基于中藥質量標志物的中藥產業高質量發展技術策略△

張鐵軍

天津藥物研究院，天津市中藥質量標志物重點實驗室，天津 300462

中藥質量是中藥安全性、有效性的表現形式，是中藥臨床療效的保障，也是中藥產業發展的生命線。中藥質量研究歷來是行業關注的焦點，中藥質量標準和質量控制研究與應用是中藥產業高質量發展的關鍵，關系到中醫藥科學和產業發展的國家戰略問題。長期以來，業界同仁從多方面探索中藥質量控制方法，大大提升了我國中藥質量控制水平。但是，中藥理論體系、藥物原料、制造過程及臨床療效表現方式等多方面的復雜性和特殊性給中藥質量控制帶來極大難度，只有在理論思想、研究模式、評價指標、質控體系和科學監管等方面實現實質性突破，才能對中藥的有效性進行完整表達質量的整體評價，建立全周期的質量控制體系，并為科學監管提供有效的工具，保證中藥的安全、有效和質量可控，促進行業高質量發展。

2016 年，劉昌孝院士在系統梳理中藥理論體系和中藥產業特點的基礎上，針對中藥質量評價和質量控制的現實問題，提出“中藥質量標志物（Qmarker）”的新概念與核心理論。質量標志物的核心反映了中藥治療疾病的本質特征，有利于建立專屬性、針對性的質量評價方法和質量標準，著眼于中藥材、生產、體內全過程的特有、差異、動態變化和質量的傳遞性、溯源性，有利于建立可傳遞和溯源的全程質量控制體系。本文基于中藥質量標志物的核心理論、研究模式和方法，通過對中藥質量特點及質量控制存在問題分析，提出促進中藥產業高質量發展的技術策略與技術路徑。

1 中藥質量特點

中藥質量具有明顯的自身特點，與其理論體系與經驗的形成、所用原料特點、臨床疾病的藥物干預方式及其有效性的表達方式等密切相關，這些特點決定了中藥質量控制的難度。

1.1 中藥質量屬性特點

1.1.1 中藥質量的本草學屬性 中藥作為傳承歷史悠久的傳統藥物，其質量的科學內涵具有明顯的本草學屬性，包括基原、產地、用藥部位、采收時間及加工炮制方法等在長期應用歷史過程中的沿革變遷；質量評價指標方法的認識和確定；藥性藥效與質量的相關性認識及其在臨證治法、遣方用藥當中的運用等。這些認識奠定了中藥質量評價的基本框架和準則，同時，也是加深中藥質量科學內涵研究的重要依據和線索路徑。

1.1.2 中藥質量的生物學內涵 中藥質量的生物學內涵包含兩層含義：一是中藥大多是來源于生物有機體，其質量形成必定要遵循生物的起源與演化、遺傳與變異，以及種群與生態環境的多重多元的關聯和變化規律。更與化學成分的生源途徑、生態因子、種質及栽培技術等密切相關。二是中藥質量是反映中藥對于臨床疾病的療效作用，是對疾病人群生理病理過程的綜合生物效應的表達，因此，應下沉到“方-證對應”的臨床治療環境，從臨床療效、作用原理和患者獲益的角度評價中藥質量。

1.1.3 中藥質量的化學實質 中藥質量實質上是外源性的化學物質作用于人體生理病理過程的綜合生物效應。但中藥與化學藥不同，其化學物質組存在自身的形成、種類、存在形式、傳遞和變化過程，以及成分之間的傳輸、代謝和交互作用等特殊性，是中藥質量的重要特點。

1.2 中藥復雜體系特點

中藥復雜體系特點決定了中藥質量的復雜性，主要體現在以下幾個方面。

1.2.1 化學物質基礎的復雜性 首先是成分數量眾多，每一味藥材可含有數百種化學成分，多味中藥組成的復方成分更為復雜；二是成分類型復雜多樣，由不同物種的生源途徑決定的不同結構類型次生代謝產物是中藥活性成分的主要來源，此外，多糖、肽類等大分子成分也越來越多表現出新的生物活性；三是化學成分的存在形式多樣，中藥復雜體系體現化學成分的特殊存在形式，如有機無機絡合、分子團、嵌合體、納米粒、膠束等多種存在形式，這些不同存在形式表現不同的體內過程和生物效應。

1.2.2 生物效應表達的復雜性 首先，中藥成分多樣，具有不同的生物活性，出現“一物多性”“一物多效”“一物多用”的現象，“多元藥效”是中藥的一大特點。中藥的“多元藥效”表達是由其復雜的化學物質基礎決定的，其化學生物學實質可能表現為：1）同一成分可作用于多靶點；2）同一成分在體內可代謝為多個不同成分，產生不同的生物效應；3）同一藥材的多個不同成分，表達多元的生物活性；4）同一藥材不同組織部位的成分存在差異，表現功效的差異；5）炮制產生化學成分變化，改變藥效。第二，中藥多以復方的形式臨床應用，是在臨床治療環境中以“方-證對應”的形式發揮臨床療效，所謂“用其所長”，有效性“針對性表達”，并在配伍環境中發揮協同作用。三是體內過程復雜性，中藥多成分的體內暴露及其動力學規律是中藥有效性表達的物質基礎和客觀依據。在傳統藥性理論中，藥性走守、氣味薄厚、升降浮沉、歸經、引經報使、相須等基本概念中均包含藥物成分的藥代動力學及體內過程（ADME/T）的科學內涵。

1.3 中藥產業鏈特點

中藥的產業鏈長，中藥自種子萌發（植物來源中藥）直至進入人體之前的整個過程即中藥的形成過程，包括種植、采收加工、炮制加工、提取純化、制劑成型等，是中藥質量的形成過程，其中任何環節的變化均會影響中藥質量，中藥形成全過程的視角也為中藥全程質量控制提供方法和參考。

中藥的體內過程是中藥發揮療效的環節，中藥制劑中的原型成分并不等同于最終效應成分，大多數中藥臨床口服藥物，原型成分需吸收入血才能發揮作用，從質量傳遞與溯源的角度，血中的效應成分是質量傳遞體系的最終環節，因此，原型成分闡明之后，應進一步分析入血成分及其代謝產物，以確定最終效應成分。體內過程及其動力學規律研究進一步闡明中藥藥效物質基礎和作用機制，為中藥質量的傳遞與溯源奠定基礎。

2 中藥質量評價與質量控制存在問題

鑒于中藥質量的復雜性，現行的中藥質量研究模式、評價體系與控制方法尚存在諸多問題，難以滿足中藥質量整體評價和系統控制的要求：1）缺少系統理論指導，研究碎片化，多為重復性工作，未形成科學研究模式；2）評價指標與有效性的關聯性不強，并且以“成分-藥效”的研究不能對中藥的有效性進行完整表達；3）質量評價指標單一，難以反映中藥復雜體系的整體質量特征；4）缺乏針對中藥產業特點和藥品全生命周期所建立的全程質量控制體系。

3 基于中藥質量標志物的中藥質量控制技術路徑

針對中藥質量特點、質量控制需求及現實問題，為踐行“四個面向”的思想，突破制約中藥質量控制的“卡脖子”的關鍵技術，促進中藥產業高質量發展，劉昌孝院士創建了中藥質量標志物核心理論。該理論核心內容包括特有性、可測性、有效性、傳遞性、配伍環境五要素，反映了其與中醫藥理論的有效性、安全性的密切關聯，基于中藥全生命周期的動態變化和質量的傳遞和溯源，有利于建立全程質量控制體系。首先，建立了中藥質量控制共性關鍵技術：1）建立基于“性-效-物”三元論的中藥質量標志物發現技術，闡述中藥質量屬性的完整性科學內涵。2）建立點-線-面-體結合生物效價評價的多元質量控制技術，形成整體質量控制新模式。3）建立物質基礎-有效性-近紅外過程控制的逐級關聯和轉換技術，應用量化數理模型和評價指數控制質量，實現在線數字化管控。其次，建立了質控指標特有性發現-傳遞與溯源-有效性表達的三維研究模式。最后，將中藥質量標志物的核心理論與研究方法應用到質量評價、標準提升、生產質控和科學監管中，促進中藥產業的高質量發展。

3.1 基于中藥特點與臨床療效的有效性完整表達與針對表達

3.1.1 “性-效-物”三元論的有效性完整表達 安全、有效是藥品的核心要求，是質量控制的基礎與依據。質量控制指標要與藥品的安全有效性密切相關。中藥的有效性具有多元功效的特點，“一物多效”“一物多用”的現象普遍存在，因此，質量評價和質量控制應具有有效性完整表達的整體視角。中藥的有效性表達應回歸中醫理論對中藥有效性的認識，在中醫理論中，藥性與藥效均是中藥的基本屬性和有效性的核心內容，反映了中藥的本質特征，性味配伍則是遣藥制方的關鍵環節，也是闡明中藥作用機制的重要基礎理論，是從不同側面、不同角度對中藥的生物效應表達的客觀描述。藥味和藥效體現中藥的物質基礎作用人體疾病主體的不同層面、不同方式的生物效應表達形式，兩者呈現復雜的離合關系。以往研究多基于物質-藥效的二維研究模式，而忽視了藥性在中藥有效性表達、臨證治法和質量評價中的重要意義。中藥質量標志物提出“性-效-物”三元論的中藥有效性及質量標志物發現研究模式，將藥性和藥效均納入中藥有效性表達的研究范疇，并作為藥效物質基礎及質量標志物確定的重要依據。進一步應用仿生技術、計算機模擬技術、化學生物學及多組學技術方法，對中藥性/效物質基礎進行性味拆分-表征-辨識-界定，建立了基于“性-效-物”三元論的中藥有效性完整表達的質量標志物確定創新技術方法和研究路徑。

3.1.2 基于方-證對應與配伍環境的有效性的針對表達 多元功效是中藥有效性的特點，但在臨床疾病干預的客觀環境中，并非需要發揮其所有功效，而是在方證對應和配伍環境下用其所長，因此，基于臨床應用需要，中藥的藥效物質基礎和質量標志物的確定還需要“針對性表達”。例如，三七具有止血和活血化瘀的多重功效，若在治療瘀血阻絡證的腦栓塞復方新藥中，應取其活血化瘀之功效，藥效物質基礎為皂苷類成分，該類成分為工藝路線優選和工藝參數優化的依據，也是質量控制的關鍵指標；而在治療出血性疾病的復方新藥中，應取其止血功效，藥效物質基礎為三七素，并作為制訂工藝路線和質量標準的依據。

3.2 基于特有性的專屬性質量評價指標的分析與確定

不同來源的中藥材具有相同的化學成分，特有性是中藥鑒別、質量評價和質量控制的重要條件，物質的特有性是決定藥材品質功效差異的內在依據。一個科學的質量評價方法或質量標準應具有對特定藥材的針對性、專屬性，若以普遍存在的成分作為含量測定指標，不能準確評價不同藥材各自特有的質量特點。成分的特有性是質量控制方法專屬性的基本條件，其重要價值在于可對不同藥材進行有效的鑒別、評價和質量控制。因此，中藥質量控制應基于中藥成分的特有性。

3.2.1 特有性的內涵 特有性是中藥質量標志物五要素之一，是指所確定的質量標志物應具有特有性、專屬性特征，其包含兩層含義：1）能代表和反映同一類藥材的共有并區別于其他類藥材的特征性成分；2）能反映同一類不同種藥材之間的差異性成分。由于很多中藥基原親緣接近，成分類似，藥效和藥性等方面差異和傾向可能反映在成分的種類、含量或不同成分之間的相對比例等不同方面[1]。例如，陳皮中不含香豆素類成分，枳實、枳殼含有香豆素類成分；陳皮、枳實和枳殼中的橙皮苷、柚皮苷及辛弗林的含量存在較大差異[2]。

3.2.2 特有性的來源與依據 中藥化學成分的特有性是由其所處植物類群、次生代謝產物的生源途徑、生態環境條件、藥用部位、采收時間、炮制加工方法等所決定的。

植物來源中藥的化學成分多為植物的次生代謝產物，具有明顯的種屬特異性，這是由其不同遺傳背景的生源途徑所決定的。近緣類群之間的差異與其在漫長的起源與演化過程中各自的地質歷程及生態歷程密切相關，一般認為“屬”是單元發生的自然類群，屬內親緣關系近的種群含有該屬的原始化學成分，分布于屬的原始種保存地；與祖種親緣關系較遠的類群含有該屬的新生（進化）化學成分，分布于屬的進化中心或多樣中心。生態條件是植物次生代謝產物合成的必要條件，不同生態條件下可形成不同的“化學型”（生態型），特別是影響化學成分的含量。

藥用植物次生代謝產物生物合成具有組織和器官的特異性，在細胞水平上，植物在細胞不同區室中合成不同種類的次生代謝產物。在特定的器官組織內合成或積累特異的化合物是次生代謝的一個特點。次生代謝途徑中關鍵酶基因的表達往往也具有組織器官的特異性，次生代謝產物的合成也相應地具有組織器官特異性。例如，檳榔和大腹皮均來源于棕櫚科植物檳榔Areca CatechuL.，分別為種子和果皮，檳榔以檳榔堿類為主，檳榔次堿類含量略低；但大腹皮以檳榔次堿類為主，幾乎不含檳榔堿類成分[3]。

物候的變化體現了植物體內初生和次生代謝產物對環境變化的適應，因此，處于不同物候期的藥用植物，其藥用部位的化學物質的積累是動態的、有節律的[4-5]。在不同物候期對藥材進行采收，采收到的藥材化學成分必定存在差異。例如，青皮與陳皮均為蕓香科植物橘Citrus reticulataBlanco 及其栽培變種的干燥果皮，由于物候期的不同，青皮中川陳皮素和橘皮素含量明顯高于陳皮，兩者辛弗林含量差異顯著，青皮辛弗林含量較陳皮高。枳實與枳殼均來源于蕓香科植物酸橙Citrus aurantiumL.及其栽培變種，由于物候期的不同，兩者所含成分亦存在差異，最能體現枳實的特征成分是生物堿辛弗林；枳殼的特征成分是黃酮類成分，如柚皮苷、新橙皮苷等[2]。研究發現，隨著酸橙果實成熟度的增加，總黃酮、總生物堿的含量均呈現下降的趨勢[6]。黃酮類成分中，枳實中總黃酮、橙皮苷、蕓香柚皮苷含量較高，而枳殼中以新橙皮苷和柚皮苷含量較高[7]。此外，枳實中辛弗林及檸檬苦素的含量也高于枳殼[8-9]。還有青翹與老翹[10-12]、西青果與訶子[13]亦存在類似規律。

炮制加工是中醫藥的重要特色，通過炮制加工達到減毒增效、改變藥性和有利于煎出的目的。炮制過程可提高或降低藥材中化學成分的含量，甚至可使某些化學成分消失或產生新物質，紅參為人參經蒸制后的干燥根和根莖，與人參對比，紅參中產生了特有成分。人參中的皂苷類成分受熱一方面會發生糖苷鍵斷裂，導致相對分子質量較大的皂苷轉化為相對分子質量較小的皂苷，另一方面產生構型轉變，生成一些特有皂苷如人參皂苷Rg3、人參皂苷Rh1、人參皂苷Rf2、人參皂苷Rk1、人參皂苷F4、人參皂苷Rs4等[14]。

3.2.3 特有性的研究路徑 化學成分的特有性研究不但基于實驗證據，而且還需理論分析支持，避免由于實驗樣本、實驗過程等方面原因所引起的誤差和誤判，得出具有理論支持的特有性結論。

3.2.3.1 特有性的實驗研究方法 液相色譜-質譜聯用技術是化學物質組的系統辨識最常用方法。特有性是指所研究的藥材與其對比性藥材在化學成分上的區別和特異性區別。因此，實驗樣品的代表性、覆蓋度及方法的一致性至關重要；文獻來源的證據作為必要的參考和佐證，也要從樣品、方法等方面進行系統分析和甄別，才能得出真實、合理的結論；成分含量的因素也是特有性的要素之一，由于不同種下類群、產地、生境來源的樣品差異較大，因此，需要較大量不同來源的樣品和數據，以滿足樣品覆蓋度和變化范圍的要求，并從中分析凝練規律性的差異，得出特有性結論。

3.2.3.2 特有性的理論分析路徑 在實驗研究的基礎上，需從中藥化學成分的植物體內合成、次生代謝成分的變化等方面進行理論分析，得出特有性的理論依據。以植物親緣關系學、系統與進化植物學、植物化學分類學等理論，分析各原料藥材的植物學分類地位、系統位置和起源演化規律；基于原料藥材化學物質組和植物親緣學分析結果，提煉各藥材的特有性成分和特征性成分，對各成分進行次生代謝產物生源途徑分析，明確成分特有性的生源學依據；結合藥材的入藥部位及顯微組織特有性、采收期和生物生長時期的特有性，以及生態環境及化學性狀環境飾變特點，分析不同基原、不同入藥部位、不同炮制方法及不同采收時間的化學成分差異性，為聚焦質量標志物提供理論和研究證據。

3.3 基于可測性的整體質量標準的建立

中藥化學成分的復雜性、生物效應的多樣性構成中藥質量的多重特點。單一或少數幾個指標難以評價中藥質量的完整性。為了客觀全面和針對性地評價中藥質量，本課題組提出基于成分可測性的點-線-面-體結合的質量評價思路，其包含著3 層含義，即成分的含量是否足夠大以能滿足測定和質量控制的要求、是否有專屬性的測定方法及含量測定是否能反映多元質量屬性的全貌。按照中藥成分及其有效性表達特點，可將成分分成指標成分、指示性成分、類成分和全息成分，并以分主次、分層級的思路，建立點-線-面-體的整體質量標準。

3.4 基于傳遞與溯源的全程質量控制體系的建立

3.4.1 傳遞與溯源的科學內涵及其意義 傳遞與溯源是中藥質量標志物五要素的重要內容之一，是反映中藥物質基礎形成、變化、傳遞規律、面向中藥全產業鏈和全程質量控制體系建立思想的重要體現。傳遞和溯源是一條中藥全生命周期上的雙向思維：從中藥藥用物質基礎的形成變化直至最終化學成分的體內發揮生物效應，是中藥全生命周期的質量形成和療效發揮的正向傳遞過程。而從體內發揮療效的效應成分回溯的藥物制劑的原型成分直至飲片、藥材中成分是逆向溯源過程。以傳遞與溯源為指導思想，有利于確定最終體內發揮療效的物質基礎，并溯源確定制劑中的藥效物質基礎及質控指標，進一步溯源至原料飲片和藥材的質控指標和質量標準；有利于以質量標志物為“尺子”和“工具”，建立“藥材好，藥才好”的全程質量控制體系。

3.4.2 全程質量控制體系建立 目前，中藥質量控制多采用各種在線或離線分析的方法，如化學成分分析、指紋圖譜、近紅外在線檢測等，對中藥制藥過程單元或者制藥過程中間體進行檢測，且現行的大多數中藥成分制劑中的含量測定指標是選擇易得、易測的指標進行含量測定，指標的選擇及象征性意義大于質量控制實際意義，較少地從中藥生產的全過程角度考慮中藥質量在各生產單元之間的傳遞規律，當中藥質量出現波動，或者正常的生產過程出現擾動，會發生質量變異及其在整個生產鏈條的傳播，最終導致中藥制劑質量的波動；此外，中藥材、中藥飲片及中成藥整體產業鏈并未形成以質量為核心的全程質控體系，三者之間的標準和規范缺乏有機和系統的關聯，缺乏中藥全產業鏈的系統指導，導致不同環節的標準和規范之間不協調，不能有效銜接。中藥質量標志物面向中藥形成的全生命周期，提出基于傳遞與溯源的中藥生產全過程的質量控制理念與思路，通過基礎研究凝練和確定中藥質量標志物，并以中藥質量標志物為“尺子”，建立從藥材生產、飲片加工、中藥提取、制劑工藝、倉儲物流直至臨床藥物警戒多環節的、橫跨中藥農業生產、中藥工業制造、中藥商業物流、中藥臨床應用全過程的質量控制和質量保障體系。

4 結語

中藥質量是中藥安全有效的保障，中藥質量關乎國民生命健康，也關乎中藥產業的健康發展。以往中藥質量研究與質量控制模式難以滿足中藥復雜體系的質量控制要求，需要在理論、模式、技術方法和研究路徑上實現質的突破。中藥質量標志物新概念與核心理論針對中藥復雜體系特點和全產業鏈系統質控要求，以有效性、特有性、可測性、傳遞與溯源及配伍環境五要素為核心內容，有利于建立與中藥臨床效用密切關聯、特有專屬、整體評價和面向中藥全產業鏈的質量標準和質量控制體系，并為行業監管提供科學、有效的“監管工具”，對于提高我國中藥質量標準和質量控制水平具有重大的現實意義。

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