醫療器械有效期問題技術分析和注冊審評探討

梁文 周勝男 佟昕哲 遼寧省藥品審評查驗中心 （遼寧 沈陽 110036）

內容提要： 針對醫療器械注冊人在有效期研究中缺乏統計，在風險管理報告中評估有效期風險發生的概率無數據支持，導致風險管理和有效期研究無法有效結合，難以關聯審評的問題，文章提出在有效期研究中應用統計技術，計算出確切的概率，將風險管理融入醫療器械有效期研究，使兩者能夠關聯。構建的方法不僅僅可以用于有效期研究，也可以用于風險管理報告中其他考察指標與時間相關的風險項目，為醫療器械技術審評提供新思路。

醫療器械有效期又稱“貨架有效期”，是指保證醫療器械終產品正常發揮預期功能的期限，一旦超過醫療器械的貨架有效期，就意味著該器械可能不再滿足已知的性能指標，發揮預期功能，在使用中具有潛在的風險[1]。醫療器械有效期是說明書的重要內容之一，應當以“生產日期，使用期限或者失效日期”方式體現在說明書中[2]。醫療器械有效期研究應當在產品設計和開發過程中實施，根據產品不同，可采取加速老化試驗+實時老化試驗，或者加速穩定性試驗+實時穩定性試驗，作為設計驗證資料之一[3,4]。醫療器械有效期研究屬于非臨床研究，有效期研究資料作為醫療器械注冊申報資料的一部分在注冊申報或注冊變更中提交[5]。目前，有效期研究在統計方面僅要求“樣本數量宜確保測試結果具有統計學意義”[1]。要求較為籠統，導致醫療器械注冊人提交的有效期研究資料在結果中僅判定所測試的樣品在測試時間點內是否合格，無法通過結果判斷出產品在有效期內不能發揮預期功能的風險概率有多大，進而不能和風險管理有效結合。

1.醫療器械風險管理

醫療器械風險指的是傷害發生的概率和該傷害嚴重程度的組合。風險管理是將方針、程序及其實踐系統應用于分析、評價、控制和監視風險的活動。風險管理貫穿醫療器械整個生命周期。醫療器械風險管理最重要的環節是風險估計，即對醫療器械風險概念中的傷害發生的概率和傷害嚴重程度進行估計。傷害發生的概率一般采用半定量分級，傷害嚴重程度一般采用定性分級，將兩者結合構建半定量風險矩陣[6]。以下是常用的風險矩陣。

在實踐中，傷害嚴重程度的估計較容易，傷害發生的概率的估計較困難。

對于產品在有效期內不能發揮預期功能的風險，醫療器械注冊人的風險管理報告中通常采取的控制措施為有效期研究，采取控制措施后該風險為可接受的風險，至于如何達到可接受的風險所對應的概率，則沒有相關證明。

2.風險管理在醫療器械有效期研究中的應用探討

2.1 解決方案概述

醫療器械有效期研究目前存在的問題概括為：在有效期研究中缺乏統計，在風險管理報告中評估有效期風險發生的概率無數據支持，導致風險管理和有效期研究無法有效結合，難以關聯審評。為了解決這一問題，本文提出以下思路，在有效期研究中應用統計技術，計算出確切的概率，將風險管理融入醫療器械有效期研究，使兩者能夠關聯。

2.2 在風險管理報告中確定有效期的風險可接受準則

產品的風險可接受準則應在風險管理策劃環節完成，風險可接受準則包含嚴重程度（S）、發生概率（P），以表1的風險矩陣（僅為示例）的形式呈現。導致有效期的風險的危險源可能是多個。例如表2。有效期的風險應采用醫療器械注冊人制定的統一的風險可接受準則，這一準則應在風險管理報告中體現。

表1.風險矩陣實例

2.3 在有效期研究資料中確定需要統計分析的有效期考察項目和考察時間點

應在產品的設計輸入環節擬定產品的有效期，產品的有效期可根據市場需求、同類產品的有效期或前代產品的有效期擬定。

產品有效期考察項目中包含定性項目（符合或不符合）和定量項目（有具體的檢測數值），對于定量項目中有趨勢性變化的可能的項目應納入統計分析。

定性項目無法做趨勢性統計分析，無趨勢性變化可能的項目無須做統計分析。例如：產品外觀屬于定性項目，只判定符合或不符合，無法做趨勢性統計分析；金屬零件的硬度，在存放過程中幾乎不可能發生變化，無需做統計分析。

2.4 在有效期研究資料中應用統計技術進行風險概率計算

2.4.1 終點比較法

第一步：建立線性回歸方程。

有效期研究中至少有三個時間點，每個時間點又有若干樣品進行檢驗。以存放時間為X，以考察項目的檢測結果為Y，建立線性回歸方程[7]。線性回歸方程形式見公式（1）：

將考察項目所有的檢測數據建立數據集，采用統計軟件（例如SPSS）分析時可同時得到a的標準誤差σa和b的標準誤差σb。

第二步：計算Z值。

根據風險管理中制定的風險可接受性準則，根據評估的有效期風險嚴重程度，在矩陣中查找其所對應的最高允許發生概率（P最），以P最代替單側檢驗的α值，并計算出該α值所對應的Z值。表3是常用的單側檢驗α值與Z值對應關系。

表3.單側檢驗的α值與Z值對應關系

第三步：計算檢測終點時間的置信區間上下限。

將a、σa、b、σb、X終點、Z值代入方程中，計算檢測終點時間的置信區間上下限。

置信區間上限：Y終點=(a+Zσa)+(b+Zσb)X終點

置信區間下限：Y終點=(a-Zσa)+(b-Zσb)X終點

第四步：與考察項目標準所要求的上下限進行比較。

將計算出的上下限與該考察項目標準所要求的上下限進行比較，如果未超過該考察項目標準所要求的上下限，則該項風險發生的概率未超過最高允許發生概率。

第五步：依法計算并比較每一考察項。

按上述方法，逐一計算出每一考察項的風險發生的概率是否超過最高允許發生概率。

如果每一考察項的風險發生的概率均未超過最高允許發生概率，則有效期內不能發揮預期功能的風險是可接受的風險。

2.4.2 逐點比較法

第一步：計算每個時間點某一考察項目的均值以及均值的標準誤。有效期研究中至少有三個時間點，每個時間點又有若干樣品進行檢驗，計算每個時間點某一考察項目的均值-X以及均值的標準誤σ。

第二步：計算Z值（同2.4.1，略）。

第三步：計算每個時間點考察項目的置信區間上下限：將Z值代入方程，置信區間上限：X=-X+Zσ，置信區間下限：X=-X-Zσ。

第四步：與考察項目標準所要求的上下限進行比較。將計算出的置信區間上下限與該考察項目標準所要求的上下限進行比較，如果每一時間點均未超過該考察項目標準所要求的上下限，則該項風險發生的概率未超過最高允許發生概率。

第五步：依法計算并比較每一考察項。按上述方法，計算出每一考察項每一時間點的風險發生的概率是否超過最高允許發生概率。如果每一考察項每一時間點的風險發生的概率均未超過最高允許發生概率，則有效期內不能發揮預期功能的風險是可接受的風險。

2.4.3 示例

逐點比較法與終點比較法相比更簡單一些，表4僅就終點比較法進行舉例。

表4.示例產品基本信息

第一步：建立線性回歸方程。

根據加速老化試驗得到的主成分含量實際數據，采用SPSS計算主成分含量的回歸方程為Y=99.795%-0.199%X（a的標準誤差為0.015%，b的標準誤差為0.008%）

第二步：計算Z值。

查閱風險管理報告，有效期風險的嚴重程度為“較小的”，根據半定量矩陣其對應的最高允許發生概率為“偶然的”（概率＜10-4≥10-5，以10-4計），查表2得10-4對應的Z值為3.719。

第三步：計算檢測終點時間的置信區間上下限。

將a、σa、b、σb、X終點、Z值代入方程Y終點=(a-Zσa)+(b-Zσb)X終點，得Y3年的單側10-4置信區間下限為99.05%。

第四步：與考察項目標準所要求的上下限進行比較。

產品技術要求中主成分含量≥98%，99.05%＞98%，計算的檢測終點時間的置信區間下限高于主成分含量要求下限，因此主成分含量的風險發生的概率均未超過最高允許發生概率。

第五步：依法計算并比較每一考察項。

依法計算裝量Y3年的單側10-4置信區間下限為98.47%，高于裝量要求下限97%；動力黏度Y3年的單側10-4置信區間下限為31.42Pa·s，高于動力黏度要求下限20Pa·s。每一考察項每一時間點的風險發生的概率均未超過最高允許發生概率，因此有效期內不能發揮預期功能的風險是可接受的風險。

3.討論

本文的核心思想類似于6σ，是以風險估計中的發生概率代替單側檢驗的α值，計算出統計量Z值，以均值±Z個σ是否超出考察項目標準所要求的上下限，判定風險發生的概率是否超過最高允許發生概率。但本文構建的方法對于定性項目無法判定風險發生的概率，因而仍存在一定不足。

本文構建的方法不僅僅可以用于有效期研究，也可以用于風險管理報告中其他風險項目的控制措施，當然，考察指標必須是與時間相關的。例如：開封穩定性研究、疲勞試驗、含藥器械的釋放度研究（需要根據釋放曲線的形狀重新考慮方程類型，并不一定是線性回歸方程）。