中藥復方及有效成分對精神分裂癥的改善機制研究進展Δ

姚欣卉 ，趙永厚 ，柴劍波 ，于明 ，曲秀杰 （1.黑龍江中醫藥大學第二臨床醫學院，哈爾濱 150040；.黑龍江神志醫院郁病科，哈爾濱 150040）

精神分裂癥患者存在感知、思維、情感、行為等多方面障礙，臨床上常以精神活動不協調、不同程度的認知障礙為主要表現特征。現代研究發現，精神分裂癥發病機制主要與神經遞質傳導功能障礙[1]、神經電信號減弱[2]、神經過興奮毒性反應[3]、氧化應激損傷及神經發育異常[4]等因素有關。目前，現代醫學對于精神分裂癥的治療以神經遞質受體拮抗劑為主，但是部分藥物對陰性癥狀和認知障礙的作用有限，同時存在許多副作用[5]。

精神分裂癥屬于中醫“癲狂病”范疇，該病具有隱匿性，一旦發病往往由多因素交織，故對于此類神志疾病而言，單一療法難以起效，常需要“雜合以治”。中醫基于“陰陽五行”和“形神一元”整體觀念治療神志疾病，通過將中藥配伍形成復方或提取有效成分來調節人體陰陽平衡、恢復五臟功能，從而達到緩解患者精神癥狀的目的，臨床療效顯著[6]。因此，中藥復方及有效成分已經成為精神分裂癥新藥研發的重要方向，然而目前對臨床常用中藥復方的研究有限，多數只停留在藥效研究階段，缺乏深度的作用機制研究?；诖耍P者結合國內外文獻總結中藥復方及有效成分改善精神分裂癥的作用機制，以期為中藥防治精神分裂癥提供理論參考。

1 激活BDNF/TrKB/CREB信號通路，抑制海馬細胞凋亡

腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是大腦中占主導地位的神經營養因子，在神經元發育、分化、修復等多個方面發揮著重要作用，其可調節中腦多巴胺能神經元、間隔膽堿能神經元和紋狀體γ氨基丁酸能神經元等的存活[7]。BDNF基因純合突變可引起感覺神經節和前庭神經節的顯著變性和嚴重的協調性障礙，同時BDNF可抑制由缺血、氧化應激、谷氨酸毒性和β淀粉樣蛋白等引起的神經元凋亡，還可影響多巴胺受體的表達，因此BDNF與精神分裂癥和情緒障礙的病理生理以及相關疾病的治療緊密相關[8]。相關研究表明，BDNF在中樞神經系統中可通過作用于不同的受體激活細胞內多種信號通路，如BDNF激活高親和力的酪氨酸激酶受體B（tyrosine kinase receptor B，TrKB）后，作用于cAMP反應元件結合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB），從而激活神經細胞中磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B，PI3K/AKT）和絲裂原活化蛋白激酶/細胞外信號調控的激酶（mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase，MAPK/ERK）等重要信號級聯[9]，參與精神分裂癥神經元的生長。BDNF的促生存作用及其突觸增強功能可使BDNF/TrKB/CREB信號通路成為神經退行性疾病的潛在治療靶點。

“痰迷心竅”為精神分裂癥主要的病機之一。溫膽湯作為經典祛痰名方在臨床治療精神分裂癥等神志疾病療效顯著[10]。田真真等[11]研究發現，溫膽湯含藥血清可通過影響基因轉錄過程提高BDNF蛋白表達，促進TrKB磷酸化增加，進一步激活CREB表達，沉默海馬細胞下游級聯信號，從而抑制海馬細胞凋亡，進而增強長時間記憶。高瀟[12]在研究中發現，愈癲湯可以升高精神分裂癥認知受損模型大鼠海馬組織中BDNF蛋白表達水平以及CREB蛋白磷酸化水平，降低B細胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）蛋白表達水平，抑制海馬細胞凋亡，從而改善模型大鼠空間分辨及學習記憶能力。由此可知，中藥復方可通過激活BDNF/TrKB/CREB信號通路，抑制海馬細胞凋亡，改善精神分裂癥。

2 激活NMDA/ERK信號通路，促進神經發育再生

ERK是絲裂原活化蛋白激酶家族的一員，ERK信號通路對精神分裂癥患者神經發育至關重要，可發揮調節神經細胞增殖和分化的作用[13]。相關研究發現，ERK信號通路被阻斷，可能會導致腦細胞結構改變，進而引發精神分裂癥等疾病[14]。N-甲基-D-天冬氨酸受體（Nmethyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）激活后可以觸發ERK1/2級聯，從而提高神經營養因子表達[15]。同時，ERK1/2可通過磷酸化膜受體下游蛋白將信號傳遞至細胞質和細胞核，進而影響下游級聯因子的表達，激活多種轉錄因子，最終影響神經細胞的生長發育[16]。

漆黃素是一種黃酮類化合物，可通過抗炎、抗氧化降低谷氨酸能興奮性，促進海馬神經再生[17]。吳國江[18]研究發現，經漆黃素干預后，精神分裂癥模型大鼠海馬CA1區長時程增強（long-term potentiation，LTP）損傷逆轉，神經突出發育及傳遞可塑性改善，空間記憶學習能力增強，其作用機制可能與激活NMDA受體，觸發ERK1/2級聯反應，促進神經細胞生長分化有關。

淫羊藿苷是淫羊藿干燥莖葉提取物，具有豐富的藥理作用，且被發現可改善精神分裂癥認知狀態[19]。韓冰[20]研究發現，淫羊藿苷改善了精神分裂癥模型大鼠海馬區和尾狀核區的神經細胞損傷，其作用機制可能與激活NMDA受體功能，促進神經發育相關基因ZBTB20與微小RNA miR-144-3p表達，激活ERK信號通路，促進神經細胞再生有關。由此可知，中藥有效成分可通過恢復NMDA受體功能，激活ERK關鍵級聯分子表達，提高神經元再生活性，改善精神分裂癥。

3 激活PI3K/AKT信號通路，維持神經細胞穩態

多巴胺是一種重要的神經遞質，與神經生物學進程和許多精神疾病的癥狀相關，包括精神分裂癥。多巴胺的作用是通過與受體結合來發揮的，多巴胺D2受體（dopamine D2 receptor，DRD2）是多巴胺能系統的重要組成部分，是治療精神分裂癥的直接靶點之一。PI3K/AKT信號通路是DRD2的重要下游胞內信號通路，也是神經元存活的關鍵因素[21]。AKT磷酸化后可以激活神經發育及凋亡相關因子糖原合酶激酶3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）、哺乳動物雷帕霉素（mammalian target of rapamycin，mTOR），還可激活CREB1，進而調節cAMP/CREB信號通路影響下游多種涉及精神分裂進程的靶點[22]。相關研究發現，抑郁情緒的發病機制與PI3K/AKT信號通路相關，其中AKT活性受阻可引起焦慮、抑郁情緒、行為學的改變[23]。精神分裂癥動物和細胞模型中PI3K、AKT、mTOR表達降低[4]，精神分裂癥患者外周血中PI3K、CREB表達降低[24]，這些均表明PI3K/AKT信號通路與精神分裂癥和抑郁癥等有關。

朱金華等[25]研究發現，給予溫膽湯干預后，精神分裂模型大鼠海馬組織中PI3K、AKT、GSK-3β蛋白及mRNA表達水平均升高，且可明顯改善大鼠刻板行為；該課題組進一步通過細胞實驗發現，溫膽湯含藥血清對谷氨酸環境下星形膠質細胞的凋亡同樣有改善作用，并且驗證了其可作用于PI3K/AKT/GSK-3β信號通路，參與神經細胞的增殖、分化[26]。Pan等[27]通過實驗表明，淫羊藿苷可以通過促進神經細胞生長相關基因ATP1B2的表達，激活PI3K/AKT/mTOR信號通路，恢復神經細胞合成與分解代謝平衡，降低腦部神經毒性與細胞凋亡，從而發揮改善精神分裂癥的作用。由此可知，中藥復方和有效成分可通過激活PI3K/AKT信號通路活性，參與下游細胞生長及凋亡因子的表達過程，改善精神分裂癥。

4 激活CaMKⅡ信號通路，增強學習記憶能力

鈣/鈣調蛋白依賴激酶Ⅱ（calcium calmodulin dependent protein kinase Ⅱ，CaMKⅡ）是一種多功能絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，存在于大腦和神經元中，與精神分裂癥認知障礙關系密切[28]。在LTP期間，短暫、高頻的學習記憶活動使Ca2+離子通過NMDA受體內流引起CaMKⅡ磷酸化激活，進而與NMDA受體復合物相互作用，如果這一進程被阻斷，則會對記憶形成造成損傷；另外，在LTP后期，CaMKⅡ對突觸和樹突棘的大小和形狀變化也會產生影響[29]。這提示CaMKⅡ的活性功能可能與精神分裂癥等多種神經認知障礙性疾病相關。

周本宏等[30]研究發現，補腎壯陽膠囊可通過激活CaMKⅡ及相關蛋白表達影響LTP，從而改善精神分裂癥模型小鼠的認知功能障礙。相關研究發現，溫膽湯可通過升高CaMKⅡ蛋白及mRNA的表達水平，緩解模型大鼠焦慮樣行為，提高大鼠學習記憶認知功能，進而達到治療精神分裂癥認知障礙的目的[31—32]。由此可知，中藥復方可通過調節CaMKⅡ的表達，增強學習記憶能力，改善精神分裂癥。

5 抑制PKC信號通路，增強細胞間信息傳遞

蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）在大腦（如海馬、大腦皮層等部位）中高度表達，并定位于突觸前和突觸后，與精神分裂癥患者異常突觸囊泡轉運異常相關[33]。PKC可通過激活多種下游蛋白，如絲氨酸/蘇氨酸激酶，進而影響精神分裂癥相關神經遞質釋放、突觸可塑性以及突觸前和突觸后信息傳遞過程[34]。精神分裂癥患者過量表達的PKC一方面可促進縫隙連接蛋白43（connexin43，Cx43）的磷酸化激活，誘導神經細胞凋亡，并減弱細胞縫隙連接通訊（gap junctional intercellular communication，GJIC）功能；另一方面可加重細胞氧化應激反應，促進MAPK表達，誘導膠質細胞產生過高活性，引發神經興奮性毒性，導致精神分裂樣癥狀產生[35]。

白冰[3]研究發現，化痰活血通滯方治療精神分裂癥效果顯著；進一步研究發現，其作用機制與抑制PKC蛋白表達，降低下游相關蛋白Cx43、p38 MAPK的磷酸化活性，增強GJIC功能，減輕神經興奮性毒性，降低神經細胞凋亡有關。相關研究發現，溫膽湯可通過降低精神分裂癥模型大鼠海馬組織中PKC、p38 MAPK、Cx43蛋白表達水平，降低海馬區神經元細胞凋亡，進而改善精神分裂癥[36―37]。由此可知，中藥復方和有效成分可通過抑制PKC信號通路，增強細胞間信息傳遞，改善精神分裂癥。

6 抑制NRG1/ErbB4信號通路，恢復神經細胞功能

神經調節蛋白1（neuregulin-1，NRG1）屬于神經營養因子家族，可與具有活性激酶結構域的Erb-b2受體酪氨酸激酶4（Erb-b2 receptor tyrosine kinase 4，ErbB4）蛋白結合并在中間神經元中富集，進而增強NMDA受體在突觸中的電信號傳導；另外，NRG1也是精神分裂癥中樞神經系統中膠質細胞生長和髓磷脂發育的調節因子，可參與神經元興奮性突觸的成熟過程[38]。有研究表明，NRG1 mRNA和蛋白表達水平升高，可減少中間神經元數量，從而誘導精神分裂癥的發生[39]。因此，基于NRG1/ErbB4信號通路的療法，可為精神分裂癥提供新的治療方法。

中藥石菖蒲屬于天南星科植物石菖蒲干燥的根莖部分，是臨床治療精神分裂癥方藥中常用藥物之一，對臨床郁郁寡歡、神昏癡呆等癥狀有豁痰開竅、化濕醒神的功效；α-葎草烯是石菖蒲揮發油中重要成分之一，具有抗炎、抗氧化等藥理作用[40]。陳杰等[41]研究發現，α-葎草烯可以下調精神分裂癥模型小鼠下丘腦神經元突觸中NRG1、ErbB4蛋白表達，降低腦組織中一氧化氮、丙二醛水平，緩解谷氨酸神經毒性，恢復過度激活的NMDA受體功能，減輕軸突髓鞘化，消除感覺運動門控功能障礙，從而改善精神分裂癥。徐義勇等[42]研究發現，溫膽湯可降低精神分裂癥模型大鼠海馬組織中NRG1、ErbB4蛋白表達水平，恢復神經元以及神經膠質細胞結構，抑制神經元細胞凋亡，從而改善精神分裂癥。該團隊的體外細胞實驗也發現，溫膽湯含藥血清可下調星形膠質細胞中NRG1、ErbB4 mRNA和蛋白表達，恢復神經細胞功能，進而改善精神分裂癥[43]。由此可知，中藥復方及有效成分可通過抑制NRG1/ErbB4信號通路，改善精神分裂癥。

7 結語

本文總結了中藥復方及有效成分改善精神分裂癥的作用機制，發現中藥復方及有效成分可通過激活BDNF/TrKB/CREB信號通路，抑制海馬細胞凋亡；激活NMDA/ERK信號通路，促進神經發育再生；激活PI3K/AKT信號通路，維持神經細胞穩態；激活CaMKⅡ信號通路，增強學習記憶能力；抑制PKC信號通路，增強細胞間信息傳遞；抑制NRG1/ErbB4信號通路，恢復神經細胞功能。中藥復方及有效成分可通過干預上述信號通路從而發揮改善精神分裂癥的作用。另外，本文還發現溫膽湯、淫羊藿苷等可同時作用于多條信號通路，實現了多通路、多靶點復合調節神經傳導網絡，從而改善精神分裂癥認知障礙。但現有研究多以動物及細胞實驗為主，缺少臨床相關研究，后續應多開展臨床試驗，以期為中藥防治精神分裂癥提供臨床依據。