張雪琳 楊秋麗 司夏櫻 黃佩姍 王克 苗懿 董強利

認知功能障礙以持續的認知功能損害為核心，造成患者生活和工作能力減退、行為改變，給社會和家庭帶來沉重的經濟負擔。臨床上大多數藥物未發現有獨立或直接改善認知功能的作用。近年來，經顱交流電刺激（transcranial alternating current stimulation，tACS）作為非侵入性神經調控技術在認知功能損害的治療中逐漸受到關注。研究認為，tACS將雙相、正弦的交變電流輸送到頭皮，通過誘導長期突觸可塑性改變[1-2]，影響認知相關神經遞質的釋放[3-4]以及改變腦網絡連接[5]，來改善認知功能。目前，國內關于tACS 治療神經精神疾病所致認知功能損害的研究較少。本文對tACS改善認知功能的相關機制及其在認知功能損害中的應用進行綜述，以期為后續認知功能損害的治療提供參考。

1 tACS改善認知功能的可能機制

目前tACS 改善認知功能的作用機制還未完全闡明，整體而言，其可能機制包括調節內源性神經振蕩、誘導突觸可塑性改變、影響神經遞質釋放、改變腦網絡連接。

1.1 調節內源性神經振蕩tACS 可以通過施加特定頻率的交流電刺激，誘導內源性神經振蕩與tACS 頻率同步，這個過程稱為神經夾帶[6]。神經振蕩是大腦表現出的節律性或重復性神經活動，普遍存在于神經系統中，這種振蕩主要以波的形式傳播，特定的大腦振蕩與不同大腦功能有關[7]。alpha 頻率（約8～12 Hz）能對注意和感知覺等多種認知功能產生抑制作用，認知功能的速度也受到alpha 頻率影響。ZAEHLE 等[8]對10 名健康受試者枕葉皮質進行tACS，結果發現接受真刺激的受試者內源性alpha 頻率升高，偽刺激組未發生變化。該研究證明內源性alpha 頻率可以通過tACS進行神經夾帶，這種alpha 頻率的神經夾帶可能調節大腦狀態，從而調節感知或認知功能。此外，在老年認知功能損害的患者中發現大多數神經夾帶發生在theta 和gamma 頻率，阿爾茨海默病（Alzheimer disease, AD）患者接受gammatACS刺激后，患者大腦gamma頻率明顯升高，情景記憶能力改善[9-10]。

1.2 誘導突觸可塑性改變大腦在受到交流電刺激時會產生神經活動的變化，而當刺激電流關閉時這種變化仍然持續存在，這種效應稱為離線效應，可能源于突觸可塑性的變化[11-12]。tACS 引起離線效應的突觸可塑性表現為兩種形式，長時程增強（long-term-potentiation，LTP）和長時程抑制（long-term-depression，LTD），它們是峰時依賴突觸可塑性（spike-timing dependent plasticity，STDP）的兩種結果[13]。tACS 可以通過STDP，誘導突觸可塑性發生持久改變[14]。MOUSSAVI等[15]將28例AD 患者隨機分為兩組，一組接受認知訓練，另一組在認知訓練的同時接受40 Hz-tACS，兩組在干預后認知功能均顯著改善，干預結束1 個月后隨訪，只有認知訓練聯合tACS 組患者認知功能繼續改善。該試驗證明tACS 通過LTP，增強神經回路的同步來調節認知功能[8]。gamma 振蕩活性喪失與突觸可塑性改變有關[16-17]，tACS 可以選擇性地增強特定大腦區域中gamma 振蕩來改變突觸可塑性。tACS 通過誘導神經細胞突觸可塑性發生改變，提高大腦皮質興奮性，這可能是調節認知功能的關鍵[18]。

1.3 影響認知功能相關神經遞質釋放目前已有研究表明經顱電刺激（cranial electrical stimulation，CES）與大腦內神經遞質改變密切相關[3-4]。CES 能促進大腦皮質中谷氨酸的傳遞，并且抑制γ-氨基丁酸的傳遞，從而增強興奮性突觸的傳遞[19]，還可以調節多巴胺、血清素、乙酰膽堿等在中樞神經系統中的傳遞[20]。接受tACS 治療后，受試者腦脊液中內啡肽水平有顯著變化，雖不能確定神經遞質和內啡肽水平變化直接或間接與tACS相關，但也能證明tACS和神經遞質釋放之間存在關聯[21]。tACS 能夠調節單胺類神經遞質（如5-羥色胺）的釋放，而5-羥色胺紊亂是導致精神疾病發生的重要神經遞質之一。有研究對患者施加77.5 Hz 的tACS 刺激，發現腦脊液、腦干、下丘腦等部位的5-羥色胺濃度升高，考慮tACS刺激可以升高腦脊液中5-羥色胺濃度[21-23]。這些研究表明tACS 刺激可能通過調節神經遞質的濃度來改善患者情緒障礙。

1.4 改變腦網絡連接腦網絡連接使局部運作和局部功能相互整合，可能是高級認知功能的基礎。研究證明，AD 患者認知功能下降與腦網絡的功能連接改變相關[18]，gammatACS 能夠調節中間神經元活性而影響腦網絡功能[5]。tACS通過誘導大腦網絡長期變化[24]，調節大腦功能網絡[25]，調節皮質網絡的節律性來改善認知功能。跨頻耦合可以促進遠距離大腦區域之間的交流。一項隨機雙盲試驗發現tACS可持續改善老年人工作記憶水平，該研究采用theta-gamma跨頻耦合刺激老年人大腦，結果表明跨頻耦合的tACS 方案能提高不同腦區之間網絡的連接性，從而改善老年人工作記憶水平[26]。同時該研究發現對患者頂下小葉施加thetatACS 可改善工作記憶，對前額葉皮質進行gamma-tACS 可改善長期記憶，tACS 對工作記憶和長期記憶的改善具有空間選擇性。當前額葉皮質和頂下小葉刺激頻率交換時，工作記憶和長期記憶無改善。這說明tACS 對認知功能的改善不僅具有空間選擇性，還具有頻率選擇性[26]。可見，跨頻耦合模式的tACS 可以調節皮質節律影響腦網絡功能，成為誘導認知功能改善的關鍵。

2 tACS在神經精神疾病認知功能損害中的應用

2.1 tACS在AD認知功能損害中的應用AD患者主要表現為認知功能逐漸下降，已有研究表明AD 患者海馬和內嗅皮質中的gamma（30～80 Hz）振蕩活性顯著降低，gamma振蕩活性異常是導致認知功能障礙的原因之一[27]。tACS 是改善AD 患者認知功能損害的新型手段，目前還處于初步探索階段，現有的研究主要集中在gamma 和theta 頻率刺激。一項隨機雙盲試驗研究theta-tACS 對主觀認知功能障礙（主觀認為出現認知功能障礙，客觀檢查中無認知功能下降）患者情景記憶的影響，納入16例患者分別接受tACS刺激和偽刺激，結果發現真刺激組患者情景記憶能力得到改善[28]。JONES 等[29]對30 例輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）患者進行遠程theta-tACS 干預，發現MCI 患者在接受連續1周的遠程theta-tACS 聯合認知訓練后，注意力水平明顯提高。這些研究表明，theta-tACS 對AD 前臨床階段MCI患者認知功能的改善具有良好的前景。

在gamma-tACS 治療AD 患者的研究中，BENUSSI 等[30]對20 例AD 引發的輕度認知功能障礙患者內側頂葉皮質和楔前葉區域施加gamma-tACS，接受真刺激的患者Rey 聽覺言語學習測驗、測試總回憶、長延遲回憶評分明顯改善，偽刺激組未發現改變。之后，BENUSSI等[31]對60例AD患者進行gamma-tACS，評估患者治療前后60 min 情景記憶的變化，發現gamma-tACS 刺激后AD 患者情景記憶分數提高。KEHLER 等[14]招募17 例AD 患者，對其中11 例患者的左側前額葉皮質區域施加40 Hz-tACS 刺激（30 min/次，1.5 mA）持續4 周，同時所有患者接受4 周認知訓練（每天2 次，30 min/次）。在干預結束和1 個月隨訪時，tACS 聯合認知訓練患者的韋氏記憶量表（Wechsler memory scale，WMS-IV）評分明顯改善，且優于僅接受認知訓練的患者。MOUSSAVI 等[15]研究也得出了同樣的結果，說明tACS 聯合認知訓練對認知功能的改善效果更佳，今后可以嘗試更多的聯合治療方案。XING等[32]將40例輕度AD患者隨機分為兩組，分別施加40 Hz-tACS 刺激和偽刺激，在3周內進行30次1 h的刺激，分別在基線、干預結束和3個月隨訪時進行認知功能評估，該試驗正在進行中，研究者預測40 Hz-tACS具有改善AD 患者認知功能的潛力。總體來說，目前關于AD認知功能障礙的tACS研究中，對于AD患者前臨床階段MCI的研究主要集中在theta 頻率，而AD 的研究主要集中在gamma 頻率。綜上，gamma 或theta頻率的刺激對AD 患者認知功能的改善作用較為確切，可以根據認知功能損害水平的不同來選擇不同頻率的刺激。

雖然tACS 是改善AD 患者認知功能損害的新方法，但它在治療AD 方面還存在一些不足。在既往的治療中發現tACS 即刻效應良好，但離線效應不足[32]，接受tACS 治療期間認知功能改善良好，治療結束后患者的認知功能開始惡化。因此有研究者開始探索改善tACS 長期效應不足的新方法。有研究表明40 Hz聲音刺激對認知功能有積極影響，能改善AD 小鼠的記憶表現[33]，也能提高年輕人的工作記憶水平[34]。tACS 聯合聲音刺激可以產生協同作用來誘導突觸可塑性的改善，同時增強局部重疊區域的調節[35-36]。因此有研究假設tACS 聯合40 Hz 聲音刺激對AD 患者認知功能的改善可能具有長期效應。LIU等[37]對1例73歲的中度AD患者進行為期3周的tACS聯合聲音刺激，在基線、治療結束、4個月隨訪時評估患者認知功能。發現不僅在治療結束時該患者認知功能評分改善，在4 個月隨訪時認知功能繼續改善，該病例報告的結果提示tACS 聯合聲音刺激在改善AD患者認知功能方面有更廣泛和更持久的療效。正在進行中的一項隨機雙盲試驗將87例AD 患者隨機分為3組，分別接受為期3 周的tACS 聯合聲音刺激、tACS 刺激、聲音刺激，在基線、治療結束、12 周隨訪時評估阿爾茨海默病評定量表（Alzheimer disease assessment scale，ADAS-Cog）得分變化來評估治療效果，該研究假設與單獨聲音刺激和單獨tACS 相比，聯合刺激對認知的改善具有顯著的長期效應[38]。目前僅有病例報告探索了tACS 聯合聲音刺激對AD 患者認知功能改善具有長期效應，這項探索性的研究希望通過聯合刺激的方式來彌補tACS長期效應的不足。

2.2 tACS在精神分裂癥認知功能損害中的應用tACS除了對癡呆患者的認知功能有一定改善作用外，有研究發現它還能改善精神分裂癥患者的認知功能。從既往的研究已知靜息態和事件相關腦振蕩異常與精神分裂癥認知功能障礙相關[39-40]，tACS 能夠調節神經回路中的異常節律。SREERAJ 等[41]對1 例偏執型精神分裂癥患者施加theta 和gamma-tACS，采用n-back 測試來評估治療前和治療后患者工作記憶的變化，發現該患者接受theta-tACS 刺激后nback測試的準確性提高，而接受gamma-tACS 治療前后無變化。另外，1 例病例報告指出theta-tACS 能夠改善精神分裂癥患者的工作記憶、注意力、記憶力、情緒處理的能力，刺激結束50 d后隨訪，這種效果持續存在[41]。這2例病例報告均提示theta-tACS 對精神分裂癥患者工作記憶缺陷有改善作用。HOY 等[42]對10 例精神分裂癥患者進行gamma- tACS、經顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）和假刺激，通過n-back測試來評估患者治療前后工作記憶水平的變化，發現偽刺激和tDCS 刺激后患者工作記憶水平有所改善，與研究者的假設相反，gamma-tACS 刺激前后工作記憶沒有變化。該研究僅評估了患者工作記憶水平的變化，發現gamma 頻率的刺激不能改善精神分裂癥患者工作記憶水平，可能是因為不同頻率的刺激改善認知功能的不同方面。該研究發現偽刺激能改善工作記憶水平，但現有的tACS 相關研究還沒有類似報道，該結果的可靠性需進一步驗證。有研究顯示，gamma-tACS 能提高正常老年人的聽覺辨別能力[43]和言語感知水平[44]，theta-tACS 能增加正常老年人詞匯學習和線索記憶能力[45]，說明在正常人群中不同頻率的tACS 可以改善認知功能的不同方面。目前對于精神分裂癥患者認知功能的研究，初步的結果顯示thetatACS 對精神分裂癥患者工作記憶水平有改善作用，但大多為病例報告，因此tACS 是否可以改善精神分裂癥患者認知功能還需要進一步的研究來證明。

2.3 tACS在抑郁障礙認知功能損害中的應用tACS對健康人群認知功能有改善作用，gamma-tACS 能夠增強其記憶力、注意力和執行功能[46-47]，theta-tACS 可以提高健康人群的工作記憶水平[48]、視覺記憶匹配任務反應時間[49]。既往研究表明tACS 刺激能改善抑郁患者情緒障礙[50]。近年來，人們開始關注tACS 對抑郁障礙患者認知功能的影響，有研究發現gamma-tACS 能改善抑郁障礙患者認知功能。HALLER 等[51]的一項研究中納入6例抑郁障礙患者，隨機分為兩組，患者均接受穩定藥物治療和10 d 的gamma-tACS，一組tACS 每次刺激時長10 min，每天2 次（間隔3 h），另一組每次刺激時長為20 min，每天1 次，結果顯示所有患者抑郁癥狀有所改善，且前組的改善程度優于后組，同時n-back測試及連線測試A 和B（TMT-A/B）等認知功能評估結果表明兩種刺激均能改善患者的認知功能，兩種刺激方案在改善認知功能中沒有發現存在明顯差異。這與之前ZAEHLE等[8]在健康受試者中的研究結果一致。現有的研究結果表明tACS 在改善抑郁患者情緒障礙和認知功能中具有重要的作用，未來需更多的隨機對照試驗來進一步驗證結果的可靠性。

3 展望

tACS 能通過調節內源性神經振蕩、誘導突觸可塑性變化、促進腦網絡連接改變來改善認知功能。在健康人群中，gamma 和theta 頻率的tACS 能改善認知功能的不同方面。在認知功能損害的人群中，尤其是AD 患者，theta 頻率的刺激能改善AD 前臨床階段患者的情景記憶能力，gammatACS 對AD 患者認知功能的改善也有明確作用。而其在精神分裂癥和抑郁障礙患者認知功能損害的相關研究較少，從現有的結果來看，tACS 對精神分裂癥和抑郁障礙引起的認知功能損害也有改善效果，這可能為認知功能損害的治療打開新的思路。相比于藥物治療以及其他非侵入性治療，tACS 在研究中沒有發現嚴重的不良反應，安全性高[50]，操作難度小，對于神經精神疾病引起的認知功能損害是一種有前景的治療選擇。在今后的研究中還需要關注刺激頻率、時間間隔、個體差異等因素的影響，增加樣本量，促進多中心合作，來提高結果的可靠性。還可將tACS 與腦電圖、功能MRI 等技術相結合，進一步深入研究認知功能損害患者腦結構及腦功能的改變，為tACS 改善認知功能的具體作用機制提供更多證據，從而推動認知功能損害治療的發展。