基于VOSviewer 和CiteSpace 實體器官移植術后真菌感染研究熱點和趨勢的可視化分析

韓 陽 葉衛豐

首都醫科大學附屬北京友誼醫院檢驗科，北京 100050

術后感染是實體器官移植（solid organ transplantation，SOT）術后的常見并發癥之一，其中真菌感染具有極大的嚴重性和挑戰性[1]。由于免疫抑制作用，真菌感染的發生率在SOT 術后明顯升高，可能導致移植器官功能障礙、移植物丟失甚至患者死亡[2-3]。由于真菌具有較高的耐藥性和復發率、抗真菌藥物毒性大和藥物相互作用等，使得SOT 術后真菌感染的治療相對復雜和困難[4]。鑒于SOT 術后真菌感染的嚴重性和難治性，預防也是關鍵的策略。因此，了解SOT 術后真菌感染治療現狀和研究進展可為臨床診治提供幫助。

文獻計量分析是借助計算機技術處理，通過數理統計分析文獻，最后以圖像呈現研究趨勢與熱點的分析方法，已在SOT 術后耐藥菌感染、國內慢性病管理等多方面應用[5-6]。本研究通過對中文文獻和英文文獻中SOT 術后真菌感染文獻進行可視化分析，對該領域國內外研究現狀和發展趨勢進行評價和展望，以期為我國SOT 術后真菌感染的預防和治療提供參考和借鑒，促進該治療領域的進一步發展和創新。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

1.1.1 國內 以CNKI 為中文數據源，檢索詞為：（“實體器官移植”OR“肝移植”OR“心臟移植”OR“肺移植”OR“腸移植”OR“腎移植”OR“胰腺移植”OR）AND（“真菌”OR“霉菌”OR“念珠”OR“隱球菌”OR“毛霉”OR“組織胞漿菌”OR“假絲酵母”OR“曲霉”OR“肺孢子菌”OR“球孢子菌”）。

1.1.2 國外 以Web of Science 核心合集數據庫為英文數據源，檢索詞為：(“solid organ transplant*”OR“liver transplant*”OR “hepatic transplant*”OR“kidney transplant*”OR “renal transplant*”OR “heart transplant*”OR “Cardiac Transplant*”OR “lung transplant*”OR “intestinal transplant*”OR “Small bowel transplant*”OR “colon transplantat*”OR“pancreas transplant*”) AND (“fungal*” OR “fungi*” OR“Mould*”OR“Mold*”OR“Mucor*”OR“antifungal*”OR (“Candid*”NOT (“Candidate*”OR“Candidacy”))OR“Aspergi*”OR“Cryptococc*”OR“Pneumocystis”OR“Histoplasm*”OR“Coccidioid*”)。

檢索時間跨度均設置為建庫時間至2023 年7 月23 日，收集所有SOT 術后真菌感染相關文獻。限定為標題檢索以提高查準率。文獻納入標準：論著（article）和綜述（review）；排除標準：信件（letter）、編輯材料（editorial material）、會議摘要（meeting abstract）、短篇新聞（news item）、出版修正（correction）、在線發表（early access）、會議文獻（proceedings paper）。

1.2 一般文獻計量指標分析

將檢索到的中文文獻和英文文獻分別導入VOS viewer 軟件（1.6.16 版本）統計分析文獻的發表年代、作者和英文文獻發表國家[7]。使用Bibliometric.com 在線軟件創建國家合作關系圖對國家之間的合作關系進行可視化分析。

1.3 關鍵詞共現網絡

將中文文獻和英文文獻分別導入VOSviewer 軟件（1.6.16 版本），將中文和英文關鍵詞出現的閾值均設置為10 次，對符合要求的高頻關鍵詞進行聚類分析，分別生成中文文獻和英文文獻可視化關鍵詞共現網絡圖譜[7]。節點的大小代表關鍵詞出現頻次的高低。另外，不同關鍵詞依據文獻的發表時間標記不同顏色，可視化呈現不同時間段的SOT 術后真菌感染的研究熱點。

1.4 突現關鍵詞檢測

CiteSpace（5.7.R5 版本）提供突現檢測功能，探測在某一時段內文獻引用量激增的節點，用以發現某一個關鍵詞衰落或興起的情況，紅色節點表示在該年份研究熱度高[8]。對SOT 術后真菌感染的關鍵詞進行突現檢測，以得到國內外近期研究的熱點問題。將中文和英文文獻分別導入CiteSpace 軟件（5.7.R5 版本），設置節點類型為“keyword”，時間切片（time slice）=1年，設置檢測時間為1980—2023 年。

2 結果

2.1 發文量趨勢

納入分析的SOT 術后真菌感染英文文獻為1333篇，中文文獻為489 篇。中文文獻和英文文獻幾乎同時興起，但英文文獻整體呈現波動上升趨勢，2000—2011年上升趨勢尤為明顯，此后發文量波動在40～79 篇之間。中文文獻2000—2010 年上升趨勢明顯，與英文文獻同時期快速上升，但此后2012—2022 年呈先下降后上升的趨勢。見圖1。

圖1 1979—2023 年實體器官移植術后真菌感染年文獻發表量

2.2 作者合作網絡分析

經VOSviewer 軟件統計，共有1 576、7 248 名作者分別參與中文文獻、英文文獻SOT 術后真菌感染文章的寫作。中文文獻和英文文獻作者合作圖譜分別見圖2～3。498 篇中文文獻中發文量最多的作者是解放軍海軍軍醫大學附屬長海醫院學者朱有華（12 篇，2.45%）。國內主要研究團隊以朱有華、石炳毅（中國人民解放軍第三〇九醫院）、何曉順（中山大學附屬第一醫院）、王長希（中山大學附屬第一醫院）為中心。1 333 篇英文文獻中發文量最多的作者是加拿大多倫多大學的學者Husain（35 篇，2.63%）。英文文獻主要研究團隊以Husain、Shahid（美國匹茲堡大學）、Kusne（美國梅奧醫學中心）、Munoz（西班牙馬德里葛瑞格里歐馬拉農醫院）為中心。

圖2 中文文獻作者合作圖譜

圖3 英文文獻作者合作圖譜

2.3 國家合作網絡分析

Web of Science 核心合集數據庫文獻數量排名前10 的國家及其文獻被引情況見表1，這前10 位國家發表文獻共被Web of Science 核心合集數據庫收錄文獻1 098 篇，占文獻總數的82.37%。美國發文量第一，遠遠超過其他國家。另外，根據圖4 國家合作關系圖，美國與其他國家的合作最為密切。

表1 Web of Science 核心合集數據庫治療藥物監測文獻數量

圖4 國家間合作關系圖

2.4 關鍵詞共現網絡分析

中文文獻共檢測出426 個關鍵詞。中文文獻SOT移植術后真菌感染關鍵詞共現網絡見圖5，可見形成6 個聚類，聚類Ⅰ：心肺移植和曲霉感染，隱球菌和兩性霉素B 及氟康唑；聚類Ⅱ：肝移植術后侵襲性肺曲霉病和伏立康唑；聚類Ⅲ：術后并發癥；聚類Ⅳ：預防；聚類Ⅴ：侵襲性真菌感染和棘白菌素類藥物，危險因素；聚類Ⅵ：腎移植術后耶氏肺孢子菌肺炎、臨床藥師和藥學監護。圖中節點的大小代表關鍵詞出現頻次的高低，節點的顏色代表關鍵詞的出現時間，反映不同時期的SOT 術后真菌感染研究熱點，聚類Ⅴ和聚類Ⅵ代表中文文獻近期研究熱點，也提示國內SOT 術后真菌感染領域未來的重點研究方向。

圖5 中文文獻關鍵詞共現網絡圖譜

外文文獻共檢測出1 172 個關鍵詞。英文文獻SOT 術后真菌感染關鍵詞共現網絡見圖6，可見形成4 個聚類，聚類Ⅰ：心肺移植術后侵襲性肺曲霉病、念珠菌血癥和毛霉感染，兩性霉素B、卡泊芬凈、三唑類藥物（伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、泊沙康唑）和治療藥物監測；聚類Ⅱ：肝移植術抗真菌預防，風險因素；聚類Ⅲ：腎移植術后耶氏肺孢子菌肺炎；聚類Ⅵ：隱球菌、球孢子菌和組織胞漿菌。聚類Ⅰ和聚類Ⅲ代表英文文獻近期研究熱點和未來重點研究趨勢。

圖6 英文文獻關鍵詞共現網絡圖譜

2.5 關鍵詞突現分析

將中文文獻和外文文獻分別導入CiteSpace 軟件，進行關鍵詞突現檢測，分析不同時期SOT 真菌感染研究的關鍵問題，得到國內外近期研究的熱點問題。

中文文獻近10 年出現文獻激增且至2023 年研究熱度仍高的關鍵詞為臨床藥師、危險因素、耶氏肺孢子菌肺炎、腎移植術后、藥學監護、肺移植和侵襲性真菌感染（圖7）。英文文獻近10 年出現文獻激增且至2023 年研究熱度仍高的關鍵詞為監測（surveillance）、耶氏肺孢子菌肺炎（Oneumocystis jirovecii pneumonia）、指南（guideline）、抗真菌管理（antifungal stew ardship）、藥物動力學（pharmacokinetics）、肺移植（lung transplantation）、泊沙康唑（Posaconazole）（圖8）。上述關鍵詞分別指向了中、英文文獻SOT 術后真菌感染近年研究關鍵問題。

圖7 實體器官移植術后真菌感染中文文獻突現關鍵詞

圖8 實體器官移植術后真菌感染英文文獻突現關鍵詞

3 討論

中文文獻和英文文獻幾乎同時興起，英文文獻整體呈現波動上升趨勢。中文文獻2000—2010 年上升趨勢明顯，與英文文獻同時期快速上升。我國在Web of Science 核心合集數據庫中收錄的文獻數量也排在第5 位，我國學者也比較重視SOT 術后真菌感染的研究。

關鍵詞是研究主題的高度濃縮，通過關鍵詞聚類分析和關鍵詞突現檢測，不僅可以得到中文文獻和英文文獻中SOT 術后真菌感染的研究熱點，還可以通過分析比較中文文獻和英文文獻研究熱點的動態變化，助力國內學者不斷拓展和深化主題，發現SOT 術后真菌感染領域新的研究趨勢。

SOT 術后真菌感染研究關注的疾病及藥物在不同時段側重不同，中文文獻在1990—2001 年，關鍵詞突現較少；2002—2012 年曲霉病、伊曲康唑、兩性霉素B、米卡芬凈是研究熱點,米卡芬凈由于和SOT 術后常用免疫抑制劑無明顯相互作用，胃腸安全性較好，在SOT 中應用越來越廣泛[9]。夏芳[10]和胡建敏等[11]分別回顧分析了86 例（米卡芬凈組43 例，兩性霉素B 脂質體組43 例）和43 例（米卡芬凈組24 例，兩性霉素B 脂質體組19 例）腎移植術后真菌感染病例，結果均表明兩性霉素B 脂質體治療腎移植術后肺部真菌感染患者的臨床療效優于米卡芬凈，但耐受性不如米卡芬凈。2013—2023 年耶氏肺孢子菌肺炎、隱球菌腦膜炎、侵襲性真菌感染、氟康唑、氟胞嘧啶、伏立康唑是研究熱點。臨床藥師和藥學監護是近幾年來中文文獻研究重要熱點內容，中文文獻的近期研究熱點聚類Ⅵ也印證這點。臨床藥師從協助制訂藥物治療方案、藥物相互作用、血藥濃度監測、藥品不良反應、用藥教育等方面對SOT 患者進行全程藥學監護，在SOT 術后真菌感染管理團隊中發揮越來越重要的作用[12]。耶氏肺孢子菌通過呼吸道傳播，存在小規模突現可能，沈澤等[13]通過對11 例腎移植后耶氏肺孢子菌肺炎患者的基因分析，結合門診隨訪病史，確定了存在兩條傳播鏈，提示應更多關注肝腎移植術后耶氏肺孢子菌肺炎。

英文文獻不同時期關注的疾病和藥物不同，1990—2001 年艾滋病、曲霉病、氟康唑、兩性霉素B脂質體是研究熱點；2002—2012 年念珠菌病、卡泊芬凈、氟康唑、脂質復合體是研究熱點，研究方法已開展多中心臨床試驗；2013—2023 年耶氏肺孢子菌肺炎、毛霉病，泊沙康唑是研究熱點，真菌感染有聚集性和突現性趨勢，抗真菌藥物管理和指南制定是近幾年英文文獻熱門研究話題。對比中、英文文獻的研究熱點變化過程發現，雖然中、英文文獻的整體動態發展走向大體相似，但中文文獻研究的關鍵詞突現晚10 年左右，例如兩性霉素B 在英文文獻中于1994 年開始突現、中文文獻在2005 年開始突現；侵襲性肺曲霉病在英文文獻在1992 年開始突現、中文文獻在2005 年開始突現。對比中文文獻和英文文獻的近期研究熱點，共同點均為側重腎移植術后耶氏肺孢子菌肺炎。不同點為中文文獻研究側重臨床藥師和藥學監護；英文文獻研究側重毛霉病和泊沙康唑、抗真菌藥物管理和指南制訂。毛霉菌是一種機會致病菌，在健康人群中極少發病，但是SOT 患者是毛霉菌的高危人群[14-15]。免疫系統受損，增加了移植患者對罕見機會性感染的易感性。毛霉病雖罕見但致死率高，近幾年英文文獻關于移植患者相關毛霉病研究也越來越多[16-19]。一項研究報告，11 例腎移植合并毛霉病患者接受兩性霉素B脂質體聯合手術清創或切除病變組織，同時給予泊沙康唑預防治療后，9 例患者康復，2 例患者死亡[17]。抗真菌藥物管理（antifungal stewardship，AFS）是指在醫療機構中對抗真菌藥物的合理使用進行監督和管理的一種策略。英文文獻中AFS 團隊包括抗感染專家、臨床微生物專家、藥師和相關部門專家[20]。SOT 患者中抗真菌藥物過度使用會產生風險，包括不良反應、藥物相互作用、治療成本增加、耐藥性增加等，在SOT患者中特別需要AFS[21]。規范化SOT 術后AFS 是近年來英文文獻的研究熱點。美國移植學會(American Society of Transplantation，AST）根據移植受者常見的真菌感染菌種類型，在2019 年發布了《SOT 受者侵襲性曲霉菌病指南》《SOT 受者侵襲性念珠菌病指南》《SOT 受者隱球菌病指南》《SOT 受者耶氏肺孢子菌肺炎指南》4 本指南，為AFS 提供了更加細化的指導原則[22-25]。目前國內關于SOT 受者真菌感染的指南例如《器官移植受者侵襲性真菌病臨床診療技術規范（2019 版）》和《中國實體器官移植受者侵襲性真菌病臨床診治指南（2016 年版）》，沒有細化到每個菌種的指南，國內也可以借鑒國外經驗，制定和發布細化到菌種的SOT 真菌感染指南，以期加強SOT 術后真菌感染規范化診治[2,26]。

本研究利用VOSviewer 和CiteSpace 分析并展示了國內外SOT 術后真菌感染的研究動向，為我國學者提供了有價值的參考。積極開展國內的AFS，完善細化國內指南，并重視SOT 術后耶氏肺孢子菌肺炎、毛霉病等疾病，以推動國內SOT 術后真菌感染治療領域的發展。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。