光動力療法與子宮頸環形電切術治療宮頸上皮內瘤變2級的療效對比

孫俊杰 郭素杰 李洪林 岳瑩瑩 王興芬

基金項目：天津市衛生局科技基金資助項目（2013KZ108）

作者單位：1天津醫科大學第二醫院婦科（郵編300211），2病理科

作者簡介：孫俊杰（1979），女，主任醫師，主要從事婦科腫瘤和子宮內膜異位癥方面研究。E-mail：sunjunjie1979525@sina.com

摘要：目的 評價光動力療法與宮頸環形電切術（LEEP）治療宮頸上皮內瘤變2級（CIN2）的療效及不良事件的發生情況。方法 40例CIN2級患者依治療方案不同分為光動力組20例和LEEP組20例，于治療后3、6及12個月進行隨訪，比較2組患者高危型HPV病毒（HR-HPV）、陰道微生態、陰道鏡檢查和宮頸活檢情況，記錄不良事件發生情況。結果 2組間患者治療后3個月的病變逆轉、病變殘留及病變進展構成差異無統計學意義。光動力組治療后6個月時1例復發者和LEEP組治療后12個月時1例復發者的宮頸活檢病理均為CIN1級。2組患者治療后3、6及12個月HR-HPV轉陰率、正常陰道微生態比例差異無統計學意義。光動力組治療后3、6、12個月患者的正常陰道微生態比例呈依次增高的趨勢。在治療過程中，光動力組患者疼痛能忍受，LEEP組疼痛明顯并伴有出血；2組治療后均有陰道分泌物增多、下腹墜痛，但LEEP組有宮頸局部瘢痕形成并有1例出現陰道出血。結論 光動力療法治療CIN2效果較好，HR-HPV轉陰率高，對宮頸幾乎無損傷，尤其適用于有生育要求的患者。

關鍵詞：宮頸上皮內瘤樣病變；光動力療法；宮頸環形電切術

中圖分類號：R739.9文獻標志碼：ADOI：10.11958/20231056

Comparative study on the efficacy of photodynamic therapy and loop electrosurgical excision procedure in the treatment of grade 2 cervical intraepithelial neoplasia

SUN Junjie1， GUO Sujie1， LI Honglin1， YUE Yingying1， WANG Xingfen2

1 Department of Gynecology， 2 Department of Pathology， the Second Hospital of Tianjin Medical University，

Tianjin 300211， China

Abstract： Objective To evaluate the efficacy and incidence of adverse events of photodynamic therapy and loop electrosurgical excision procedure （LEEP） in the treatment of grade 2 cervical intraepithelial neoplasia （CIN2）. Methods Forty CIN2 patients were divided into the photodynamic group （20 cases） and LEEP group （20 cases） according to different treatment options. Follow ups were conducted at 3， 6 and 12 months after treatment. High-risk HPV virus （HR-HPV）， vaginal microbiota， colposcopy examination and cervical biopsy results were compared between the two groups. Adverse events were recorded. Results There was no significant difference in the composition of lesion reversal， residual lesions and progression after 3 months of treatment between the two groups of patients. After 6 months of treatment， one case relapsed in the photodynamic group， and 12 months after treatment one case relapsed in the LEEP group. Both cases of cervical biopsy pathology were CIN1 grade. There were no significant differences in the conversion rate of HR-HPV and the proportion of normal vaginal microbiota between the two groups of patients at 3， 6， and 12 months after treatment. The proportion of normal vaginal microbiota in the photodynamic group increased sequentially at 12 months after treatment compared to 3 and 6 months after treatment. During the photodynamic treatment， the pain was tolerable in the photodynamic group， while in the LEEP group， the pain was obviously accompanied by bleeding. After treatment， patients in both groups had increased vaginal discharge and lower abdominal pain， but in the LEEP group， local cervical scars formed and one case experienced vaginal bleeding. Conclusion Photodynamic therapy is effective on treating CIN2， with a high negative? conversion rate of HR-HPV and almost no damage to the cervix， especially suitable for patients with fertility requirements.

Key words： cervical intraepithelial neoplasia; photodynamic therapy; cervical circular electrocautery

宮頸鱗狀上皮內病變是宮頸癌的癌前病變，由高危人乳頭瘤病毒（high risk human papillomavirus ，HR-HPV）持續感染引起［1］。根據2014年世界衛生組織（WHO）女性生殖系統腫瘤分類（第4版），子宮頸低級別鱗狀上皮內病變（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）是指宮頸上皮內瘤變1級（CIN1）；高級別鱗狀上皮內病變（HSIL）是指宮頸上皮內瘤變2級（CIN2）和3級（CIN3）、中/重度游離鱗狀上皮不典型性增生以及原位癌屬于宮頸癌前病變范疇。研究顯示，20%～30%的HSIL有可能在10年內進展為宮頸癌［2］。2020年WHO在《加速消除宮頸癌全球戰略》中提出，到2030年應實現90%的宮頸癌前病變女性得到治療。國內外的《指南》［3］和《專家共識》［4］建議子宮頸HSIL的治療方案是宮頸冷刀錐切術（CKC）和宮頸環形電切術（LEEP），但這些為有創性治療，可導致各種近期和遠期并發癥，并給后續妊娠和分娩帶來較大的風險。因此，針對有生育需求或者不愿意采用手術治療的患者，選擇個體化的規范治療方法，既能消除疾病又能滿足患者的要求。CIN2為HSIL程度最輕的病癥，最易出現治療不足和（或）治療過度［5］，臨床治療方法也存在爭議。本研究對光動力療法和LEEP治療CIN2的療效進行比較，分析治療效果和HR-HPV的清除情況，為臨床合理選擇CIN2的治療方式提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020年5月—2022年5月就診于天津醫科大學第二醫院婦科的CIN2患者40例，年齡23～45歲，均為HR-HPV感染并經電子陰道鏡檢查宮頸轉化區為1型或2型，經宮頸活檢病理證實為CIN2。排除標準：陰道和外陰上皮內病變者；妊娠和哺乳期女性；合并有嚴重的心、肝、腎、造血系統疾病；伴有腫瘤以及精神疾病患者。依據患者所用治療方案的不同分為光動力組20例和LEEP組20例。其中光動力組患者還需要排除對紅光等激發光源過敏、卟啉癥患者或已知對卟啉、局部5-氨基酮戊酸（5-aminolevulinic acid，5-AL A）、凝膠或溶液中任何一種成分過敏者［6］。2組年齡、吸煙（連續或累積吸煙6個月或以上者）以及避孕套避孕情況差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。本研究經本院倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

1.2 治療方案 治療時間選擇在月經干凈3～7 d，術前7 d禁止性生活，治療前常規行血常規、凝血常規、艾滋病、梅毒、丙肝檢查，婦科檢查和陰道微生態檢查。治療后均囑患者禁性生活、盆浴和游泳3個月，3個月后采用避孕套避孕。（1）LEEP組。患者取膀胱截石位，常規消毒鋪無菌巾，放置窺器，消毒宮頸及陰道，充分暴露宮頸，使用盧格氏碘液對宮頸進行碘試驗，明確宮頸病變范圍。使用2%鹽酸利多卡因注射液（天津金耀藥業有限公司）于宮頸的3點和9點位置局部麻醉后，使用ModelHF-120高頻電刀（深圳金科威實業有限公司）切除病灶。根據宮頸及病灶的實際情況選擇大環、中環或小環，切除范圍應包括病灶邊緣外0.5～1 cm，錐高1～2 cm，球形電極電凝止血，觀察無出血，宮頸創面涂抹紅霉素眼膏（北京雙吉制藥有限公司）。將切下的宮頸組織標記后用10%甲醛固定后進行病理檢查。（2）光動力組。參照文獻［6］，按照藥物配制、敷藥和照光3個步驟進行。注意宮頸管和宮頸表面同時敷藥和照光，宮頸管使用LD-600C半導體激光治療儀照射，宮頸表面使用LED-IIB型光動力治療儀進行照射，能量密度80～150 J/cm2，功率密度80 mW/cm2，照光時間30 min±5 min，每7～14 d 1次，共6次。

1.3 治療效果判定 2組患者治療后3、6及12個月隨訪。隨訪時間為非月經期，治療結束后3個月進行宮頸液基薄層細胞學檢查（TCT）、HR-HPV、陰道微生態化驗、陰道鏡檢查和宮頸活檢。若未發現宮頸病變定義為病變逆轉，若為CIN1或CIN2定義為病變殘留，若為CIN2—3或CIN3定義為病變進展。治療結束后6、12個月進行宮頸TCT、HPV、陰道微生態化驗，如果TCT結果異常（無明確診斷意義的不典型鱗狀細胞ASCUS及以上）和HR-HPV陽性，需再次行陰道鏡檢查和宮頸活檢，CIN1、CIN2或CIN3均定義為復發。不良事件包括術中疼痛、術中術后出血、陰道分泌物增多和陰道排液、外陰陰道燒灼感、下腹墜痛。

1.4 陰道微生態評價 正常陰道微生態為陰道菌群的密集度Ⅱ—Ⅲ級、多樣性Ⅱ—Ⅲ級、優勢菌為乳桿菌、陰道pH值為3.8～4.5、清潔度為Ⅰ—Ⅱ度、乳桿菌功能正常（即H2O2陽性）、白細胞酯酶等陰性。當上述指標任何一項出現異常，即為陰道微生態失調狀態［7］。

1.5 統計學方法 采用SPSS 25.0軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以[[x] ±s

]表示，2組均數比較采用t檢驗；計數資料以例或例（%）表示，2組間比較采用χ2或校正χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 2組患者治療效果比較 治療后3個月，光動力組3例患者病變殘留，繼續補充3次光動力治療后病變逆轉；LEEP組1例患者病變殘留，繼續補切1次后病變逆轉。2組治療后3個月效果差異無統計學意義，見表2。光動力組在治療后6個月時有1例復發，LEEP組在治療后12個月時有1例復發；后續采用觀察或藥物治療，密切隨訪。

2.2 2組患者治療前后宮頸情況 2組治療前陰道鏡下宮頸轉化區為1型（宮頸鱗柱交界完全可見）或2型（宮頸鱗柱交界部分可見，打開宮頸口后完全可見），醋酸試驗可見白色上皮，碘試驗不著色（呈淺棕色或黃色），見圖1；宮頸活檢病理結果為CIN2級，免疫組化染色P16（+），見圖2。治療后3個月，2組病變逆轉患者陰道鏡下光動力組宮頸無瘢痕，而LEEP組可見宮頸局部瘢痕形成，醋酸試驗2組均未見白色上皮，碘試驗2組均著色（呈棕黑色），見圖1；宮頸活檢病理結果為宮頸慢性炎癥，見圖2。光動力組治療后6個月時1例復發和LEEP組治療后12個月時1例復發者均為TCT和HR-HPV異常，宮頸活檢病理均為CIN1級。

2.3 2組患者治療后HR-HPV檢測結果比較 2組患者治療后3、6及12個月HR-HPV轉陰率差異無統計學意義，見表3。

2.4 2組患者治療后陰道微生態檢測結果比較 2組患者治療后3、6及12個月正常陰道微生態比例差異無統計學意義。LEEP組治療后12個月相比治療后3、6個月正常陰道微生態比例差異無統計學意義；光動力組治療后3、6、12個月正常陰道微生態比例呈依次增高的趨勢（P＜0.05），見表4。

2.5 2組患者不良事件發生情況 術中不良反應：光動力組照光過程中患者能感覺疼痛，但均能忍受，LEEP組疼痛明顯并有出血現象，出血量在0～20 mL。不良事件：光動力組主要為陰道分泌物增多、下腹墜痛、外陰及陰道燒灼感，均可耐受，無患者因不良事件而停止治療；LEEP組主要為陰道排液和少量陰道出血、下腹墜痛、陰道分泌物增多、宮頸局部瘢痕形成，其中1例在術后7 d脫痂時出現陰道大出血，行陰道填塞壓迫止血后血止。

3 討論

針對宮頸HSIL中的CIN2的過度治療或治療不足一直是困擾臨床醫生的難題。臨床可根據病理和P16免疫組化檢測結果來分流治療，P16（+）按照HSIL進行手術處理，P16（-）按照LSIL進行觀察。然而，有生育需求的患者既擔心手術造成的宮頸損傷會影響到生育，又擔心觀察過程中錯失治療時機導致疾病進展。因此，無創或微創的方法治療CIN2成為一種迫切的臨床需要。

光動力療法是一種高度選擇性的藥械結合微創治療技術，利用特定光敏劑選擇性濃集于生長異常、增生活躍的組織，在光源及氧的參與下產生活性氧（ROS），過量的ROS可以通過對細胞內生物大分子（如蛋白質、脂類、RNA和DNA）的氧化損傷作用，從而誘導細胞發生凋亡和壞死，發揮治療效果［6］。宮頸鱗狀上皮內病變局限于基底膜以上的上皮層內，為3～20個細胞層，但通常約為10個細胞層，厚度為2～3 mm，而光動力效應作用深度為2～3 mm，最深可達到8 mm，能夠清除宮頸上皮層內病灶，從而起到治療作用。Qu等［8］研究顯示，光動力治療HSIL患者中，總病變消退率為89.58%。Li等［9］通過Meta分析發現，光動力療法較其他療法（CO2激光、手術、冷凍等）治療宮頸鱗狀上皮內病變消退率更高，復發率更低。本研究結果亦顯示，2組患者治療后3個月效果差異無統計學意義，表明光動力治療CIN2能達到與LEEP同樣的治療效果。雖然光動力療法可以同時治療宮頸表面和宮頸管，但其用于CIN2的治療是新的應用，缺乏大規模的前瞻性隨機對照試驗證據支持。為避免治療不足延誤最佳治療時機對患者造成更大的傷害，本研究選擇宮頸轉化區為1型和2型的患者，CIN2病變的治療過程在可控范圍，便于隨訪和觀察［6］。本研究還發現，2組均有病變殘留甚至復發，可能與治療范圍不足（LEEP切除的范圍或者光動力治療敷藥照光的范圍不夠大，未完全覆蓋病灶或亞臨床病灶）或HR-HPV的持續感染有關。

光動力療法在清除CIN病灶的同時可以清除HPV和減少HPV再感染。有研究發現，光動力治療HSIL合并HR-HPV感染患者后3個月HR-HPV的清除率為79.17%［8］。本研究發現，治療后光動力組HR-HPV的轉陰率隨著時間的延長雖無統計學意義，但呈增加趨勢。其可能的機制：（1）光動力療法靶向誘導CIN的病變細胞發生凋亡和壞死，阻止HPV病毒復制。（2）光動力療法可引起病變細胞釋放損傷相關的分子模式危險信號分子并促進急性炎癥反應發生，增加局部免疫細胞的數量，誘發和調節局部免疫反應，提高機體抗病毒能力［10］。本研究發現，光動力療法還能夠改善并恢復正常陰道微生態環境，這可能也是有助于HPV的清除和防止HPV再感染的機制之一。研究表明，HPV的持續性感染與陰道微生態失衡有關，從而使HPV感染概率增加且清除延遲［11］。因此，正常陰道微生態環境是防止HPV感染的重要環境因素。

研究顯示，與LEEP的近期和遠期并發癥相比，光動力療法不會造成子宮頸基質破壞，進而引起子宮頸結構不全和宮頸粘連、局部瘢痕形成，具有不良反應少、可重復治療等特點［12-13］。對于合并有外陰和陰道上皮內病變、宮頸較小無法進行宮頸錐切術以及宮頸錐切術后切緣陽性或復發的患者，光動力療法也是一種很好的治療選擇，光動力療法有可能成為CIN2甚至部分CIN3的主要治療方案之一。

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（2023-07-16收稿 2023-11-29修回）

（本文編輯 陸榮展）