTLs的其他成員不同,ANGPTL8缺乏纖維蛋白原/血管生成素樣結構域,因而不需要剪切就可保持活性狀態[5]。生理狀態下,血液循環中的ANGPTL8水平主要與進食相關。高血糖、應激等病理狀態可激活多種轉錄因子與ANGPTL8基因的啟動子元件結合,從而在轉錄水平精細調控ANGPTL8基因表達。此外,非編碼RNA例如miR-143-3p、miR-221-3p也能夠與ANGPTL8基因3′非翻譯區結合并抑制其表達[6]。

2 ANGPTL8的生物學功能

ANGPTL8在脂質和葡萄糖代謝中起著重要作用,包括調節脂蛋白脂肪酶活性、胰島素抵抗和糖異生等,并有望成為治療糖尿病和血脂異常的新靶點[7]。進一步研究還發現ANGPTL8具有其他生物學功能,能夠參與多種病理生理過程。ANGPTL8缺失可通過抑制血管平滑肌細胞的增殖和遷移,從而延緩慢性間歇性缺氧誘導的主動脈重構[8]。ANGPTL8能與TGFβ1互相激活形成正反饋,并通過LILRB2/ERK信號通路介導的肝星狀細胞自噬,誘導肝纖維化[4]。此外,單核細胞在流經肝臟時,表面的配對免疫球蛋白樣受體B能與肝細胞分泌的ANGPTL8結合,激活NF-κB信號通路,加速其進入肝臟的循環并促進轉化為巨噬細胞[9]。

3 ANGPTL8在心血管疾病發病中作用的研究進展

3.1 ANGPTL8在冠心病中的作用

以冠狀動脈粥樣硬化為病理基礎的冠心病是心血管死亡的主要原因。既往研究表明,冠心病患者血漿ANGPTL8水平較非冠心病患者顯著升高,且與Gensini評分呈正相關[10]。冠心病患者的血漿ANGPTL8可能由具有調節炎癥和動脈粥樣硬化平衡作用的心外膜脂肪組織所產生和分泌[11],盡管具體的分子機制尚不清楚,但血漿ANGPTL8水平可能成為評估冠心病患者冠脈病變嚴重程度的重要生物標志物。此外,通過對血脂相關蛋白質的截斷變異進行檢測,發現與非攜帶者相比,ANGPTL8截斷變異(rs760351239-T)攜帶者的血脂狀況改善,冠心病罹患風險降低[12]。而接受了強化他汀治療的冠心病患者血漿中ANGPTL8水平明顯降低,且ANGPTL8水平的升高和冠心病患者的遠期心血管事件存在顯著相關性[13],進一步為通過抑制ANGPTL8表達以預防和治療冠心病提供了重要的理論基礎。研究發現,ANGPTL8能夠增加巨噬細胞對膽固醇的攝取并減少膽固醇的排出,加速誘導泡沫細胞形成,從而促進動脈粥樣硬化的進展[14]。該研究提供了新的機制和方向,有助于闡釋ANGPTL8和動脈粥樣硬化之間的相關性。綜上所述,ANGPTL8水平與冠心病嚴重程度、臨床結局均相關,這可能與其調節脂質代謝以及作為促炎因子促進動脈粥樣硬化有關,但具體的分子機制仍需進一步研究。

3.2 ANGPTL8在高血壓血管重塑中的作用

高血壓病是影響居民健康、加重社會經濟負擔的主要心血管病危險因素之一,探索高血壓的新治療靶點從而降低心血管事件風險仍是目前亟待解決的問題[1]。血管重塑是引起高血壓的重要原因之一,血管平滑肌細胞過度增殖導致血管腔變小和血管壁變厚,是高血壓的本質發病機制[15]。課題組前期研究發現,高血壓患者的血漿ANGPTL8水平顯著升高,進一步研究還發現,ANGPTL8在AngⅡ誘導的高血壓模型小鼠的胸主動脈中表達上調。血管平滑肌細胞特異性敲除ANGPTL8可減輕高血壓導致的血管重塑,其機制涉及PI3K-Akt通路的阻斷從而抑制血管平滑肌細胞的收縮、增殖和遷移[3]。但是目前有關循環ANGPTL8對生理狀態下小鼠的血壓是否具有影響以及相關作用機制尚不清楚,需要進一步研究。此外,ANGPTL8與高血壓患者的糖尿病狀態獨立相關,提示ANGPTL8可作為高血壓合并其他心血管危險因素的重要標志物[16]。

3.3 ANGPTL8在主動脈瘤中的作用

主動脈瘤(aortic aneurysm,AA)是一種危及生命的心血管疾病,其特征是血管壁的炎性反應導致血管平滑肌細胞死亡、細胞外基質降解。ANGPTL8作為一種與脂質代謝、血管重塑以及炎性反應密切相關的因子,可能參與主動脈瘤的發生發展。ANGPTL8在胸主動脈瘤(thoracic aortic aneurysm,TAA)患者血漿中的水平顯著升高,與炎性因子hs-CRP水平呈正相關,并且ANGPTL8是TAA瘤體破裂的獨立相關因素[17]。動物實驗方面,在β-氨基丙腈(β-aminopropionitrile monofumarate,BAPN)誘導的TAA小鼠體內,ANGPTL8能通過誘導主動脈壁內質網應激和細胞外基質的降解來促進TAA的發展,而全身性敲除ANGPTL8可以顯著減小TAA的主動脈直徑并降低瘤體的破裂率[18]。此外,在ApoE-/-小鼠中,敲除ANGPTL8通過降低MMP2和MMP9的活性,抑制它們對血管細胞外基質的破壞,從而減輕AngⅡ誘導的腹主動脈瘤的發生和發展[19]。這些結果說明ANGPTL8與主動脈瘤的發生發展密切相關,有望成為主動脈瘤一個新的治療靶點。

3.4 ANGPTL8在病理性心肌肥厚中的作用

然而,有趣的是,ANGPTL8在病理性心肌肥厚中的作用與其在冠心病、高血壓和主動脈瘤中的作用不盡相同。盡管循環ANGPTL8水平在伴有病理性心肌肥厚的高血壓患者中升高[20],但是在具有代謝綜合征風險的年輕患者中,ANGPTL8與左心室體積指數呈負相關[21],并獨立于傳統的心血管危險因素。進一步研究還發現ANGPTL8能夠通過與LILRB3結合阻斷Akt/GSK3β信號通路,從而負性調控病理性心肌肥厚的發生[20]。這些結果提示ANGPTL8可能與B型利鈉肽類似,成為心肌肥厚的生物標志物但同時也發揮著抗心肌重塑和肥厚的作用。但是ANGPTL8在心肌肥厚中的確切作用以及能否成為心肌肥厚新的治療靶點,仍需開展更大規模的臨床試驗以及更深入的實驗研究。

4 問題與展望

盡管對ANGPTL8的研究進展迅速,明確了ANGPTL8可通過調節脂質代謝、胰島素抵抗、炎性反應和平滑肌細胞功能參與多種心血管疾病,成為心血管疾病治療的潛在靶點之一,但到目前為止,ANGPTL8參與心血管疾病的確切分子靶點仍不明確。因此,仍需更深入的基礎研究探索ANGPTL8的具體作用和機制,并在臨床試驗中加以驗證,從而為心血管疾病的精準治療帶來新的希望。