YKL40在腦膜瘤患者外周血中的表達及對術后腦水腫加重的影響

鄧任強 郭智霖 梁定興 吳運橋

【摘要】目的探討甲殼質酶蛋白40（YKL40）在腦膜瘤患者外周血中的表達及對術后腦水腫加重的影響。方法選取2020年1月—2023年1月海南西部中心醫院診治的120例腦膜瘤患者作為觀察組，其中術前術后均未出現水腫作為觀察Ⅰ組，術前無水腫術后出現水腫作為觀察Ⅱ組，術前有水腫術后無加重作為觀察Ⅲ組，術前有水腫術后加重作為觀察Ⅳ組，同期健康體檢者120例作為對照組。對比兩組血清YKL40水平。結果觀察組術前、術后3 d、術后7 d、術后14 d血清YKL40水平顯著高于對照組（P＜0.05）；觀察組術后3 d血清YKL40水平高于術前，術后7 d、術后14 d顯著降低（P＜0.05）；在不同時間點，觀察Ⅰ組至觀察Ⅳ組血清YKL40水平均呈升高趨勢（P＜0.05）；120例腦膜瘤患者術后出現腦水腫加重32例，發生率為26.67%（32/120）；Logistic回歸模型分析，腫瘤部位在竇鐮旁、術前YKL40水平升高是腦膜瘤患者術后腦水腫加重的危險因素，術前瘤周水腫是腦膜瘤患者術后腦水腫加重的保護因素（P＜0.05）；YKL40及聯合預測模型評估腦膜瘤患者術后腦水腫加重的AUC值分別為0.765、0.854，聯合預測模型評估的AUC值高于YKL40單獨評估的AUC值（Z=2.318，P=0.021）；YKL40連續變化與腦膜瘤患者術后腦水腫加重發生率存在非線性劑量反應關系（χ2=12.000，P=0.003）。結論腦膜瘤患者外周血YKL40水平升高，且異常升高的YKL40與患者術后腦水腫加重有關，提示對于YKL40＞20 ng/L的患者應警惕術后腦水腫加重的風險。

【關鍵詞】甲殼質酶蛋白40；腦膜瘤；術后腦水腫加重；顯微外科切除術

【中圖分類號】R739.41；R651【文獻標志碼】A【文章編號】16727770（2024）02017206

Expression of YKL40 in peripheral blood of patients with meningioma and its effect on postoperative cerebral edema aggravation ?DENG Renqiang， GUO Zhilin， LIANG Dingxing， et al. Department of Neurosurgery， Hainan Western Central Hospital， Danzhou 571700， China

Abstract： ObjectiveTo investigate the expression of chitinase protein 40（YKL40） in peripheral blood of patients with meningioma and its effect on postoperative cerebral edema. MethodsTotal of 120 patients with meningioma diagnosed and treated in Hainan Western Central Hospital from January 2020 to January 2023 were selected as the observation group， and the observation Ⅰ group refered to the patients who had no edema before and after the operation. The observation Ⅱ group refered to the patients who had no edema before the operation but developed edema after the operation. The observation Ⅲ group refered to the patients who had edema before the operation but it did not worsen after the operation. The observation Ⅳ group refered to the patients who had edema before the operation and it worsened after the operation. And 120 healthy subjects served as the control group. The serum YKL40 levels between the two groups were compared. ?ResultsThe serum YKL40 level of the observation group was higher than that of the control group before surgery， 3 d after surgery， 7 d after surgery and 14 d after surgery（P<0.05）.The serum YKL40 level in the observation group was higher than that before surgery at 3 d after surgery， and decreased at 7 d and 14 d after surgery（P<0.05）. At different time points， the serum YKL40 levels in observation groups Ⅰ to Ⅳ showed an increasing trend（P<0.05）. Among 120 patients with meningioma， 32 cases showed increased cerebral edema after operation， with an

incidence of 26.67%（32/120）. Preoperative peritumoral edema was a protective factor for postoperative cerebral edema in patients with meningioma（P<0.05）. The tumor site was adjacent to the falx of the sinuses and the increased level of YKL40 before surgery was a risk factor for the aggravation of postoperative cerebral edema in patients with meningioma， and Preoperative peritumoral edema was a protective factor for postoperative aggravated cerebral edema in patients with meningioma（P<0.05）. The AUC values of YKL40 and combined prediction model for postoperative aggravated cerebral edema in patients with meningioma were 0.765 and 0.854， respectively， and the AUC values evaluated by combined prediction model were higher than those evaluated by YKL40 alone（Z=2.318，P=0.021）.There was a nonlinear doseresponse relationship（χ2=12.000，P=0.003） between the continuous change of YKL40 and the incidence of postoperative aggravated cerebral edema in meningioma patients. ConclusionThe level of YKL40 in peripheral blood increases in patients with meningioma， and the abnormal increase of YKL40 was associated with the aggravation of postoperative cerebral edema， suggesting that patients with YKL40>20 ng/L should be vigilant about the risk of aggravation of postoperative cerebral edema.

Key words： chitinase protein 40; meningioma; postoperative cerebral edema aggravated; microsurgical excision

腦膜瘤是一種常見顱內腫瘤，多發于女性，其中良性腫瘤約占90%［1］。顯微外科切除術是目前治療腦膜瘤的重要方式，盡管可有效切除病灶，但術后易出現并發癥，如腦水腫、神經功能障礙等，其中腦水腫較為常見，不僅會導致顱內壓增高，還可能破壞腦組織神經結構，是導致患者預后不良的重要因素之一［24］。因此，腦膜瘤患者應積極評估其術后腦水腫加重的可能性，以便及早采取防治措施。甲殼質酶蛋白40（chitinase protein 40，YKL40）在正常人體內由巨噬細胞、中性粒細胞、平滑肌細胞、軟骨細胞、滑膜細胞等多種細胞分泌，在感染性疾病、心血管疾病、神經退行性病、惡性腫瘤等多種疾病中出現不同程度表達上調［58］。李炳臻等［9］的研究結果發現，血清YKL40水平與腦出血患者腦水腫程度呈正相關。但YKL40與腦膜瘤術后腦水腫加重的關系尚缺乏相關報道。本研究以2020年1月—2023年1月在海南西部中心醫院診治的120例腦膜瘤患者為研究對象，測定其手術前后血清YKL40變化，為臨床探索術后腦水腫加重的有效治療途徑提供理論依據。現報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料納入120例為觀察組，按照1∶1對年齡、性別資料進行匹配的同期健康體檢者120例作為對照組。一般資料見表1。納入標準：（1）觀察組符合腦膜瘤診斷標準［10］，經頭顱計算機斷層掃描（computer tomography，CT）、磁共振或腦血管造影檢查確診，存在視野、視力、聽嗅覺障礙，部分存在輕微疼痛，首次行顯微外科切除術治療；（2）對照組經檢查無顱內腫瘤；（3）兩組患者均知情本研究并簽署同意書。排除標準：（1）既往顱內手術史；（2）合并其他部位良惡性腫瘤；（3）顱內感染；（4）顱腦損傷；（5）多發性腦膜瘤。本研究經海南西部中心醫院醫學倫理委員會審批通過（20191206131）。

1.2方法觀察組在術前、術后3 d、術后7 d、術后14 d分別抽取外周靜脈血3 mL；對照組只在體檢當天抽取外周靜脈血3 mL，因對照組為健康群體，水平相對穩定，不另增加檢驗次數。采用全自動離心機離心10 min，離心半徑為10 cm，離心率為3 000 r/min，分離取上層血清。采用美國Thermo Scientific公司生產的MK3全自動酶標儀檢測YKL40水平，試劑盒由儀器配套提供。

1.3觀察指標（1）比較兩組血清YKL40水平；（2）統計腦膜瘤患者術后腦水腫加重的發生率，判斷標準：GE 64排多層螺旋CT（參數：管電壓120 kV，電流200 mA， 層厚0.5 cm，層間距0.5 cm，螺距1.0）檢查瘤周水腫，術前有瘤周水腫，術后水腫最大徑增加＞2 cm或術前無瘤周水腫，術后出現腦水腫，且水腫最大徑≥2 cm；（3）比較有無術后腦水腫加重患者的資料；（4）分析術后腦水腫加重的影響因素，并建立預測模型；（5）分析術前YKL40及聯合預測模型評估術后腦水腫加重的價值；（6）分析YKL40與腦膜瘤患者術后腦水腫加重的關聯性。

1.4統計學處理采用SPSS 25.0統計軟件分析數據。計量資料以ShapiroWilk檢驗態性檢驗符合正態分布，以（x±s）的形式表示，采用獨立樣本t檢驗，方差不齊的采用t′檢驗；計數資料以例數（百分率）描述，采用χ2檢驗。采用二元Logistic回歸模型分析術后腦水腫加重的影響因素，HosmerLemeshow擬合優度檢驗用于擬合優度。使用MedCalc軟件繪制受試者工作曲線（receiver operating characteristic curve，ROC），分析術前YKL40評估術后腦水腫加重的價值。使用R語言rms包，采用樣條函數與Logistic回歸結合的限制性立方樣條法分析YKL40與腦膜瘤患者術后腦水腫加重的劑量反應關系。均采用雙側檢驗，以P＜0.05為有統計學意義。

2結果

2.1一般資料兩組年齡、性別比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2比較兩組血清YKL40水平觀察組、觀察Ⅰ組、觀察Ⅱ組、觀察Ⅲ組、觀察Ⅳ組、對照組間方差不齊，采用t′檢驗，觀察組術前、術后3 d、術后7 d、術后14 d血清YKL40水平高于對照組（P＜0.05）。觀察組術后3 d血清YKL40水平高于術前，術后7 d、術后14 d降低（P＜0.05）。在不同時間點，觀察Ⅰ組至觀察Ⅳ組血清YKL40水平均呈升高趨勢（P＜0.05）。見表2。

2.3腦膜瘤患者術后腦水腫加重發生率120例腦膜瘤患者術后出現腦水腫加重32例，發生率為26.67%（32/120）。

2.4比較有無術后腦水腫加重患者資料有無術后腦水腫加重患者年齡、性別、腫瘤大小、病理分級、Simpson分級、術前癲癇、術中引流靜脈損傷、合并疾病比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。術后腦水腫加重患者腫瘤部位在竇鐮旁、術前、術后3 d、術后7 d、術后14 d血清YKL40水平大于術后無腦水腫加重患者（P＜0.05），術前瘤周水腫比例顯著小于術后無腦水腫加重患者（P＜0.05）。見表3。

2.5分析腦膜瘤患者術后腦水腫加重的影響因素以術后是否出現腦水腫加重作為因變量，以腫瘤部位、術前瘤周水腫、術前YKL40水平作為自變量，納入二元Logistic多因素回歸分析（表4）。結果顯示，腫瘤部位在竇鐮旁、術前YKL40水平升高是腦膜瘤患者術后腦水腫加重的危險因素，術前瘤周水腫是腦膜瘤患者術后腦水腫加重的保護因素（P＜0.05）。見表5。建立Logistic回歸模型：logit（P）=7.901+0.909×腫瘤位于竇鐮旁0.977×術前瘤周水腫+0.222×術前YKL40水平，經HosmerLemeshow擬合優度檢驗顯示，χ2=4.007，DF=6，P=0.460，擬合度較好。

2.6YKL40及聯合預測模型對腦膜瘤患者術后腦水腫加重的評估價值YKL40及聯合預測模型評估腦膜瘤患者術后腦水腫加重的曲線下面積（area under curve，AUC）值分別為0.765、0.854，聯合預測模型評估的AUC值高于YKL40單獨評估的AUC值（Z=2.318，P=0.021）。見表6、圖1。

2.7分析YKL40與腦膜瘤患者術后腦水腫加重的關聯性采用樣條函數與Logistic回歸結合的限制性立方樣條法分析YKL40與腦膜瘤患者術后腦水腫加重的劑量反應關系，以腫瘤部位、術前瘤周水腫為調整變量，YKL40連續變化與腦膜瘤患者術后腦水腫加重發生率存在非線性劑量反應關系（χ2=12.000，P=0.003），曲線大致呈“J”形，當YKL40＜20 ng/L時腦膜瘤患者術后腦水腫加重風險顯著降低。見圖2。

3討論

目前關于腦水腫加重的潛在機制尚未完全闡明，可能與多種因素有關，包括腫瘤部位、內分泌失調、血腦屏障損傷等［11］。腦水腫一般分為血管源性腦水腫和細胞毒性腦水腫，其中腦膜瘤術后腦水腫以血管源性水腫為主。腦膜瘤患者行顯微鏡切除術后，由于手術創傷等因素影響，血腦屏障相鄰結構遭到破壞，毛細血管通透性增加，血管內血清蛋白、水腫液滲入神經細胞的細胞外空間，并在此積聚［12］。此外，腦膜瘤術后腫瘤壓迫減輕，患者血腦屏障受到影響，誘發血管痙攣，這也是術后腦水腫加重的原因之一［13］。本研究顯示，腦膜瘤患者術后出現腦水腫加重發生率達26.67%，與既往的統計結果相似［14］。多種細胞因子參與腦水腫的發生、發展進程［1516］，但臨床尚缺乏預測腦膜瘤術后腦水腫加重的特異性生化標志物，篩選有效的生化指標對早期預防患者術后腦水腫加重具有積極意義。

YKL40是一種小分子糖蛋白，不僅能促進血管內皮細胞增殖、分化、遷徙、重構，而且可改變內皮細胞形態，影響機體血管的生成活性，從而在血管新生、組織血管化過程中發揮作用［17］。本研究發現，觀察組手術前后YKL40水平均高于對照組，這與腦膜瘤患者瘤體及正常腦組織間有密集的軟腦膜血管、血管豐富的特征相符［18］。觀察組經顯微鏡切除術治療，術后短時間內YKL40水平先呈現升高趨勢，術后7 d開始下降，可能的原因是，手術雖然已將瘤體切除，但短時間內外周血YKL40水平仍處于較高的狀態，加之手術創傷會加重局部炎癥微環境，影響機體炎癥應答，從而促進巨噬細胞產生YKL40，導致腦膜瘤患者術后外周血YKL40水平出現升高的情況，但隨著創傷應激恢復，YKL40水平逐漸下降，且低于術前水平［19］。但本研究術后腦水腫加重與術后無腦水腫加重患者間術中引流靜脈損傷情況比較并無差異，這可能與術中引流靜脈損傷的整體發生率較小有關，醫生的技術較高，經驗豐富，術中精準判斷及細致操作能較大程度上避免損傷引流靜脈。但術后并發腦水腫加重患者的YKL40水平在手術前后均高于無腦水腫加重者，可能是因為YKL40高表達可造成黏著斑激酶酪氨酸pY861磷酸化，其下游的ERK1/2信號途徑活化，導致血管通透性、血腦屏障通透性增強，致使血腦屏障被破壞［20］。且有研究顯示，YKL40誘導內皮細胞血管發生的機制具有非血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）依賴性，提示當VEGF缺乏時，YKL40表現出補償效應［21］。此外，YKL40可通過激活ERK1/2和JNK信號通路誘導白細胞介素8、趨化蛋白1（monocyte chemoattractant protein1，MCP1）等炎性因子的產生，加劇局部炎癥浸潤［22］。由此推測，YKL40參與腦水腫的發生過程與其介導的血管因子活性、炎癥介質等有關。

腦膜瘤術后腦水腫加重的是多因素參與的過程，包括腫瘤位置、術前有無瘤周水腫等。腫瘤位置位于竇鐮旁，此處的腦膜瘤多與硬腦膜粘連，血供豐富，易侵蝕顱骨近旁組織，致使腦組織缺血，而術后腫瘤壓迫解除后靜脈壓力增加，血管通透性增強，血腦屏障被破壞，并刺激腫瘤引流靜脈，致使血管痙攣，增加術后腦水腫加重風險。術前存在瘤周水腫的患者瘤周血腦屏障已遭到一定程度破壞，手術時并未進一步破壞瘤周水腫與正常腦組織間血腦屏障，而手術可解除手術腫瘤占位效應，降低瘤周水腫和正常腦組織間的壓力差，因此術后腦水腫加重的風險相對較低。本研究經分析發現，在控制腫瘤位置、術前瘤周水腫的基礎上，術前YKL40水平升高是腦膜瘤患者術后腦水腫加重的獨立危險因素，且YKL40＞20 ng/L會增加術后腦水腫加重的風險。繪制ROC顯示，YKL40預測術后腦水腫加重的AUC為0.765，價值一般；但其與常規危險因素聯合構建的回歸模型可將AUC提升至0.854，預測價值不容忽視，提示YKL40可能成為預測術后腦水腫加重的一個候選生物標志物。

綜上所述，腦膜瘤患者YKL40表達上調，且其異常上調會增加術后腦水腫加重的風險，該指標與常規危險因素聯合可提高對術后腦水腫加重的評估價值。本研究著重關注血清YKL40對腦膜瘤患者術后腦水腫的影響，但未對同樣可能發揮作用的手術相關因素進行研究分析，如不同術者、手術時間等，這是本研究的局限之處，在未來的研究中將納入手術相關因素進行深入分析。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

［參 考 ?文 ?獻］

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