血清IL-8、ESM-1、VAP-1在慢性阻塞性肺疾病臨床診斷及病情評估中的應用

劉傳,于衛民,王嶸,李麗娟

(1.鄭州大學第一附屬醫院 呼吸與危重癥醫學科,河南 鄭州 451162;2.開封市中醫院 內分泌科,河南 開封 475000)

我國慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)依據病情情況可分為急性加重期慢性阻塞性肺疾病(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)和穩定期慢性阻塞性肺疾病(stable chronic obstructive pulmonary disease,SCOPD),目前對于COPD早期識別、評估病情,仍缺乏明確生物標志物[1]。白細胞介素-8(interleukin-8,IL-8)屬于多細胞源性的炎癥因子,可誘導氣道炎癥反應、氣道重塑,參與COPD發生發展過程[2]。內皮特異性分子-1(endothelial cell speci molecule-1,ESM-1)屬于蛋白多糖,可引起肺部內皮功能障礙[3]。血管黏附蛋白-1(vascalur adhesion protein-1,VAP-1)可促進應激產物表達,促使有害代謝物質堆積,加重炎癥反應,進而參與肺部疾病等炎癥病理進展過程[4]。目前關于選擇哪些指標聯合診斷COPD尚未統一,本研究通過檢測血清IL-8、ESM-1、VAP-1水平,對比分析其在COPD診斷、病情嚴重程度評估中的價值,為臨床醫生判斷病情及治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年11月至2022年8月鄭州大學第一附屬醫院收治的153例COPD患者為研究對象,其中COPD穩定期42例(設為SCOPD組)、COPD急性加重期111例(設為AECOPD組),依據病情嚴重程度[5]分為輕度53例、中度48例、重度52例,同時選取同期體檢的51例健康志愿者為對照組。

SCOPD組:男24例、女18例,年齡54～71(62.52±2.62)歲,體重指數18～26(21.86±1.15)kg·m-2,收縮壓106～125(115.63±3.03)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),舒張壓64～75(68.85±1.45)mmHg,每年吸煙40～66(53.16±4.16)包,病程2～14(8.03±1.86)a,合并癥糖尿病14例、冠心病20例、慢性腎臟病10例。AECOPD組:男78例、女33例,年齡53～72(61.75±2.85)歲,體重指數18～27(22.16±1.38)kg·m-2,收縮壓94～136(114.85±6.88)mmHg,舒張壓63～76(69.06±1.85)mmHg,每年吸煙36～68(51.85±5.08)包,病程1～15(7.96±2.03)a,合并癥糖尿病40例、冠心病52例、慢性腎臟病26例。對照組:男29例、女22例,年齡52～72(62.01±3.11)歲,體重指數12～32(21.75±3.18)kg·m-2,收縮壓102～128(114.88±4.16)mmHg,舒張壓61～78(69.71±2.63)mmHg,每年吸煙37～68(52.26±5.03)包。各組一般資料均衡可比(P>0.05)。本研究經鄭州大學第一附屬醫院醫學倫理委員會批準,所有患者及其家屬知情且簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準:符合COPD診斷標準[6],且經胸部CT、X線檢查確診;符合AECOPD診斷標準[7],且臨床癥狀加重、痰量增多,并伴有發熱;符合SCOPD診斷標準[8],且呼吸道癥狀輕微或穩定,病情平穩時間>2個月;入組前未使用抗凝藥物。排除標準:伴有膿毒癥;合并惡性腫瘤;合并支氣管擴張、肺動脈高壓等肺部疾病;合并免疫系統功能障礙;既往肺部手術史;精神障礙。

1.3 方法

1.3.1收集臨床資料

統計各組臨床資料,包括白細胞計數(white blood cell count,WBC)、中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)、紅細胞分布寬度(red blood cell distribution width,RDW)、纖維蛋白原(fibrinogen,Fib)、COPD評估測試表(COPD assessment test,CAT)、解整合素樣-金屬蛋白酶8(A disintegrin and metalloprotease domain 8,ADAM8)、第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)、FEV1占用力肺活量(forced vital capacity,FVC)的百分比(FEV1/FVC)。經血常規、凝血全項檢查WBC、NLR、RDW、Fib,采用HI-101型肺功能測定儀(日本CHEST株式會社)檢測FEV1、FEV1/FVC。采用ELISA法檢測血清ADAM8水平,美國Abcam公司提供檢測試劑盒。CAT評分包括運動耐力、日常運動影響、咳嗽、咳痰、胸悶、睡眠、精力、情緒,總分為40分,分值越高表明癥狀越嚴重[9]。

1.3.2檢測血清IL-8、ESM-1、VAP-1水平

采集COPD患者入組時空腹靜脈血5 mL,對照組于體檢當日采集空腹靜脈血5 mL,3 800 r·min-1離心5 min留取上清液,-80 ℃低溫保存待測。采用ELISA法檢測血清IL-8、ESM-1、VAP-1水平,上海酶聯生物公司提供IL-8檢測試劑盒,美國Elabscience公司提供ESM-1檢測試劑盒,上海潤裕生物科技公司提供VAP-1檢測試劑盒,檢測儀器為FAME24/20酶標儀(瑞士Hamilton公司)。

1.3.3統計學分析

2 結果

2.1 臨床資料

SCOPD組、AECOPD組WBC、NLR、RDW、Fib、CAT、ADAM8高于對照組,且AECOPD組高于SCOPD組(P<0.05);SCOPD組、AECOPD組FEV1/FVC、FEV1低于對照組,且AECOPD組低于SCOPD組(P<0.05)。見表1。

表1 各組臨床資料比較

2.2 血清IL-8、ESM-1、VAP-1水平

AECOPD組、SCOPD組血清IL-8、ESM-1、VAP-1水平高于對照組,且AECOPD組高于SCOPD組(P<0.05),見表2。

表2 各組血清IL-8、ESM-1、VAP-1水平比較

2.3 不同病情程度患者血清各指標

隨著病情程度升高,血清IL-8、ESM-1、VAP-1水平逐漸升高(P<0.05),見表3。

表3 不同病情程度患者血清 各指標比較

2.4 血清各指標與肺功能、生化指標、病情程度相關性

IL-8、ESM-1、VAP-1與WBC、NLR、RDW、Fib、CAT、ADAM8、病情程度呈正相關,而與FEV1/FVC、FEV1呈負相關(P<0.05),見表4。

表4 血清各指標與肺功能、生化指標、病情程度相關性

2.5 血清各指標對COPD的診斷價值

以SCOPD組42例為陽性樣本,以對照組51例為陰性樣本繪制ROC曲線,結果顯示血清IL-8、ESM-1、VAP-1聯合診斷SCOPD的曲線下面積(area under the curve,AUC)大于單獨指標診斷(P<0.05);以AECOPD組111例為陽性樣本,以SCOPD組42例為陰性樣本繪制ROC曲線,結果顯示血清IL-8、ESM-1、VAP-1聯合鑒別診斷SCOPD與AECOPD的AUC大于單獨指標鑒別診斷(P<0.05),見表5。

表5 血清各指標對COPD的診斷價值

3 討論

COPD發病機制可能與多種炎癥細胞活化、炎癥因子釋放、呼吸道發生慢性非特異性炎癥反應有關[10]。WBC、NLR、RDW、Fib、ADAM8可誘導氣道炎癥浸潤,促進COPD發生發展;CAT評分隨著COPD病情加重而逐漸升高,而肺功能指標FEV1/FVC、FEV1則降低[11]。本研究結果顯示SCOPD組、AECOPD組WBC、NLR、RDW、Fib、CAT、ADAM8高于對照組,FEV1/FVC、FEV1低于對照組,與上述研究報道相符,提示COPD發生發展與炎癥介質釋放量增加有關。

IL-8可激活中性粒細胞,抑制細胞外基質分解,促進纖維細胞增殖,改變肺泡組織結構及功能,還可激活凝血機制,促進血栓形成,不利于氣體交換,造成肺組織持續性炎癥損傷[12]。本研究結果顯示,AECOPD組、SCOPD組血清IL-8水平高于對照組,且AECOPD組高于SCOPD組,提示IL-8可反映COPD病情嚴重程度。隨著COPD病情加重,炎癥遞質釋放量增加,促使氣道、肺實質炎癥加重,誘發全身炎癥反應,導致血液循環中IL-8水平增加。同時本研究發現IL-8與WBC、NLR、RDW、Fib、CAT、ADAM8、病情程度呈正相關,而與FEV1/FVC、FEV1呈負相關。分析其原因可能為IL-8可刺激淋巴細胞、中性粒細胞分泌,激活嗜酸粒細胞釋放過度神經毒性,促使肥大細胞聚集于肺組織,誘導氣道高反應性,引起氣道、小氣道痙攣,進而參與COPD發生發展過程。ESM-1水平升高可促使肺內內皮細胞損傷,誘發內皮功能障礙,并可參與炎癥性病理過程[13-14]。內皮功能障礙與COPD發生發展密切相關,本研究發現ESM-1水平在AECOPD組中較SCOPD組、對照組升高,且隨病情嚴重程度增加而呈升高趨勢,提示ESM-1可能用于評估COPD病情嚴重程度。同時本研究發現ESM-1與WBC、NLR、RDW、Fib、CAT、ADAM8呈正相關,而與FEV1/FVC、FEV1呈負相關,其原因可能為炎癥遞質過度釋放可誘導ESM-1表達,ESM-1可通過級聯炎癥反應,引起肺組織損傷,影響COPD患者肺功能。

VAP-1可與淋巴細胞、單核細胞結合,參與機體炎癥反應,并可募集淋巴細胞侵入肺組織,誘導淋巴細胞分泌炎癥因子,加劇肺組織炎癥損傷,誘發肺功能障礙[15-16]。本研究結果顯示,隨著病情程度升高,血清VAP-1水平逐漸升高,且與肺功能、生化指標、病情程度密切相關,提示血清VAP-1水平越高,則COPD患者氣流受限越嚴重,肺功能越差,進而促進病情進展。分析其原因可能為VAP-1可促進炎癥反應因子轉錄,提高多元醇通路活性,誘導毒性產物損傷內皮細胞,募集單核細胞、中性粒細胞遷移至肺組織,并可激活NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3信號通路,誘導下游炎癥因子釋放,進而介導肺部炎癥反應[17]。結合本研究結果可知IL-8、ESM-1、VAP-1均參與COPD發生發展過程,其血清水平越高,則患者病情越嚴重。但尚未見報道分析IL-8、ESM-1、VAP-1對AECOPD、SCOPD的鑒別診斷價值,本研究結果顯示血清IL-8、ESM-1、VAP-1聯合鑒別診斷SCOPD與AECOPD的AUC大于單獨指標鑒別診斷,表明IL-8、ESM-1、VAP-1聯合檢測對COPD具有臨床診斷價值。

4 結論

COPD患者血清IL-8、ESM-1、VAP-1水平升高,聯合檢測其水平對SCOPD、AECOPD具有診斷效能,對評估COPD病情程度具有一定臨床價值,可為臨床醫生對COPD患者病情判斷提供依據。