王健康 王彬 郭家娟

摘要?心肌纖維化是多數心血管疾病的共同病理機制，其持續性進展將導致心力衰竭和死亡等不良臨床預后。近年來，心肌纖維化的機制研究越來越受到中外學者的重視，而氧化應激為心肌纖維化領域的熱點話題。心肌組織受到外界影響因子刺激后，活性氧增加，誘導成纖維細胞增殖或通過促進細胞外基質合成，誘發心肌纖維化。中醫藥在抑制心肌纖維化方面具有多途徑、多靶標的優勢。本研究以氧化應激為切入點，綜述以氧化應激為靶標的中醫藥防治心肌纖維化的研究進展。

關鍵詞?心肌纖維化；氧化應激；中醫藥；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.07.016

據統計，心肌纖維化在全球范圍人群中的年發病率高達1.67%［1］。心肌纖維化是心肌梗死、心律失常、心肌病以及心力衰竭等心血管疾病的共同病理生理表現，其特征為成纖維細胞聚集和細胞外基質過度沉積導致的心肌重構、心功能受損以及心室僵硬度增加。研究顯示，心肌纖維化可作為心血管疾病發生、發展的

基金項目?國家自然科學基金青年科學基金項目（No.81503544）；吉林省自然科學基金項目（No.20180101108JC）；吉林省科技廳項目（No.20200403102SF）

作者單位?1.長春中醫藥大學（長春 130117）；2.長春中醫藥大學第一附屬醫院（長春 130000）

通訊作者?郭家娟，E-mail：Gjj-2005@163.com

引用信息?王健康，王彬，郭家娟.基于氧化應激探究中醫藥防治心肌纖維化的研究進展［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（7）：1256-1261.

獨立危險因素［2］。尋求抑制心肌纖維化的有效靶點和藥物一直是心血管研究領域的熱點話題，目前尚無療

效確切且毒副作用較小的有效藥物，而中醫藥在抑制心肌纖維化的機制方面可以通過多種因子、多條信號通路發揮作用。近年來，心肌纖維化的研究主要集中在有效藥物機制研究，氧化應激為研究的熱點話題。本研究以氧化應激為切入點，綜述近年來關于中醫藥抑制心肌纖維化的研究進展，為進一步探究中醫藥的機制研究提供新的思路與方法，為中醫藥在防治心肌纖維化臨床應用方面提供數據支持。

1?氧化應激的概述

氧化應激指機體受到各種有害刺激后，組織間或細胞內氧自由基的產生與抗氧化之間失衡，進而造成組織損傷，引發各類疾病。血管內皮細胞、平滑肌細胞、成纖維細胞均能產生活性氧自由基（ROS）。體內ROS的來源多種多樣，除線粒體電子傳遞鏈外，還有還原型輔酶/還原型輔酶Ⅱ（NADH/NADPH）、脂氧合酶

（LO）、一氧化氮合酶（NOS）等［3］。各種途徑相互聯系、相互影響，其中NADH/NADPH是生成ROS的“心臟”［4］。

機體氧化應激反應時產生的自由基包括ROS和活性氮自由基（RNS）。在病理情況下，機體的氧自由基過量生成或抗氧化防御系統受損，氧自由基產生和清除的動態平衡遭到破壞，ROS產生的速率大于被清除的速率時，就會造成ROS的蓄積，ROS除了對細胞產生直接的損害外還可激活核轉錄因子-κB（NF-κB）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）等信號通路，進而導致組織損傷［5-7］。諸多誘發心血管疾病的因素皆與氧化應激有關，氧化應激參與了心血管系統的多個生理、病理過程，進而引發多種心血管疾病［8］。

2?氧化應激在心肌纖維化中的作用

2.1?激活NF-κB信號通路

靜息狀態下，NF-κB二聚體與其抑制蛋白IκB形成復合體，以無活性的形式存在于細胞質中。一旦產生氧化應激，大量的ROS生成。NF-κB對ROS十分敏感，ROS通過激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號轉導通路，使IκB激酶激活，導致IκB蛋白發生磷酸化及泛素化降解，從而使NF-κB二聚體暴露核定位位點，并被釋放進入細胞核后與特異性DNA序列結合，啟動相關基因的轉錄和表達，參與心肌纖維化的進程［9-11］。研究顯示，氧化應激激活NF-κB也可促進腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的產生。心肌損傷時，NF-κB進入細胞核內與TNF-α結合，引起TNF-α轉錄，參與心肌纖維化的進程，同時TNF-α也可誘導原癌基因c-myc、c-fos表達，促進纖維化發生［12］。符麗娟等［13］研究顯示，經坎地沙坦干預的糖尿病心肌病大鼠的NF-κB、TNF-α水平明顯低于糖尿病組，提示NF-κB、TNF-α參與糖尿病心肌纖維化的過程，坎地沙坦可抑制氧化應激及NF-κB的活化和TNF-α的表達，因此，對糖尿病心肌起到了保護作用。

2.2?蛋白質磷酸化

蛋白質磷酸化是細胞信號傳遞過程中重要的一環，也是細胞信號傳導調節重要的一種方式。ROS通過影響多種蛋白激酶或磷酸酶活性，影響蛋白質磷酸化過程，從而調節細胞信號傳遞。其中研究最多的是酪氨酸蛋白激酶/磷酸酶。由于該類酶分子中富含氧化還原敏感的半胱氨酸活性位點，ROS對該類酶活性具有重要的調節作用。研究發現，ROS可通過激活酪氨酸激酶、小Ras蛋白、絲裂酶原激活系統等途徑促進細胞信號傳導作用［14-15］。絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）是傳遞細胞外刺激到達細胞核的一系列連續蛋白激酶級聯反應中的最后環節，靶分子是轉錄因子。大量實驗證明，ROS引起的細胞氧化還原狀態的改變可激活由不同MAPK家族成員參與的信號傳導通路［16-17］。Yang等［18］研究表明，內皮素可以通過氧化應激途徑激活Ras蛋白和 MAPK途徑，調節早反應基因c-fos的表達，從而引起心肌肥大。另有研究表明，氧自由基可通過氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）刺激血管緊張素1型受體（AT1R）及其mRNA表達，也可通過刺激內皮素釋放，使血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）合成增加，從而促進血管平滑肌細胞（VSMC）增殖和心肌肥厚性纖維化［19］。

3?中醫藥通過調節氧化應激干預心肌纖維化

近年來，關于心肌纖維化的實驗研究逐年遞增，但療效確切且副作用小的藥物鮮見。而無論中藥單體還是中藥復方對于心肌纖維化的治療均可通過多途徑、多靶點發揮作用，為中醫藥防治心肌纖維化在臨床應用提供實驗數據，越來越多的學者從分子機制和實驗角度闡釋中藥抑制心肌纖維化的作用機制。

3.1?中藥單體及有效成分

3.1.1?蝦青素對心肌纖維化的抑制作用

蝦青素，屬于含氧類胡蘿卜素，是一種含有酮基的類胡蘿卜素［20］。蝦青素分子兩端為β-末端基團，含有羥基和酮基，其中央為多聚烯鏈，含有9個雙鍵，可形成多種順反異構體。正是由于這種特殊結構，一方面使蝦青素很容易被光、熱、氧化物等破壞；另一方面也使蝦青素具有強大的抗氧化功能［21］。陳素琴［22］通過皮下注射異丙腎上腺素構建大鼠心肌纖維化模型，以不同濃度的蝦青素連續灌胃3周，進行取材檢測相關指標。病理組織檢測顯示，與模型組比較，蝦青素低劑量、高劑量組心肌組織排列整齊，未見膠原纖維網絡，膠原沉積減少；與對照組相比，模型組超氧化物歧化酶-1和超氧化物歧化酶-2顯著降低；與模型組相比，蝦青素低劑量組和高劑量組超氧化物歧化酶-1和超氧化物歧化酶-2蛋白表達增高。細胞實驗部分通過AngⅡ誘導心肌成纖維細胞增殖，以不同的蝦青素溶液進行干預心肌成纖維細胞增殖，二氫乙錠（DHE）染色顯示，與正常組比較，AngⅡ組氧化應激反應增強，而中藥蝦青素組氧化應激反應減弱。

動物實驗和細胞實驗研究證實，蝦青素可以通過抑制氧化應激的表達來抑制心肌成纖維細胞的增殖和異丙腎上腺素誘導的心肌纖維化，進而保護心肌組織。

3.1.2?甜菊苷對心肌纖維化的抑制作用

甜菊苷是從甜葉菊中提取的一種天然甜味劑，屬于四環二萜類化合物。近年來有研究表明，甜菊苷具有降壓［23-24］、降糖［25］、抗腫瘤［26］和抗炎［27］等作用。長期的高血壓可引起心肌纖維化，甜菊苷在高血壓動物和病人身上均顯示出明顯的降壓作用。王佳［28］培養小鼠心肌成纖維細胞株M6300細胞，將細胞分為空白組、轉化生長因子-β1組及甜菊苷高劑量、中劑量、低劑量組，甜菊苷各劑量組以不同濃度甜菊苷干預M6300細胞，通過蛋白印跡試驗（Western Blot）技術、反轉錄聚合酶鏈反應（RT-PCR）技術檢測心肌纖維化相關蛋白表達和mRNA含量。動物實驗通過皮下注射異丙腎上腺素復制大鼠心肌纖維化模型，以不同濃度甜菊苷連續灌胃7 d后進行指標檢測。細胞實驗數據表明，甜菊苷可以抑制細胞的Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原Smad2、Smad2/3蛋白表達和mRNA含量；動物實驗數據表明，不同濃度的甜菊苷干預心肌纖維化大鼠后，與模型組相比，可增加大鼠心肌組織和血清中谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）和超氧化物歧化酶（SOD）活性，抑制Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原以及ɑ-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）、Smad2、Smad2/3、NF-κB p65等蛋白表達。

實驗研究從細胞實驗和動物實驗兩個角度證實了甜菊苷可有效抑制心肌纖維化的進展和心肌成纖維細胞的增殖，保護心肌組織，其機制主要與增加心肌組織的抗氧化活性及抑制NF-κB/轉化生長因子β（TGFβ）/Smad信號通路密切相關。

3.1.3?環黃芪醇對心肌纖維化的抑制作用

黃芪是中醫傳統中藥材，具有益氣健脾、利水消腫功效，現代藥理研究證實黃芪可顯著提高人體免疫功能，具有抗氧化應激和抗衰老的功效。黃芪甲苷是黃芪中的主要活性物質，藥代動力學分析發現，黃芪甲苷水解后的單體環黃芪醇（cycloastragenol，CAG）是在生物體內發揮作用的主要活性物質。環黃芪醇是現如今唯一被證實的端粒酶的激活劑，其作為端粒酶激活劑在抑制肺損傷、抗抑郁、增強創傷修復等過程中均發揮作用［29-30］。同時，環黃芪醇在抗氧化、抗衰老、抗炎癥等方面也有顯著效果［31-32］。董雪［33］通過動物實驗與細胞實驗證實環黃芪醇對心肌纖維化的影響，細胞水平以H9c2為主要效應細胞，異丙腎上腺素誘導心肌細胞肥大，以不同濃度的環黃芪醇干預細胞，檢測心肌細胞形態觀察環黃芪醇是否可以下調刺激心肌細胞肥大基因；動物實驗通過腹腔注射異丙腎上腺素構建心肌纖維化大鼠模型，心臟超聲檢測心臟功能，Western Blot技術以及RT-PCR技術等檢測炎性因子、氧化應激以及心肌纖維化指標。細胞實驗數據結果表明，異丙腎上腺素可以誘導心肌細胞肥大，設置不同濃度的環黃芪醇干預后，免疫熒光檢測顯示環黃芪醇可以顯著抑制異丙腎上腺素誘導的心肌肥大，保護心肌組織。動物實驗病理組織蘇木素-伊紅（HE）染色結果顯示，與模型組相比，環黃芪醇組心肌組織排列整齊，未見明顯病理改變；Masson染色結果顯示，環黃芪醇可以減少心肌膠原沉積，心肌組織未見膠原纖維網絡。RT-PCR結果顯示，與模型組比較，環黃芪醇可以降低異丙腎上腺素誘導的一氧化氮合酶（iNOS）、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4（NOX4）mRNA含量，具有顯著的抗氧化活性。Western Blot結果顯示，環黃芪醇可以抑制TNF-α、白細胞介素（IL）-1β以及NF-κB抑制蛋白α（IκBα）、磷酸化IκBα（p-IκBα）、p65、p-p65蛋白的表達。環黃芪醇可抑制異丙腎上腺素誘導的心肌纖維化，改善心功能，其機制與抑制NOX4和iNOS的表達，降低心臟的氧化應激以及抑制NF-κB和炎性因子的表達密切相關。

3.1.4?丹皮酚和三七總皂苷對糖尿病心肌纖維化的抑制作用

丹皮酚又名牡丹酚，是毛莨科植物牡丹的根皮和蘿摩科植物徐長卿干燥根或全草的主要有效成分，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤的作用。三七總皂苷是五加科人參屬三七的主要有效成分，多用來防治心腦血管疾病、降血糖并預防糖尿病并發癥。賈卓雅［34］實驗通過喂養高脂飲食和腹腔注射鏈脲佐菌素（STZ）復制糖尿病心肌病大鼠模型，設置空白組、模型組、二甲雙胍組、丹皮酚組、三七總皂苷組以及丹皮酚聯合三七總皂苷組，以不同的藥物濃度進行灌胃，測量大鼠血糖水平，通過體質指數判斷是否造模成功，運用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測肌酸激酶同工酶（CK-MB）、乳酸脫氫酶（LDH）、門冬氨酸氨基轉移酶（AST），評價大鼠心肌組織是否受損，病理組織HE染色和Masson染色觀察大鼠心肌組織病理改變和膠原沉積情況。實驗結果顯示，與模型組比較，各組大鼠體質指數明顯上升，而LDH、CK-MB、AST明顯下降，說明中藥對大鼠受損心肌組織有改善作用。病理組織HE染色和Masson染色顯示模型組大鼠膠原沉積明顯，心肌組織排列紊亂，大量瘢痕形成，心肌組織壞死，而中藥各組心肌組織無大量膠原纖維網，心肌膠原沉積不同程度減輕。測定丙二醛（MDA）和SOD含量顯示，與模型組比較，其余各組MDA含量下降，SOD含量升高，因此，丹皮酚和三七總皂苷可以抑制氧化應激保護糖尿病心肌纖維化大鼠的心肌組織，延緩心肌纖維化的進展。

3.1.5?木犀草素對慢性心力衰竭心肌纖維化的抑制作用

近年來，中藥及其提取物的心臟保護作用逐漸被重視，木犀草素為一種具有抗氧化、抗炎、心臟保護等作用的黃酮類化合物，廣泛存在于多種蔬菜、水果、中草藥中［35］。體內研究表明，木犀草素可維持心肌細胞鈣平衡，減輕缺血/再灌注小鼠的心肌損傷［36］，還可降低膠原沉積相關蛋白表達，減輕氧化應激，抑制心肌纖維化，改善異丙腎上腺素引起的心肌損傷［37］。呂芳等［38］通過縮窄主動脈手術法建立大鼠心力衰竭模型，設置空白組、假手術組、木犀草素低、中、高劑量組及腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）抑制劑組，通過心臟超聲評估大鼠心臟功能，HE染色和Masson染色檢測心肌組織形態和膠原沉積，ELISA法檢測炎性因子和心肌組織標志物，Western Blot檢測心肌纖維化指標蛋白表達。結果顯示，與空白組比較，心力衰竭模型組大鼠的心肌組織斷裂，心肌排列紊亂，膠原網絡沉積，心功能減退，炎性因子IL-1β、IL-6、NF-κB等指標表達明顯升高，木犀草素干預后可有效抑制炎性因子的表達和NF-κB的蛋白表達，減輕膠原沉積，提高心臟射血分數，提高大鼠心肌組織中SOD、錳超氧化物歧化酶（MnSOD）、谷胱甘肽（GSH）含量。實驗數據證實木犀草素可能通過活化AMPK/沉默調節蛋白3（SIRT3）通路上調MnSOD抗氧化蛋白表達，抑制NF-κB活化，減輕心肌氧化應激和炎癥反應，降低慢性心力衰竭大鼠心肌纖維化，提高心臟射血分數。中藥單體基于氧化應激對心肌纖維化的抑制作用及分子靶標見表1。

3.2?中藥復方

3.2.1?燧心膠囊對心力衰竭大鼠心肌纖維化的抑制作用

燧心膠囊是由真武湯與陳士鐸“引火湯”化裁而來，前期臨床研究顯示，其可提高射血分數，顯著改善臨床癥狀［39］。郭丹丹等［40］腹腔注射阿霉素制備心力衰竭大鼠模型，分為空白組、模型組、纈沙坦組及燧心膠囊高劑量組、中劑量組、低劑量組，予以纈沙坦和燧心膠囊高、中、低劑量進行灌胃，連續給藥8周，麻醉后檢測心功能，Masson染色檢測心肌組織和膠原沉積，檢測心肌組織中ROS、GSH、SOD水平。結果顯示，燧心膠囊組和纈沙坦組可提高心臟射血分數，改善心功能。病理檢測顯示，模型組大鼠心肌組織排列不規則，細胞肥大，細胞間出現大量纖維組織；與模型組比較，中藥組和纈沙坦組心肌排列整齊，細胞間輕度肥大，無膠原纖維沉積；與對照組比較，模型組大鼠ROS水平升高，GSH和SOD水平降低；燧心膠囊組和纈沙坦組ROS水平降低，而GSH和SOD水平升高。心力衰竭的發生引起心肌組織氧化應激和代謝紊亂，誘導線粒體功能障礙，增加ROS的表達，導致心肌的壞死。燧心膠囊含有抗氧化成分藥物，實驗從分子角度證實燧心膠囊可降低心力衰竭大鼠ROS水平，提高GSH和SOD水平，提高心臟射血分數，減少膠原纖維沉積，可以通過抑制氧化應激表達減輕心肌纖維化，改善心力衰竭大鼠心功能。

3.2.2?化瘀方對心肌纖維化的抑制作用

化瘀方是血府逐瘀湯的拆方，是由桃仁、紅花、川芎、赤芍、牛膝5味藥組成，前期通過網絡藥理學篩選，得出化瘀方可能是血府逐瘀湯抑制心肌纖維化的有效成分。劉馨等［41］將自發性高血壓大鼠分為空白組、模型組、卡托普利組、化瘀方低劑量組、中劑量組、高劑量組，予以灌胃12周，觀察各組大鼠血壓變化情況以及心功能情況，檢測大鼠心肌組織LDH、肌酸激酶（CK）、CK-MB等心肌損傷標志物，用雙硫鍵巰基蛋白比色法（BCA法）檢測過氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（GPX）、SOD含量，運用RT-PCR法和Western Blot技術檢測CAT、GPX、SOD蛋白表達和mRNA含量。研究結果顯示，化瘀方可以提高自發性高血壓大鼠的心臟射血分數和短軸縮短率，化瘀方高劑量組降壓效果與血府逐瘀湯一致。與模型組比較，化瘀方組CK和CK-MB顯著降低。病理組織染色顯示，化瘀方組大鼠心肌排列整齊，膠原纖維沉積較少，模型組大鼠心肌纖維排列紊亂。模型組大鼠血清和心肌組織中CAT、GPX顯著低于對照組，化瘀方治療后顯著升高；與模型組比較，化瘀方治療后血清和心肌組織中CAT、GPX mRNA含量升高。心肌纖維化發病過程，高血壓是導致心室重構的一個重要原因［42］。氧化應激既引起血管壁增厚和血管腔狹窄，又損傷內皮細胞，導致內皮功能障礙，血管舒張性降低，增加血管收縮，引起外周血管阻力增加和血壓升高［43］。實驗結果證實，化瘀方可有效控制自發性高血壓大鼠血壓變化，延緩心肌纖維化的進展，其機制主要與抑制氧化應激密切相關。

中藥復方基于氧化應激對心肌纖維化的抑制作用及靶標見表2。

4?小?結

目前，對于心肌纖維化的機制研究主要包括細胞外基質（ECM）作用、腎素-血管緊張素-醛固酮系統的持續激活、心肌纖維化相關細胞因子的作用（如TGF-β1、血小板衍生生長因子、CTGF等）、細胞內Ca2＋以及與心肌纖維化相關的非編碼RNA。近年來，心肌纖維化的研究熱點主要集中在藥物有效成分及作用機制層面，其中氧化應激、心功能、炎癥反應為潛在研究熱點［44］。研究表明，血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑、他汀類藥物均具有抗心肌纖維化的作用，但因其副作用病人臨床受益有限［45］。而中醫藥針對心肌纖維化的復雜分子機制，可以作用于多種細胞因子及信號分子網絡而發揮作用［46-47］。未來應重點探索中藥成分以誘導細胞產生內源性保護物質，減輕氧化應激對心肌組織的損傷，深入研究且闡明具體作用機制，使研究成果快速轉化用于臨床，為中醫藥防治心肌纖維化提供數據支持。

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（收稿日期：2023-02-13）

（本文編輯王麗）