鹽酸替羅非班氯化鈉注射液與丹紅注射液等6 種中藥注射液配伍穩定性研究

★ 劉玲 任琦 羅新新 陶松 徐娟（.江西省人民醫院 南昌 0006；.江西省藥品檢驗檢測研究院 南昌 009；.南昌大學第一附屬醫院 南昌 0006）

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是一種血栓性疾病，臨床上比較常見，多發病于中老年群體，與患者飲食習慣、不良情緒、季節變化等有一定關系［1-2］。患者主要的臨床表現為胸部疼痛，伴有出汗、惡心癥狀，重時會休克，給患者的生命健康帶來嚴重威脅。在冠心病治療過程中，抗血小板治療方式在冠心病的臨床治療過程中具有十分重要的意義，且效果顯著。

鹽酸替羅非班是一種最新研發的血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，對血小板激活及聚集過程均具有顯著的阻礙作用，有效抑制血栓發生率，顯著降低病死率和頑固性缺血的綜合發生率［3-5］。對于平時血壓、血脂等控制效果不佳的高齡冠心病患者及病史較長的冠心病患者，往往合并多種神經或血管病變，僅僅給予西藥治療難以取得理想效果，臨床上往往選擇與中藥注射液聯合使用。我院治療冠心病一般可選用鹽酸替羅非班氯化鈉注射液與活血化瘀型中藥注射液聯合治療冠心病。因中藥注射劑成分相對較為復雜，臨床使用過程中對配伍選擇具有較高的要求，臨床常用中藥注射劑如丹紅注射液、苦碟子注射液、銀杏達莫注射液、注射用紅花黃色素、參麥注射液、燈盞細辛注射液等說明書中僅提供了推薦使用溶媒及溶媒劑量，并未提示是否可以與鹽酸替羅非班氯化鈉注射液進行配伍使用。然而，通過文獻檢索目前并未發現關于鹽酸替羅非班氯化鈉注射液與臨床聯用的丹紅注射液、苦碟子注射液、銀杏達莫注射液、注射用紅花黃色素、參麥注射液、燈盞細辛注射液等中藥注射劑配伍穩定性相關研究。因此，本研究選取臨床上聯合用藥頻率較高的6 種注射劑，采取在室溫（25 ℃）條件下考察各組配伍溶液不同時間點外觀性狀、pH 值、可見異物、不溶性微粒數等相關情況［6-10］，為臨床治療冠心病合理使用鹽酸替羅非班氯化鈉注射液提供更多的參考依據。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

GWJ-4A 型智能微粒檢測儀（天津天大天發科技有限公司）；HS-1800H-U 水平凈化工作臺（蘇州安泰空氣技術有限公司）；TB-2 澄明度檢測儀（天津大學精密儀器制造）；FE28 pH酸度計（METLER-TOLEDD公司）；紫外可見分光光度計（日本島津公司）。

1.2 試藥

鹽酸替羅非班氯化鈉注射液（100 mL；5 mg/按C22H36N2O5S 計，遠大醫藥＜中國＞有限公司，批號220902）；0.9% 氯化鈉注射液（250 mL∶2.25 g，江西科倫藥業有限公司，批號D22060908）；丹紅注射液（步長制藥有限責任公司，批號22051038，規格10 mL/支）；苦碟子注射液（通化華夏藥業有限責任公司，批號211007，20 mL/支）；銀杏達莫注射液（貴州益佰制藥股份有限公司，批號20210201，10 mL/支）；注射用紅花黃色素（山西德元堂藥業有限公司，批號21120204869，150 mg含紅花黃色素80 mg）；參麥注射液（神威藥業有限責任公司，批號220311F2，100 mL/瓶）；燈盞細辛注射液（云南生物谷藥業股份有限公司，批號20211237，10 mL/支）。

2 方法

2.1 藥物配伍

所有藥物均按照臨床常用醫囑配置，溶媒選擇和配置濃度情況見表1。藥物配置在我院靜脈配置中心水平層流臺內完成，所有試驗組樣品按照表2配伍，每組樣品準備6 份。

表1 鹽酸替羅非班氯化鈉注射液及丹紅注射液等6種中藥注射液用量

表2 鹽酸替羅非班氯化鈉注射液及丹紅注射液等6種中藥注射液配伍方法

2.2 檢測方法

2.2.1 配伍溶液外觀性狀 取鹽酸替羅非班氯化鈉注射液成品輸液及丹紅注射液與鹽酸替羅非班氯化鈉注射液、苦碟子注射液與鹽酸替羅非班氯化鈉注射液、銀杏達莫注射液與鹽酸替羅非班氯化鈉注射液、注射用紅花黃色素與鹽酸替羅非班氯化鈉注射液、參麥注射與鹽酸替羅非班氯化鈉注射液、燈盞細辛注射液與鹽酸替羅非班氯化鈉注射液6 種配伍溶液各5 mL，放置在清潔透明的具塞納氏比色管中，于0、1、2、4、6 h 觀察其溶液澄明度及顏色變化，-表示無明顯變化，+表示有顏色變化或者產生沉淀。

2.2.2 pH 值檢查 采用pH 檢測儀器測定鹽酸替羅非班氯化鈉注射液成品輸液及丹紅注射液與鹽酸替羅非班氯化鈉注射液、苦碟子注射液與鹽酸替羅非班氯化鈉注射液、銀杏達莫注射液與鹽酸替羅非班氯化鈉注射液、注射用紅花黃色素與鹽酸替羅非班氯化鈉注射液、參麥注射與鹽酸替羅非班氯化鈉注射液、燈盞細辛注射液與鹽酸替羅非班氯化鈉注射液各配伍溶液放置0、1、2、4、6 h 時pH 值，計算各時間點的RSD進行統計學分析。

2.2.3 配伍溶液可見異物穩定性檢查 取上述6 組配伍溶液，分別于室溫放置0、1、2、4、6 h 后，參照可見異物檢查法（2020 年版《中國藥典》），判斷是否符合規定。

2.2.4 各配伍溶液不溶性微粒數的測定 參照2020 年版《中國藥典》不溶性微粒檢查法和評判標準，室溫環境下測定鹽酸替羅非班氯化鈉注射液與上述中藥注射劑配伍后混合液0、1、2、4、6 h的不溶性微粒數，記錄≥10 μm 和≥25 μm 的微粒數目，判斷是否符合規定（每1 mL 中含10 μm 及10 μm 以上的微粒數不得超過25 粒，含25 μm 及25 μm 以上的微粒數不得超過3 粒）。

2.2.5 測定波長的選擇 取鹽酸替羅非班氯化鈉注射液適量，以0.9%氯化鈉注射液為空白對照，于205～400 nm 波長內進行紫外掃描。結果表明，鹽酸替羅非班在225 nm 波長處有最大吸收，而空白對照溶液無干擾，故選擇225 nm 作為鹽酸替羅非班氯化鈉注射液的檢測波長。見圖1。

圖1 鹽酸替羅非班氯化鈉注射液紫外吸收光譜圖

2.2.6 配伍液紫外吸收圖譜考察 將配伍液AB1分別以0.9%氯化鈉溶液、鹽酸替羅非班氯化鈉溶液、丹紅注射液的氯化鈉溶液為空白對照，在波長205～400 nm 范圍內掃描得紫外吸收圖譜，最大吸收波長為225 nm。同理將配伍液AC1、AD1、AE1、AF1、AG1溶液分別以0.9%氯化鈉溶液、鹽酸替羅非班氯化鈉溶液、苦碟子注射液的氯化鈉溶液、銀杏達莫注射液的氯化鈉溶液、注射用紅花黃色素的氯化鈉溶液、參麥注射液的氯化鈉溶液、燈盞細辛注射液的氯化鈉溶液為空白對照，在波長205～400 nm 范圍內掃描得紫外吸收圖譜，最大吸收波長為225 nm。見圖2。

圖2 配伍液AB1、AC1、AD1、AE1、AF1、AG1紫外吸收光譜圖

2.2.7 配伍溶液最大吸收光譜吸收度考察 采用紫外分光光度計檢測配伍溶液AB1、AC1、AD1、AE1、AF1、AG1放置0、1、2、4、6 h 時在最大吸收光譜處的吸收度A 值，計算各時間點的RSD并進行統計學分析。

3 結果

3.1 性狀

根據臨床常用量醫囑按 “2.1” 項下藥物配伍后的溶液，置于常溫（25 ℃）觀察，不同時間點配伍溶液的澄明度、色澤變化見表3。結果表明，各配伍溶液在6 h 內性狀均無顯著變化，無沉淀、結晶，配伍后均為淡黃色澄明液體。

表3 鹽酸替羅非班氯化鈉注射液與丹紅注射液等6種中藥注射液配伍后溶液放置不同時間的外觀變化

3.2 各配伍溶液pH 值

以鹽酸替羅非班氯化鈉注射液為參比，與丹紅注射液、苦碟子注射液、銀杏達莫注射液、注射用紅花黃色素、參麥注射液、燈盞細辛注射液等配伍時，pH 值無明顯變化，且6 h 內保持穩定。見表4。

表4 鹽酸替羅非班氯化鈉注射液與丹紅注射液等6種中藥注射液配伍后pH值變化情況

3.3 各配伍溶液可見異物

以鹽酸替羅非班氯化鈉注射液為參比，與丹紅注射液、苦碟子注射液、銀杏達莫注射液、注射用紅花黃色素、參麥注射液、燈盞細辛注射液等藥品配伍時，各配伍溶液在放置6 h 內，均無檢出明顯可見異物，符合《中國藥典》要求。見表5。

表5 鹽酸替羅非班氯化鈉注射液與丹紅注射液等6種中藥注射液配伍后可見異物變化情況

3.4 各配伍溶液不溶性微粒

以鹽酸替羅非班與0.9%氯化鈉注射液配伍后為參比，分別與丹紅注射液、苦碟子注射液、注射用紅花黃色素、燈盞細辛注射液配伍時，不溶性微粒亦符合《中國藥典》規定；但分別與銀杏達莫注射液、參麥注射配伍后6 h 內的不溶性微粒均超出《中國藥典》規定限度。見表6。

表6 鹽酸替羅非班氯化鈉注射液與丹紅注射液等6種中藥注射液配伍后不溶性微粒變化情況 粒

3.5 配伍溶液最大吸收波長處吸光度考察結果

分別以0.9%氯化鈉溶液、鹽酸替羅非班氯化鈉溶液、丹紅注射液的氯化鈉溶液、苦碟子注射液的氯化鈉溶液、銀杏達莫注射液的氯化鈉溶液、注射用紅花黃色素的氯化鈉溶液、參麥注射液的氯化鈉溶液、燈盞細辛注射液的氯化鈉溶液為空白對照，在225 nm 最大波長處測得0、1、2、4、6 h吸光度，結果表明各配伍溶液在放置6 h 內吸光度無明顯變化，含量未見明顯改變。見表7。

表7 鹽酸替羅非班氯化鈉注射液與丹紅注射液等6種中藥注射液配伍后吸光度變化

4 討論

注射液的配伍穩定性是臨床應用中極為重要的一個環節，決定著患者的用藥安全［11-13］。本研究通過對鹽酸替羅非班氯化鈉注射液與臨床聯合應用的丹紅注射液、苦碟子注射液、銀杏達莫注射液、注射用紅花黃色素、參麥注射液、燈盞細辛注射液等6 種中藥注射劑配伍穩定性進行研究，通過直觀觀察法、澄明度觀察、不溶性顆粒檢測、酸堿度檢測等相關項目，觀察其穩定性是否發生改變。

研究結果表明，鹽酸替羅非班氯化鈉注射液與丹紅注射液、苦碟子注射液、銀杏達莫注射液、注射用紅花黃色素、參麥注射液與燈盞細辛注射液配伍后，各配伍溶液在6 h 內性狀均無顯著變化，無沉淀、無結晶，無明顯可見異物，pH 值無明顯變化，藥物含量無明顯變化。與銀杏達莫注射液、參麥注射配伍后6 h 內的不溶性微粒均超出《中國藥典》規定限度。因此，鹽酸替羅非班氯化鈉注射液與丹紅注射液、苦碟子注射液、注射用紅花黃色素、與燈盞細辛注射液配伍穩定，聯用時無需沖洗輸液管路。與銀杏達莫注射液、參麥注射液配伍不穩定，聯用時應在使用前后沖洗輸液管路。

臨床治療冠心病使用鹽酸替羅非班氯化鈉注射液，可以配伍丹紅注射液、苦碟子注射液、注射用紅花黃色素、燈盞細辛注射液等4 種中藥注射液聯合使用，以開拓用藥方案，提高臨床療效。