信迪利單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇和順鉑治療EGFR突變陰性非小細胞肺癌的效果

侯西棟,張寧,付小娜

(安陽市腫瘤醫院 藥學部,河南 安陽 455000)

肺癌是常見惡性腫瘤,根治術是其首選治療方式,但在此基礎上開展放化療,可提高療效,延長患者的生存時間[1]。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是肺癌常見類型之一,其化療以順鉑聯合白蛋白結合型紫杉醇為主,可通過抑制腫瘤細胞生長、擴散,從而達到延長患者生存周期的目的[2]。但化療藥物在殺滅腫瘤細胞的同時,也將正常細胞殺滅,造成免疫抑制及其他不良反應。信迪利單抗是一種人源化的單克隆抗體藥物,屬于免疫檢查點抑制劑,通過靶向和抑制人體免疫系統中的PD-1,阻斷PD-1與PD-L1之間的結合,從而解除對免疫細胞的抑制,進而提升抗腫瘤免疫效應[3]。考慮將其用于化療方案中,或可減少因化療藥物帶來的免疫抑制。基于此,本研究將重點探討信迪利單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇、順鉑治療表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGRF)突變陰性NSCLC的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入120例EGRF突變陰性NSCLC患者(安陽市腫瘤醫院于2021年3月至2023年3月收治)為研究對象,隨機分為兩組,每組60例。觀察組男38例,女22例;年齡50～76歲,平均(64.50±9.38)歲;病理類型腺癌26例,鱗癌7例,腺鱗癌7例。對照組男35例,女25例;年齡46～76歲,平均(63.71±7.47)歲;病理類型腺癌28例,鱗癌9例,腺鱗癌3例。兩組患者一般資料對比差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 選取標準

(1)納入標準:符合NSCLC診斷標準,且確認為EGRF突變陰性[4];有化療適應證,擬在醫院接受白蛋白結合型紫杉醇和順鉑方案化療。(2)排除標準:預計生存期≤3個月;合并嚴重器質性疾病;過敏體質,不耐受化療;精神異常,無法配合治療和正常交流;外周血中性粒細胞數<1 500·mm-3;肝、腎功能不全。

1.3 治療方法

患者均接受白蛋白結合型紫杉醇聯合順鉑方案化療。化療第1、8天,使用白蛋白結合型紫杉醇注射液(歐意藥業有限公司,國藥準字H53021740)100 mg·m-2,使用前向瓶內加入20 mL 9 g·L-1氯化鈉注射液,震動搖勻,靜脈滴注1～2 h;治療第1、8天,使用順鉑注射液(云南植物藥業有限公司,國藥準字H20020675)20 mg·m-2,溶于500 mL 9 g·L-1氯化鈉注射液中靜脈滴注2 h。觀察組在上述治療基礎上加用信迪利單抗(信達生物制藥有限公司,國藥準字號S20180016),于每個周期第1天將200 mg信迪利單抗注射液加入到80 mL用 100 mL 9 g·L-1氯化鈉注射液中震動搖勻,充分混合,進行稀釋,靜脈滴注30～60 min,3周為1個周期,兩組均持續治療3個周期。

1.4 觀察指標

(1)療效。完全緩解:目標病灶完全消失,持續時間至少4周。部分緩解:目標病灶縮小30%以上,持續時間至少4周。疾病進展:目標病灶增大20%以上,且最長徑增加≥5 mm,或出現新的病灶。疾病穩定為非部分緩解,非進展;客觀緩解率為完全緩解率與部分緩解率的和[5]。(2)細胞生長因子:于早上采集患者空腹狀態下外周靜脈血9 mL,分3管,2管經離心(轉速3 500 r·min-1,時間3 min)后取上層血清,1管測定血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)。(3)腫瘤標志物:另1管血清通過放射免疫法測定癌胚抗原(carcinoembryonic Antigen,CEA)、細胞角蛋白19片段抗原21-1(cytokeratin 19 fragment antigen 21-1,CYFRA21-1)水平。(4)免疫功能:1管外周血使用流氏細胞儀對T淋巴細胞亞群(CD4+、CD8+)水平。(5)不良反應:貧血、免疫抑制(患者紅細胞、白細胞、血小板、淋巴細胞計數均降低)、發熱,頭暈惡心。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 臨床療效

觀察組的客觀緩解率高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較(n,%)

2.2 細胞生長因子

治療后,兩組VEGF水平均下降,且觀察組較低,(P<0.05)。見表2。

表2 兩組VEGF水平比較

2.3 腫瘤標志物

治療后,兩組腫瘤標志物指標水平降低,且觀察組較低(P<0.05)。見表3。

表3 兩組腫瘤標志物水平比較

2.4 免疫功能

治療后,兩組CD4+較治療前均降低,CD8+較治療前升高,且觀察組CD4+高于對照組,CD8+低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后免疫功能指標比較

2.5 不良反應

治療期間兩組患者的不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療期間不良反應比較[n(%)]

3 討論

化療是NSCLC主要治療方法之一,其中紫杉醇聯合順鉑就是常用化療方案,白蛋白結合型紫杉醇將納米蛋白作為載體,不僅有優異的藥物輸送能力,幫助藥物快速抵達病灶,,且白蛋白的半衰期較長,能夠延長紫杉醇在體內的停留時間,減少藥物的代謝和消除速率,可以獲得更好的抗腫瘤效果[6-7]。順鉑是一種有較強抗癌作用的周期非特異性抗腫瘤藥物,但是藥物具有一定毒性,在細胞內可以迅速分解,從而形成活性的水合陽離子,這些水合陽離子能夠與DNA分子中的亞硫酸基發生共價結合,會改變DNA的結構并干擾DNA的復制和轉錄過程[8]。

但是化療藥物不僅僅是對癌細胞產生抑制作用,也會破壞人體正常的血細胞,使得腫瘤患者免疫力下降,同樣化療藥物對患者造成的惡心嘔吐、食欲不振、腹痛腹瀉等毒副作用也不可避免。信迪利單抗作為免疫抑制劑,生物學特性特殊,能夠激活患者免疫系統,進而提高抑制腫瘤細胞的效率[9]。為了提高對NSCLC患者化療的效果,本研究將其與常規化療方案聯合使用,結果顯示觀察組緩解率高于對照組,這說明聯合治療EGFR突變陰性NSCLC可提高整體治療效果。分析其原因,首先,信迪利單抗作為一種免疫抑制劑治療能夠對人體免疫系統進行激活,減少化療藥物帶來的免疫抑制,通過阻斷PD-1受體與其配體PD-L1的結合,阻止PD-L1對PD-1的抑制作用,PD-L1通常由腫瘤細胞表達,與PD-1結合后會抑制T細胞的活化和攻擊能力,而信迪利單抗的作用是解除這種免疫抑制,使T細胞能夠重新獲得攻擊腫瘤細胞的能力[10];其次,信迪利單抗的作用主要集中在T細胞上,當PD-1與PD-L1結合時,會抑制T細胞的活化和功能,因此通過阻斷PD-1與PD-L1的結合,可以增強T細胞的活化和功能,使其能夠更有效地攻擊腫瘤細胞,從而在一定程度上可以提高整體的化療客觀緩解率;此外,信迪利單抗通過解除免疫抑制,還可以使腫瘤細胞更容易被免疫系統識別和攻擊,減少腫瘤細胞對免疫系統的逃逸和抑制。

NSCLC患者體內腫瘤細胞增殖、擴散過程中所需的能量由新生血管提供[11]。VEGF是一種可提升血管通透性和生成率的血管內皮細胞生長因子[12-13]。CEA與CYFRA21-1均是主要的腫瘤標志物,CYFRA21-1是細胞角蛋白19的可溶性片段,CEA是一種多糖蛋白復合物,廣泛存在于癌組織中,細胞發生癌變后,上述兩指標通過癌變上皮進入血液中呈過表達[14]。本研究結果顯示,治療后觀察組細胞生長因子與腫瘤標志物水平均低于對照組,表明信迪利單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇、順鉑對EGFR基因突變陰性NSCLC患者血管生成因子及腫瘤標志物影響好,或可能是導致聯合治療整體療效增強的原因之一。簡單分析原因:信迪利單抗的使用,使VEGF水平降低,抑制了新生血管的生成,使得病灶生長轉移過程中所需營養不足,使得腫瘤血管開始消退,腫瘤體積也開始縮小,腫瘤標志物水平開始降低。此外,信迪利單抗可調動患者自身免疫系統對腫瘤微環境進行改善,進一步使得相關腫瘤標志物的表達降低。本研究發現,治療后兩組患者CD4+水平下降,CD8+水平上升,但觀察組患者水平變化程度低于對照組,提示信迪利聯合順鉑、白蛋白結合型紫杉醇的治療方案可將免疫抑制和因化療帶來的免疫影響降到最低,分析其原因,信迪利單抗可以與腫瘤內表達的PD-L1結合,并阻斷PD-1和PD-L1之間的特異性結合,使得T淋巴細胞活性和腫瘤免疫應答能力被增強,從而減少化療藥物應用造成的免疫抑制,故而患者免疫受影響較對照組小[15]。最后,本研究過程中,兩組患者不良反應發生率相當,說明信迪利單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇、順鉑治療EGFR突變陰性NSCLC較為安全。

4 結論

信迪利單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇、順鉑治療EGFR突變陰性NSCLC能夠提高整體化療效果,抑制細胞因子的生成和腫瘤標志物的表達,減少因化療藥物帶來的免疫抑制,且不會增加不良反應的發生,安全可靠。