伴有癲癇的脆性X綜合征家系1例☆

黃健 吳遠霞 范寬 劉蕊 張鵬舉 韓璐 楊媛媛 劉嘉鵬 李世容 胡曉

脆性X 綜合征（fragile X syndrome，FXS）是主要影響神經系統發育的多系統遺傳性疾病[1]，患者主要表現包括發育及智力障礙、注意缺陷多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）、孤獨癥譜系障礙（autism spectrum disorders，ASD）、特殊面容、行為異常和癲癇發作[2]。FXS 主要由于脆性X智力障礙1（fragile X mental retardation 1，FMR1）基因5'端非翻譯區（CGG）n三核苷酸重復序列數量異常擴增引起FMR1基因啟動子區高甲基化，導致脆性X染色體智力障礙蛋白（fragile X mental retardation protein，FMRP）缺失或減少，進而引起癥狀[3]。本文報告1例FXS家系，先證者有較為罕見的晚發癲癇發作，且家系內癥狀存在一定的異質性，以求加深臨床醫生對FXS相關癲癇和癥狀異質性的認識。

1 臨床資料

患者II:3 為先證者，男，15 歲，因“發現言語障礙11 年，發作性意識障礙4 個月”入院。4 歲時家長發現其言語障礙，表達困難，僅能說單個詞和簡短句，且吐詞不清、難以成句，伴智力障礙，不善交流，性格內向，多動，執行能力差。曾就診多家醫院未能明確診斷。15歲時開始出現發作性意識障礙，表現為呼之不應、雙拳緊握、牙關緊閉、雙眼凝視和口吐白沫，每次持續數分鐘，每日發作約3 次。既往史無特殊。患者父母否認近親結婚，家系圖見圖1A。查體：前額寬大，下頜前突，耳廓較大，高腭弓，臉型狹長（圖1B）；皮膚、四肢及性器官未見明顯異常；心肺腹查體未見異常。神經系統查體：言語欠清，理解困難，反應遲鈍，高級認知功能檢查不合作；四肢可自行伸展、彎曲、轉動和抬舉，肌張力適中，肌力、感覺和共濟運動檢查不合作；頸軟，腦膜刺激征、病理征陰性。視頻腦電圖顯示全頭慢波活動明顯增多，睡眠期可見左側顳區尖慢、棘慢復合波，左側后顳區尤甚，可見雙側枕區尖慢復合波（圖1C）。顱腦MRI 無異常。血常規、血生化、凝血機制、傳染病篩查、抗核抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體、甲狀腺激素和甲狀腺相關抗體檢測未見異常。韋氏兒童智力量表總智商估計值52分，提示輕度智力低下；注意力缺陷多動障礙篩查量表（Swanson, Nolan, and Pelham rating scale，SNAP-IV）評分1.7 分，提示可診斷為中度ADHD；兒童自閉癥評定量表（childhood autism rating scale，CARS）評分33 分，提示可診斷為ASD。患者癲癇明確診斷后規律服用左乙拉西坦（500 mg，每日2 次）抗癲癇治療，發作逐漸減少，近1 年半隨訪中無意識障礙、肢體抽搐和肢體強直等癥狀發作。

Fig.1 FXS family tree and clinical data圖1 FXS家系家系圖及臨床資料 A. FXS家系家系圖，FMR1基因CGG 重復數檢測結果標注在患者及攜帶者相應圖標下方；B.患者II:3 特征性面容；C.患者II:3 視頻腦電圖可見左后顳區棘慢復合波發放；D.患者II:4特征性面容。

患者II:4 為先證者弟弟，男，14 歲，4 歲起出現言語障礙、表達困難、詞匯量少，智力低下，記憶力、計算力差等，無癲癇樣癥狀發作。體格檢查及神經系統查體同先證者（特征性面容見圖1D）。視頻腦電圖、顱腦MRI 無異常。血常規、血生化、凝血機制、傳染病篩查、抗核抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體、甲狀腺激素和甲狀腺相關抗體檢測未見異常。韋氏兒童智力量表總智商估計值54 分，為輕度智力低下；SNAP-IV 評分1.8 分，可診斷為中度ADHD；CARS 評分31分，可診斷為ASD。1 年半隨訪中臨床癥狀無明顯改變，無癲癇發作，復查視頻腦電圖正常。

采集患者外周靜脈血2 mL，提取DNA，使用熒光PCR對FMR1基因5'非翻譯區進行全長擴增和重復擴增，并采用毛細血管電泳法測定FMR1基因5'非翻譯區CGG 重復次數。結果顯示患者II:3 和II:4FMR1基因CGG 重復次數＞200 次（6～44 為正常，45～54 為中間型，55～200 為前突變，＞200 為全突變），存在明顯異常擴增，為全突變型。患者母親（I:2）檢測結果顯示其FMR1基因CGG 重復次數為36/74次，為前突變攜帶者（圖2）。

Fig.2 Capillary electrophoresis detection results with fluorescence for FMR1 gene CGG repeat number in the proband and the proband's mother圖2 先證者和先證者母親基因FMR1基因CGG 重復數熒光毛細管電泳檢測結果 A. 先證者（II:3）全長擴增檢測結果；B. 先證者（II:3）重復擴增檢測結果；C. 先證者母親（I:2）全長擴增檢測結果；D. 先證者母親（I:2）重復擴增檢測結果。

2 討論

FXS 是導致智力障礙和ASD 的最常見單基因遺傳病，患者表現為不同程度智力發育障礙、言語障礙、ADHD、ASD、特殊面容（顏面窄長、前額隆起、大耳朵、招風耳和下頜突出）、指關節異常和扁平足等[4]。本例家系中，2 例患者均在4歲左右出現言語障礙、智力低下、ADHD 和ASD，且均有相似的FXS 特征性面容。患者II:3 于15 歲時出現全身性強直陣攣發作，視頻腦電圖可見明顯癲癇特征表現，而患者II:4經1年半隨訪無癲癇發作和視頻腦電圖異常。

既往研究顯示，男性FXS 患者癲癇發生率為8%～16%，女性為3%～7%，通常首發于10 歲前（＞80%），平均年齡為6.4歲；男性患者中僅有4%在15歲后發病[5]。FXS致癇機制可能與神經發育過程中的興奮性突觸功能和連通性改變、異常樹突棘形成、抑制性神經元功能受損以及某些離子通道的表達異常或功能破壞有關[6]。FMR1基因敲除小鼠研究發現，年齡較大的小鼠具有更高的癲癇易感性[7]。這種較為罕見的晚發性FXS 相關癲癇提示可能有其他的致癇機制，有待進一步研究。這也提示對FXS 患者兒童期后的隨訪和治療中仍需注意癲癇或其他隱匿的癥狀變化。

盡管遺傳病因明確，FXS 患者的臨床表型仍存在一定的多樣性和異質性[8]。FXS 患者的臨床異質性主要取決于性別、年齡、環境、遺傳背景效應和突變類型[9]。研究表明，FXS 的臨床異質性可能與FMR1基因5'端非翻譯區甲基化水平差異和FMR1基因嵌合體導致FMRP 不同程度缺失有關[10]。此外，遺傳背景和FMRP 共同調節的各種信號通路，例如PI3K 和mTOR 信號通路，也是導致FXS 不同臨床表現的原因之一[11]。本家系中患者的異質性表現提示FXS 臨床表型可能存在其他影響因素，有待進一步研究闡明。

本文報告的FXS 家系具有較為少見的晚發性癲癇發作和癥狀異質性，提示FXS 臨床表型有其他潛在的相關因素和發生機制，這可能有助于未來的發病機制和治療研究。