創傷性腦損傷后陣發性交感神經過度興奮綜合征的研究進展

林穎 余旻 譚香 王鵬 閆夢潔

【摘要】陣發性交感神經過度興奮綜合征（PSH）是中重度創傷性腦損傷（TBI）后一種常見的并發癥，以同時、陣發性的交感神經興奮性增加（高熱、血壓升高、心率增快、呼吸急促、大汗）和姿勢或肌張力障礙為特征。PSH的臨床表現存在個體差異，癥狀缺乏特異性，早期易與膿毒癥、癲癇等疾病相混淆。目前PSH的發病機制尚未明確，診斷主要通過臨床表現及排除其他疾病，因此易造成誤診及治療延遲，最終阻礙TBI患者的康復過程。本文就創傷性腦損傷后PSH的臨床特點、發病機制、診斷、治療等進行綜述，以期為PSH的早期診斷、治療提供指導。

【關鍵詞】陣發性交感神經過度興奮綜合征；創傷性腦損傷；自主神經功能障礙

【中圖分類號】R651【文獻標志碼】A【文章編號】16727770（2024）02021105

Research progress of paroxysmal sympathetic hyperactivity syndrome following traumatic brain injury LIN Ying， YU Min， TAN Xiang， et al. Department of Critical Medicine， Peoples Hospital of Three Gorges University， Yichang 443000， China

Corresponding author： YU Min

Abstract： Paroxysmal sympathetic hyperactivity（PSH） syndrome is a common complication after moderate to severe traumatic brain injury（TBI）. It is characterized by simultaneous and paroxysmal increase in sympathetic excitability（high fever， elevated blood pressure， increased heart rate， tachypnea， hyperhidrosis） and postural or muscular tension disorders. There are individual differences in the clinical manifestations of PSH， the symptoms are lack of specificity， and it is easy to be confused with sepsis， epilepsy and other diseases at the early stage. At present， the pathogenesis of PSH is not clear， and the diagnosis is mainly through clinical manifestations and exclusion of other diseases. It is usually misdiagnosed and delayed in treatment， and ultimately hinder the rehabilitation process of TBI patients. At present， the treatment of PSH is mainly preventing and controlling symptoms， and there is still no unified and effective management plan， which affects the prognosis of TBI. This article reviews the clinical characteristics， pathogenesis， diagnosis and treatment of PSH after traumatic brain injury in order to provide guidance for the early diagnosis and treatment of PSH.

Key words： paroxysmal sympathetic hyperactivity syndrome; traumatic brain injury; autonomic dysregulation

陣發性交感神經過度興奮綜合征（paroxysmal sympathetic hyperactivity，PSH）是發生于嚴重獲得性腦損傷幸存者亞組中的一組癥候群，表現為同時、陣發性的交感神經興奮性增加（高熱、血壓升高、心率增快、呼吸急促、大汗）和姿勢或肌張力障礙。既往也被稱為間腦自發癲癇、自主神經功能障礙綜合征、自主神經風暴等［1］。PSH在創傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）、缺血缺氧性腦病、腦卒中、顱內腫瘤、顱內感染、自身免疫性腦炎、腦脂肪栓塞等患者中均可發生［27］。但PSH的主要誘因是TBI，在過去的十年中，大約80%的PSH病例發生在TBI患者中，TBI患者發生PSH的患病率約為8%～33%［89］。目前PSH的發病機制復雜尚未明確，診斷以專家共識提出的PSH臨床評估方法（PSH assessment measure，PSHAM）為標準，但其缺乏客觀性，且PSH的臨床癥狀缺乏特異性，因而早期診斷、早期治療對臨床醫生似乎具有挑戰性，其結果可能是延長TBI患者住院時間、增加不必要的檢查及治療、增加醫療費用、影響患者預后。目前關于PSH對TBI患者的長期神經功能預后的影響仍存在爭議，但證據始終表明，PSH的存在是TBI患者神經系統預后惡化的危險因素［1013］。因此，早期識別、診斷并規范治療PSH在TBI患者的康復過程中尤為重要。

1臨床表現及特點

PSH的主要臨床特征是交感神經和運動活動同時、陣發性短暫增加。雖然對該并發癥的孤立癥狀的共識包括六個核心（心動過速、呼吸過速、高血壓、高熱、大汗癥和肌張力障礙），但PSH是一個復雜的綜合征，在一系列臨床癥狀中表現出個體差異［2］。事實上，很少有患者同時出現所有癥狀，絕大多數患者表現出單一組合或各種組合的核心癥狀。這可能是因為個體差異或某些癥狀被治療手段所掩蓋（如鎮痛和鎮靜），而運動癥狀通常難以識別，常被誤診為癲癇發作［8］。研究表明，與成人相比，高血壓、大汗和肌張力障礙這三種核心癥狀可以被視為兒童PSH的預測體征［14］。且有研究表明，癥狀的數量是PSH嚴重程度的最重要指標，而不是持續時間［10］。臨床上，上述癥狀通常會因輕微傷害性刺激（如吸痰、疼痛）和非傷害性刺激（如姿勢改變、溫度變化、噪音等）而加劇［15］。PSH通常發生在TBI的早期，尤其是在TBI后1周內，并且發病率會隨著腦損傷的恢復而降低［16］。癥狀持續時間不等，平均為30 min，且1 d內可反復發作，這與個體差異和管理措施有關。此外，PSH的持續時間是可變的。大多數患者將在數周內康復，而少數嚴重患者在數周至數月內，甚至在受傷后1年以上，仍處于低反應的康復狀態［8，11］。

腦外傷后PSH的發展與年齡、入院時格拉斯哥昏迷指數評分（Glasgow coma score，GCS）＜8分、早期氣管造口術、早期發熱有顯著的相關性［1719］。神經影像學證據還支持存在彌漫性軸索損傷、右側丘腦損傷、腦室周圍損傷、腦積水、內囊右側后部和胼胝體壓部損傷的TBI患者發展為PSH的風險較高［2022］。因此對于存在上述危險因素的TBI患者應加強監護，盡早進行PSHAM評分以做到早診斷、早治療，進而減少重癥監護室（intensive care unit，ICU）住院時間及醫療費用。

2發病機制

PSH的發病機制存在多種理論，目前尚不明確。近年來討論的主要觀點有斷連理論、興奮抑制比模型、神經內分泌調節紊亂學說。斷連理論認為大腦抑制中樞（如皮質及皮質下結構）與交感神經興奮中樞（下丘腦、間腦、腦干）因腦損傷斷連而導致交感神經興奮性無法被抑制［2，23］；但其無法解釋在PSH患者中觀察到的所有癥狀。興奮抑制比模型表明腦干和間腦中存在抑制中樞，可抑制脊髓回路處理的傳入感覺信息的敏化和放大，其損傷后脊髓回路發生變化，導致興奮性中間神經元活動的增加，因此，傷害性和非傷害性刺激（如洗澡、翻身、吸痰、尿潴留、便秘和疼痛）均可導致PSH［8］。神經內分泌調節紊亂學說認為腦損傷導致機體神經內分泌系統的調節功能紊亂，當機體受到刺激時交感神經處于超興奮狀態，導致PSH的發生［24］。然而，該學說仍需進一步研究證實。

近期有研究［25］表示，在TBI后，室旁核（paraventricular nucleus，PVN）中的中性粒細胞胞外誘捕網（the neutrophil extracellular traps，NETs）形成，促進小膠質細胞活化和白細胞介素（interleukin，IL）1β釋放，最終促使交感神經興奮的發生，這可能與PSH有關。該研究為PSH的發病機制提供了新的思路。

3診斷

由于PSH的非特異性臨床表現及不明確的病理生理機制，其診斷是具有挑戰性的。目前公認的診斷標準是2014年國際專家共識提出的PSHAM，由評估嚴重程度的臨床特征量表（clinical feature scale，CFS）和評估可能性的診斷可能性工具（diagnosis likelihood tool，DLT）兩部分組成。CFS側重于癥狀的嚴重程度，如心率增快、呼吸急促、血壓升高、體溫升高、出汗、肢體姿勢異常，并根據各個癥狀偏離正常生理的不同程度進行數字分級（表1）。DLT包含11項診斷細則，包括：（1）有腦損傷病史；（2）同時發生癥狀；（3）突然發作；（4）輕微刺激可誘發；（5）頻率≥2次/d；（6）癥狀持續≥3 d；（7）抑制交感神經的藥物有效；（8）其他治療無效；（9）無副交感神經興奮表現；（10）腦損傷持續≥2周；（11）排除其他原因。以上診斷細則各賦分值1分。將DLT和CFS的分數相加，＜8分為不可能，8～16分為可能，≥17分為很可能［2］。PSHAM使PSH的診斷可量化，更加準確［26］。研究顯示，PSHAM量表提高了臨床醫師對PSH的診斷水平，降低了假陽性率，可用于顱腦損傷后PSH的診斷［10，27］。Pozzi等［28］表示PSHAM診斷工具也適用于兒童，但需要根據兒童及青少年的臨床特征對CFS進行調整。PSHAM除了用于PSH的早期客觀診斷，同時可用于嚴重程度評估和治療效果系列評估。PSHAM每日評分的連續記錄能夠監測臨床趨勢和評估治療效果，并為PSH的藥理學管理方面的決策提供有用的信息［19］。目前利用PSHAM診斷PSH的研究中，尚存在不一致的為PSHAM 8～16分的患者是否診斷為PSH，還需更多的前瞻性隨機對照研究進一步進行探討［29］。近期研究者發現，在PSH發作期間，患者血漿兒茶酚胺濃度顯著升高，表明兒茶酚胺水平對于PSH早期診斷有所幫助［30］。研究分析PSHAM診斷PSH的敏感性高，但特異性低［27］。因此診斷PSH還需要排除其他疾病，如癲癇發作、敗血癥、中樞性發熱、肺栓塞、抗精神病藥物惡性綜合征、嚴重炎癥反應綜合征、戒斷綜合征、5羥色胺綜合征、惡性緊張癥、自主神經反射障礙和僵硬綜合征、甲狀腺風暴［8，19，31］。

4治療

由于PSH的發病機制尚未明確，治療主要以預防及控制癥狀為主，主要目標為避免引發PSH的觸發因素，控制交感神經活動度增加，以及通過支持治療減少對機體的損害，改善預后。

4.1一般護理發作的“觸發”是PSH的一個中心特征，因此醫護人員需盡量避免這些觸發因素，如吸痰、翻身、疼痛刺激等。同時創造一個低刺激環境也是有益的，如控制室溫、盡量減少室內外躁動、限制訪客數量、使用柔和音樂［32］。護理人員需加強對PSH的認識，詳細記錄病情變化有助于醫生對疾病的診斷和治療。

4.2藥物治療藥理學管理主要以控制癥狀為主。由于病情的復雜性及發病機制不明，尚無特效藥。目前，許多不同種類的藥物被用于治療PSH。阿片類受體激動劑，可減輕痛覺，且可能對中樞交感神經有抑制作用；其中嗎啡起效快，可終止PSH發作，但具有劑量依賴性，常用于嚴重PSH急性發作期［33］；芬太尼貼劑，據報道也可治療PSH［34］。非選擇性β受體阻斷劑，常用普萘洛爾，可鈍化交感反應、減少循環過量兒茶酚胺釋放，是減少PSH發作的理想藥物［31］；一項大型隊列研究表明，普萘洛爾可降低繼發性損傷的發生率，并改善經歷PSH的TBI患者的死亡率［35］。苯二氮卓類，常用藥物有地西泮、勞拉西泮和咪達唑侖，可能通過鎮靜、肌松、抗焦慮等作用緩解PSH癥狀；從腦損傷的角度來看，使用這些藥物時應謹慎，因為它們會惡化認知和神經系統狀態［9］。γ氨基丁酸（GABA）受體激動劑，通過激動GABAB受體抑制興奮性氨基酸釋放而具有骨骼肌松弛作用。常用藥巴氯芬，關于其用藥方式，前期研究［36］表明，鞘內注射較口服效果好，可用于嚴重TBI中難治性PSH；但最近有研究支持腸內注射巴氯芬，因這種方式可避免與使用鞘內泵相關的一些并發癥，如呼吸衰竭、血壓不穩定等，且能更快地緩解PSH癥狀，并有助于防止長期住院［37］。α2受體激動劑，主要通過激動下丘腦及延髓的中樞突觸后膜α2受體減少交感神經沖動傳出及激動外周交感神經突觸前膜α2受體減少去甲腎上腺素的釋放而發揮作用；主要有右美托咪定和可樂定。據報道［38］右美托咪定可控制陣發性高血壓和肌張力障礙，同時對高熱、心動過速、呼吸急促也有所控制，但不可預防PSH發作。而另有研究［39］表示，右美托咪定對接受手術的sTBI患者的PSH有預防作用。可樂定可降低心率、血壓，但降溫效果不佳。可樂定貼片可以有效控制交感神經風暴，即使在病情的晚期階段也是如此［15］。鈣通道受體阻滯劑，通過作用于突觸前的電壓門控鈣離子通道，抑制中樞神經系統及脊髓灰質后角的神經遞質釋放發揮作用。有報道［40］提示，加巴噴丁和鹽酸胍法辛聯合治療PSH是有效的。該研究假設加巴噴丁恢復了抑制性控制，而鹽酸胍法辛增強了背外側前額皮質功能，減少了過多的藍斑神經元活動，從而改善了PSH的嚴重癥狀。多巴胺D2受體激動劑，主要藥物為溴隱亭，可能是通過選擇性激動多巴胺D2受體進而抑制交感興奮對降低中樞性高熱效果顯著，特別是與嗎啡聯用［41］。肌松藥，如丹曲林直接作用于骨骼肌，通過干擾肌漿網釋放鈣離子來降低收縮力有效改善肌張力障礙，但引起肝毒性的風險會限制其使用［1］。在臨床實踐中，大多數患者需要根據發作時不同的癥狀而使用多種具有潛在互補性的藥物進行治療，以達到治療效果最大化。但目前支持這些藥物的證據水平通常較低，包括個案報告、病例系列或回顧性研究，未來需進行多中心前瞻性研究尋找最佳治療藥物，并制定適合TBI后并發PSH患者的集束化管理方案。

4.3支持治療鑒于PSH的發生可能是由于腦損傷后腦缺氧的存在，已有部分研究表示高壓氧治療可作為PSH藥物治療之外的重要手段，有助于促進神經功能恢復，改善預后［42］。目前TBI后早期康復可以改善患者的預后，研究人員指出，物理療法作為藥物治療的重要輔助手段，將擴大PSH患者的活動范圍，并預防姿勢攣縮［15］。此外，難治性PSH癥狀反復發作，會導致機體代謝率增高，進而引發營養不良、免疫異常等并發癥，仔細監測營養、水合作用和礦物質補充以及早期實施腸內喂養對營養管理很重要，有助于改善患者長期預后［43］。

5臨床預后

TBI后發生PSH是一件嚴重的臨床問題。如果PSH不能得到及時有效控制，癥狀反復發作可引起機體高代謝、心力衰竭、營養不良、易位骨化、腦水腫加重，腦缺血缺氧和腦細胞壞死等繼發性并發癥［30］。并且會延長ICU住院時間、增加感染風險、延長機械通氣時間［11］。但關于是否影響患者遠期神經功能恢復，目前尚有爭議。Totikov等［12］研究表明，有嚴重PSH癥狀的患者更易出現較差的預后。Mathew等［10］對嚴重TBI患者的前瞻性觀察研究表明，合并PSH的患者預后不良，且PSH癥狀數量對6個月時的格拉斯哥擴展量表（Glasgow outcome scale extend，GOSE）評分有顯著影響。而有研究則表示，PSH患者盡管需要更長的住院時間，但PSH并不影響患者的神經功能恢復［18］。這可能與PSH嚴重程度不同，治療效果不同，評估量表敏感性不佳，樣本量差異等因素有關。

綜上所述，PSH是中重度創傷性腦損傷后一種常見的并發癥，臨床表現在個體間存在差異，發病機制復雜，診斷主要依靠臨床表現及排除臨床表現類似的疾病，且尚無標準化治療方案。但未能認識和解決這一并發癥可能會對TBI患者康復軌跡產生負面影響。將來可進一步研究PSH患者的神經影像學、檢驗學特點，尋找共性，有助于輔助診斷。客觀的診斷標準為開展其他方面的研究奠定基石。深入研究PSH發病機制，探討目前用于治療PSH藥物的確切作用，包括持續時間、劑量、使用方式、使用最佳時期，以及單一療法還是聯合使用，將為早期識別、早期診斷、有效治療PSH提供支持，進而改善預后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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