英國“同情用藥制度”分析及對我國的借鑒Δ

宋源源，杜昕昱，李雨暢，劉遠立 （中國醫(yī)學科學院/北京協(xié)和醫(yī)學院衛(wèi)生健康管理政策學院，北京 100730）

“同情用藥”，又稱拓展性同情使用臨床試驗，是指危重癥患者在窮盡已有的治療方案并且無法入組藥物臨床試驗時，使用“未經(jīng)上市審批許可的試驗中新藥”（investigational new drug）?！巴橛盟幹贫取逼鹪从诿绹?，美國FDA于20世紀70年代開始允許患有嚴重或威脅生命的疾病且缺少有效替代療法的患者使用試驗藥物[1]。當前世界已有多個國家建立了不同形式的“同情用藥制度”，但表述略有不同，如美國的擴展使用（Expand Access，EA）、加拿大的特別準入計劃（Special Access Program，SAP）、英國的早期藥物可及性計劃（Early Access to Medicine Scheme，EAMS）等。與多數(shù)國家略有不同的是，英國的早期藥物可及性計劃更注重從企業(yè)研發(fā)端發(fā)力，相關主管部門通過建立協(xié)調性機制，在藥品的早期臨床開發(fā)階段為企業(yè)提供如何使產(chǎn)品更快納入英國國家醫(yī)療服務體系（National Health Service，NHS）的溝通機會，并提供針對性的幫助，促進藥品的高效評估，極大地縮短了以往藥物臨床試驗和上市審批之間的時間差[2]，成為解決“醫(yī)療保健機構和行業(yè)如何合作以更快地為患者提供治療”這一問題的世界領先范例[3]，深受英國患者組織與制藥業(yè)的歡迎。

2017年，我國在《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》中首次提到“支持拓展性臨床試驗”；2019年12月1日實施的《藥品管理法》則正式確立了“同情用藥制度”在我國的法律地位，但該法僅對我國“同情用藥制度”進行了原則性規(guī)定，對于具體的實施細則并未作出明確說明，制度建設仍處于初級階段。近年來，我國在醫(yī)藥衛(wèi)生領域持續(xù)倡導醫(yī)保、醫(yī)藥、醫(yī)療的“三醫(yī)聯(lián)動”，但從當前情況來看，藥品上市審批與醫(yī)保準入兩個流程間還未實現(xiàn)較好的銜接與合作，相關主管部門往往獨立工作。而就“同情用藥”這一制度來說，部門間的良好合作將有效提高患者緊缺、急需藥品的上市和支付報銷速度，對改善患者生命質量、提升就醫(yī)體驗大有裨益。本文通過梳理英國EAMS的申請與審批流程，總結該計劃推進藥品上市和患者用藥的關鍵因素，從而為我國“同情用藥制度”的優(yōu)化提供一定的參考。

1 英國EAMS簡介

EAMS于2014年4月啟動，旨在為威脅生命或造成嚴重衰弱疾病的患者在尚無有效或適當療法時獲得未上市的藥物。該計劃由英國藥物和醫(yī)療產(chǎn)品監(jiān)管局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）負責運營，適用于已完成Ⅲ期試驗的藥物，但在特殊情況下已完成Ⅱ期試驗的藥物也可被納入。制藥企業(yè)可自愿申請EAMS，成功申請EAMS的藥物可在上市前12～18個月提供給患者。由于EAMS獨立于現(xiàn)行的新藥審批程序，因此該計劃并不會取代藥物的常規(guī)上市審批體系，而是與之齊頭并進[4]。為節(jié)約英國NHS的開支，在EAMS期內，藥物由該企業(yè)免費提供給NHS，企業(yè)還需定期（至少每3個月1次）向MHRA提供關于藥物效果和副作用的最新消息。

2 英國EAMS申請與審批流程

EAMS首先由企業(yè)發(fā)起“有前景的創(chuàng)新藥物”（promising innovative medicine，PIM）稱號申請，在成功獲得PIM稱號后方可進入科學意見評估程序。接著MHRA就藥物是否適合申請EAMS給出科學意見，如果藥物獲得了積極的科學意見，MHRA將發(fā)布公共評估報告，此后藥物便可在NHS內暫時投入使用，積累真實世界使用數(shù)據(jù)，以用于上市后的技術評估（圖1）。

圖1 EAMS申請與審批流程圖

2.1 企業(yè)申請PIM稱號

EAMS申請的第一步為申請PIM稱號：企業(yè)按要求提交PIM申請表，然后MHRA根據(jù)企業(yè)提供的藥物臨床試驗數(shù)據(jù)，判斷藥物是否滿足標準（表1），進而決定是否授予PIM稱號。獲得PIM稱號表明該藥物可能是EAMS的候選藥物，有希望成為用于預防、診斷、治療威脅生命或造成嚴重衰弱的疾病的藥物，解決未滿足的醫(yī)療需求。成功申請PIM稱號后，企業(yè)應在合理的時間內及時完成藥物臨床開發(fā)計劃[5]。

2.2 MHRA組織召開提交前會議

對于申請PIM的藥物，MHRA將組織企業(yè)召開提交前會議（pre-submission meeting，PSM），以討論企業(yè)下一步需要提交的數(shù)據(jù)及后續(xù)其他安排事項。PSM有兩種：一種是與MHRA的會議，使企業(yè)明確促進MHRA達成積極的EAMS科學意見所需的材料或信息；另一種是與NICE、NHSE的會議，主要討論——NHSE制定藥物后期在NHS的試運行政策所需的材料或信息、藥物預期上市時間、NICE衛(wèi)生技術評估所需的數(shù)據(jù)。會議結束后，MHRA將就該藥物產(chǎn)品是否可以進入科學意見評估程序提出建議，但是否繼續(xù)最終由申請企業(yè)決定[6]。

2.3 MHRA發(fā)布關于藥物的科學意見

藥物獲得PIM稱號后，MHRA將要求企業(yè)提供關于藥物質量、安全性和效果的進一步數(shù)據(jù)，綜合考慮藥物所治療疾病的嚴重程度、是否存在重大未滿足的醫(yī)療需求、藥物的效益-風險平衡等因素后，發(fā)布關于藥物的科學意見。申請企業(yè)將在進入EAMS科學意見評估程序后的第45 天收到初步的效益-風險評估意見。如果初步的科學意見是積極的，將遵循75 d時間表，并有15 d的時間中止期；如果是負面的，則遵循90 d時間表，并有30 d的時間中止期（在特殊情況下可延長至60 d）。在時間中止期內，申請企業(yè)需要對未解決的重要或次要問題作出答復，然后MHRA將最晚在第75天或90天發(fā)布最終的效益-風險意見。其中，在75 d時間表中，在申請人要求或最終的效益-風險評估意見仍為負面且MHRA認為仍有必要再次討論的兩種情況下，藥物可被轉為90 d時間表（圖2）。

圖2 早期獲得藥物科學意見流程圖

科學意見一方面可以為后續(xù)藥物開發(fā)提供信息，包括EAMS期間的患者數(shù)據(jù)收集要求、NICE評估的證據(jù)要求等，增加藥物獲得上市許可的可能性[7]；另一方面能夠為醫(yī)師和患者提供決策參考，以幫助他們決定是否在上市前使用該藥物?？茖W意見持續(xù)1年，可以續(xù)簽，逾期或藥物獲得上市許可后失效；企業(yè)應在意見到期前至少2 個月申請更新。

2.4 MHRA發(fā)布藥物的公共評估報告

若藥物的科學意見是積極的，MHRA將發(fā)布公共評估報告（public assessment report，PAR）和EAMS處理草案，主要包括藥物如何使用和作用原理、關鍵臨床研究摘要、產(chǎn)品的風險和益處、給予積極的EAMS科學意見的原因等內容。接著藥物將在NHS內試運行，提供給有需要的患者，從而產(chǎn)生更多的真實世界證據(jù)以支持后續(xù)的上市審批與衛(wèi)生技術評估；同時NICE也會優(yōu)先安排對EAMS藥物的評估，以便在上市后盡快發(fā)布指南草案或最終指南[8]。通常英國要求NHS必須為NICE推薦的藥物在衛(wèi)生技術評估指南發(fā)布后90 d內提供資金，針對EAMS藥物，NHS提供資金的期限則縮短為30 d。如果NICE不推薦藥物進入NHS，企業(yè)將與相關機構達成明確的退出策略。

3 患者申請使用EAMS藥物的相關規(guī)定

如果患者希望使用EAMS藥物，需要咨詢醫(yī)生，經(jīng)過醫(yī)生同意后，由醫(yī)生向企業(yè)和當?shù)氐腘HS申請。申請成功后，在患者使用EAMS藥物之前，醫(yī)生會向患者說明藥物治療的相關信息，并與患者簽署知情同意書。治療期間，患者需要隨身攜帶一張患者警報卡，該卡包含藥物及其已知副作用的信息、醫(yī)生和專科護士的聯(lián)系方式。同時醫(yī)生、護士或藥劑師將定期向企業(yè)和MHRA報告關于患者的反應和副作用的最新信息，如果出現(xiàn)嚴重副作用，醫(yī)生、護士或藥劑師需要在24 h內報告[9]。

自EAMS啟動以來，MHRA分別收到PIM和科學意見申請160、65個，通過數(shù)量分別為124、47個。盡管EAMS存在評估時間長、覆蓋疾病和產(chǎn)品范圍窄等問題，但該計劃已使英國的1 200多名患有癌癥、杜氏肌營養(yǎng)不良癥等疾病的患者及早受益于新的治療方法[10]，并且在新冠疫情期間，EAMS第一時間將抗病毒藥物瑞德西韋（remdesivir）投入使用，縮短了患者的住院時間[11]。

4 英國早期藥物可及性計劃對我國的啟示

4.1 加快“同情用藥制度”的建立，明確準入條件

藥物是關乎患者健康甚至生命的重要產(chǎn)品，特別是對于臨床階段的藥物來說，安全性等方面存在一定的不確定性，因此在建立“同情用藥制度”時需明確適用條件和人群，解決個人利益與公共利益之間的沖突[12]，平衡藥品監(jiān)管程序與患者救治的關系，避免因制度建立擾亂正常的藥品審評審批程序。從英國“同情用藥”的經(jīng)驗來看，往往在疾病嚴重威脅生命或現(xiàn)有療法不能滿足治療的情況下才會啟用相應程序。我國存在人口眾多和醫(yī)療資源有限的現(xiàn)實情況，筆者建議我國應將罕見病患者作為“同情用藥制度”的重要主體，率先解決這些群體所面臨的疾病難以診斷、診斷后無藥可治、治療藥物尚未上市的困境[13]，而后在制度成熟的基礎上，結合我國的醫(yī)療衛(wèi)生需求逐步拓展到其他疾病領域。

4.2 嚴格界定申請主體的責任與義務

從英國的制度經(jīng)驗來看，凡是申請EAMS的企業(yè)均需定期向MHRA報告關于藥物療效和不良反應的信息，從而更加全面地掌握藥物在真實世界應用的數(shù)據(jù)，避免對患者治療產(chǎn)生不利影響。因此建議我國在后期出臺關于“同情用藥制度”的相關實施細則時，應對不同申請主體的責任進行明確說明。針對企業(yè)，應建立類似英國的信息反饋機制，要求其定期向主管部門報告關于藥物多方面的信息，如患者治療效果、有無不良反應、不良反應癥狀等；對于患者，同樣應嚴格限制申請條件，并規(guī)定其在用藥期間的注意事項以及應承擔的責任等，如要求患者在申請用藥前應由醫(yī)生出具相關證明，以表示患者體質與藥物適配[14]；還應在治療前與患者簽署相關協(xié)議，就治療期間的費用、風險等問題達成一致意見，以避免糾紛；此外在治療期間還可借鑒英國經(jīng)驗，為患者配備警報卡，注明藥物信息、藥物使用方法、醫(yī)生聯(lián)系方式等，以減少意外的發(fā)生。

4.3 注重監(jiān)管機構的合作溝通，做好藥物上市銜接程序

在英國，針對成功申請PIM的藥物，以NICE和MHRA為代表的技術評估機構和市場準入部門通力合作，及時介入藥物后期的開發(fā)、上市、患者使用等事項，在與企業(yè)的溝通過程中，明確企業(yè)的需求，提供針對性的支持措施，以保障產(chǎn)品質量并加速上市，大大提高了藥物的研發(fā)效率。但從我國制度現(xiàn)狀來看，藥監(jiān)與醫(yī)保部門較少有類似的合作機制，暫時缺少加速藥物上市和醫(yī)保準入的銜接機制或其他支持措施，因此國內企業(yè)對于“同情用藥”的態(tài)度并不積極，而且能夠通過該制度早期獲得具有突破性療效藥物的患者也是少數(shù)。藥物研發(fā)往往具有周期長、投入高、成功率低的特點，建議針對患者急需的藥品，我國相關主管部門建立有效的合作機制，通過早期與企業(yè)的溝通，引導其積極研發(fā)藥物，及時跟進產(chǎn)品研發(fā)情況，并在關鍵階段提供有力支持，同時做好藥物上市審批、支付報銷流程的對接工作。如此，不僅能夠在藥物研發(fā)階段為企業(yè)規(guī)避一定的風險，提高企業(yè)研發(fā)高值創(chuàng)新藥的積極性，還能顯現(xiàn)出“同情用藥”的制度優(yōu)勢，對促進我國創(chuàng)新醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展，提高患者用藥可及性都將產(chǎn)生有利影響。

4.4 均衡多方利益，合理設置藥物費用支付機制

當前我國尚未對“同情用藥”期間相關費用的支付進行詳細規(guī)定。國外對“同情用藥”的費用支付模式主要包括4種：一是由患者、醫(yī)院或商業(yè)醫(yī)療保險支付費用，如美國、加拿大、澳大利亞等；二是由國家醫(yī)療保險報銷全部費用或部分費用，如韓國、挪威通過國家醫(yī)療保險附條件報銷，法國、西班牙則是100%報銷；三是由醫(yī)藥企業(yè)承擔相關費用，如英國、德國、瑞典等高福利國家；四是以以色列為代表的由健康維護組織附條件報銷[15―16]。考慮到“同情用藥制度”包含的一般是創(chuàng)新水平較高但又存在一定使用風險的藥物，在均衡各方利益的前提下，建議在制度建立初期，我國“同情用藥”的相關費用由制藥企業(yè)和患者共同分擔，企業(yè)可根據(jù)生產(chǎn)核算向患者收取一定的成本費用，同時也鼓勵保險公司、信托基金[17]、社會慈善救助等第三方平臺分擔風險，化解經(jīng)濟難題。

4.5 促進相關利益群體參與，保證評審工作公開透明

為保證EAMS程序的公開透明，英國會在政府官網(wǎng)上（https：//www.gov.uk）定期發(fā)布并更新關于申請EAMS的藥物信息及其申請結果，以接受公眾監(jiān)督，并在藥物的評估工作中鼓勵公眾參與，廣泛征求公眾的意見。在我國的藥物上市與醫(yī)保準入工作中，公眾往往因角色定位不明確、缺乏組織性和訴求表達渠道等問題而導致參與不足，因此建議相關決策部門應為這些群體建立專門的參與渠道，主動與某些大規(guī)?；颊呓M織、罕見病組織保持聯(lián)系[18]，聽取這些利益群體的需求與建議，并將相關工作信息、公眾參與情況形成總結報告公示在官方網(wǎng)站，還可以定期對公眾參與決策的效果進行評估，結合反饋結果對相關工作流程進行再調整、優(yōu)化，從而增強全工作流程的高效性、公平性和透明度。

5 結語

“同情用藥制度”是當前醫(yī)療領域“以患者為中心”理念的重要體現(xiàn)，同時也是新發(fā)展階段促進藥品監(jiān)管更加靈活、高效的手段之一。當前我國尚未形成完善的“同情用藥制度”體系，結合國外經(jīng)驗來看，良好的制度離不開公開透明的工作體系與主管部門間的通力合作，同時利益主體的意見收集與反饋也是促進制度不斷優(yōu)化的重點；此外還要平衡好人道主義與風險規(guī)避的關系，通過限制準入條件，明確不同主體的責任與義務，有保障地將創(chuàng)新藥物提供給患者。