IgG4相關性疾病患者臨床特征和血清炎癥免疫八項結果回顧性分析

劉夏楠,呂亞平,高玉華,王雪玢,常謙,張世杰

(1.鄭州大學第一附屬醫院 檢驗科,河南省檢驗醫學重點實驗室,河南 鄭州 450052;2.上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院 檢驗科,上海 200000)

IgG4相關性疾病(IgG4-related disease,IgG4-RD)是一類可累及全身幾乎所有組織和器官的由免疫介導的慢性、進行性炎癥伴纖維化的自身免疫性疾病,以受累器官腫大或硬結、血清IgG4水平升高、受累器官IgG4陽性淋巴漿細胞浸潤以及多器官受累為特點[1-2]。該病發病率低,屬于罕見病,臨床表現缺乏特異性,常因受累器官不同而各異,容易誤診或漏診。雖然該病確診依賴病理學檢查,但實驗室血清學檢驗具有創傷小、快速、定量等優勢。血清炎癥免疫八項檢測包括C-反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、補體C3(complement 3,C3)、補體C4(complement 4,C4)、免疫球蛋白A(immunoglobulin A,IgA)、免疫球蛋白G(immunoglobulin G,IgG)、免疫球蛋白M(immunoglobulin M,IgM)、免疫球蛋白E(immunoglobulin E,IgE),是自身免疫相關疾病患者常做的臨床檢測項目。但關于C3、C4、IgA、IgG、IgM、IgE水平變化在IgG4-RD的相關研究中存在爭議,且炎癥免疫八項在IgG4-RD中的檢測價值缺少相應研究。本研究回顧性分析52例臨床診斷為IgG4-RD患者的臨床特征和實驗室檢查數據,對血清炎癥免疫八項在IgG4-RD中的變化和檢測價值進行了深入探討。

1 材料與方法

1.1 一般資料

以2020年1月至2022年7月鄭州大學第一附屬醫院收治的52例IgG4-RD患者為研究對象,以同期性別、年齡相匹配的56例健康體檢者為對照組。參照2012年日本IgG4-RD綜合臨床診斷標準[1]對納入本研究的病例進行確認。IgG4-RD組男37例,女15例;年齡16～77歲,平均(54.44±12.83)歲。對照組男37例,女19例;年齡18～72歲,平均(48.07±11.66)歲。本研究通過鄭州大學第一附屬醫院醫學倫理委員會審查批準。查閱病例,回顧性分析52例IgG4-RD患者臨床特征資料;查閱檢驗系統,收集對照組和IgG4-RD組患者炎癥免疫八項檢測結果;比較兩組間差異,進行統計分析。

1.2 統計學方法

2 結果

2.1 52例IgG4-RD患者基本臨床特征

52例IgG4-RD患者累及器官以胰腺、肝臟、膽囊、眼/淚腺、唾液腺等多見,且超過50%的患者表現出3個或以上器官同時受累。吸煙、飲酒、過敏史可能參與了IgG4-RD的發病過程。見表1。

表1 52例IgG4-RD患者基本臨床特征[n(%)]

2.2 52例IgG4-RD患者炎癥免疫八項異常結果分析

49例接受血清CRP檢測的IgG4-RD患者中有22例CRP水平升高(22/49,44.9%);43例接受血沉檢測患者中有29例血沉水平升高(29/43,67.4%);40例接受血清C3、C4、IgA、IgG、IgM檢測的患者中有19例C3水平降低(19/40,47.5%)、13例C4水平降低(13/40,32.5%)、25例IgG水平升高(25/40,62.5%);24例接受血清IgE檢測患者中有20例IgE水平升高(20/24,83.3%)。

2.3 健康對照組和IgG4-RD組炎癥免疫八項水平差異分析

與健康對照組相比,IgG4-RD組CRP、ESR、IgG、IgE水平升高,差異有統計學意義(P<0.001);C3、C4水平降低(P<0.001);兩組IgA和IgM表達差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 IgG4-RD組與健康對照組炎癥免疫八項水平比較

2.4 IgG4與炎癥免疫八項相關性分析

Pearson相關性分析發現血清IgG4水平與IgE水平呈正相關(r=0.433,P=0.034),與CRP、ESR、IgG、C3、C4無相關性(P>0.05)。見圖1。

圖1 IgG4與CRP、ESR、IgG、IgE、C3、C4相關性分析

2.5 IgE與IgG、CRP、ESR、C3、C4相關性分析

Pearson相關性分析發現血清IgE與C4水平呈負相關(r=-0.457,P=0.028),與IgG、CRP、ESR、C3無相關性(P>0.05)。見圖2。

圖2 IgE與IgG、CRP、ESR、C3、C4相關性分析

3 討論

IgG4-RD一種罕見自身免疫性疾病[3],可累及全身幾乎所有組織和器官,以胰腺-膽囊-肝臟、唾液腺(腮腺、下頜下腺、舌下腺)、淚腺、眶周軟組織、肺、腎、主動脈、腹膜后組織等多見,少數病例也可見神經系統和骨關節等受累[4],受累器官可出現阻塞、壓迫或器官萎縮,也可因細胞浸潤或纖維化導致器官功能衰竭。該病常見的臨床表型有自身免疫性胰腺炎、IgG4相關硬化性膽管炎、米庫利茲病、腹膜后纖維化等[5]。但該病常因組織腫脹或纖維化硬化被誤診為腫瘤,導致一些患者接受不必要的手術或放化療,提高該病診斷準確率將有助于大力減少患者不必要的醫療負擔。

本研究中52例IgG4-RD患者受累器官主要為胰腺、膽囊、肝臟、唾液腺、淚腺等,與Inoue等[6]報道結果相似。實驗室檢查結果分析發現,CRP、ESR、C3、C4、IgG、IgE異常占比分別為44.9%、67.4%、47.5%、32.5%、62.5%、83.3%;96.2%的患者血清IgG4水平>1.35 g·L-1,84.6%的患者IgG4水平≥2.70 g·L-1,與Lin等[7]報道相似。以上結果說明該研究所入選的病例患者具有良好的代表性。

IgG4是IgG含量最少的亞型,正常人血清中IgG4僅占IgG的3%～6%。研究發現IgG4-RD患者血清IgG4升高比例>90%,因此目前血清IgG4水平被廣泛用于IgG4-RD的臨床診斷和疾病活動性評估。Culver等[8]曾報道以血清IgG4水平>1.4 g·L-1作為cut off 值診斷IgG4-RD的靈敏度和特異度可分別達到82.8%和84.7%。本研究結果顯示,52例IgG4-RD患者中,IgG4升高者有50例,其中44例IgG4水平≥2.7 g·L-1,與前期研究結果相符。再次說明血清IgG4水平升高是IgG4-RD的重要特征之一,所以目前血清IgG4水平依然是輔助診斷IgG4-RD的唯一的血清學指標。但多項研究指出血清IgG4水平不能作為IgG4-RD的診斷標志物。研究發現,20%～40%的IgG4-RD患者血清IgG4水平正常,而大約有10%～15%的胰腺癌患者血清IgG4水平升高[9-10]。發展為慢性纖維化的IgG4-RD患者血清IgG4水平也可正常,甚至部分患者經糖皮質激素治療病情緩解、血清IgG4水平恢復正常也可經歷疾病突然發作[2]。因此,基于IgG4-RD發病機制尋找新的標志物可能更有價值。

本研究發現與健康體檢者相比,IgG4-RD患者血清CRP、ESR、IgG、IgE水平升高,C3、C4水平降低,但兩組IgA、IgM水平差異無統計學意義。相關性分析發現血清IgG4水平與血清總IgE水平呈正相關,與CRP、ESR、C3、C4、IgG無相關性。進一步分析發現IgE與C4水平呈負相關,與CRP、ESR、IgG、C3水平無相關性,由此猜測IgE可能通過補體系統參與了IgG4-RD的發生發展。IgE是Ⅰ型超敏反應和抗寄生蟲免疫的重要遞質,同時也與多種自身免疫病密切相關。目前關于IgE在IgG4-RD中的研究逐步增多。Zhou等[11]關于459例IgG4-RD患者的研究發現86.9%的患者血清IgE水平升高,且IgE水平越高疾病活動度越高、越易復發。Cho等[12]研究發現67%的IgG4-RD患者血清IgE水平和血沉水平升高。張杰等[13]發現IgG4-RD患者血清IgE水平升高比例約為72.5%。綜合以上報道,IgE在IgG4-RD中升高的結論是一致的。但IgE在IgG4-RD中的作用和機制并不明確。IgE是2型免疫的重要參與者,可分為過敏性IgE和自身免疫性IgE,研究發現在IgG4-RD中2型免疫相關分子表達升高,因此IgE可能通過2型免疫應答參與了IgG4-RD的免疫病理損傷[14-16]。有研究顯示459例 IgG4-RD患者中43.8%的患者存在過敏史,本研究52例IgG4-RD患者13例(25.0%)存在過敏史,推測IgE也可能通過促進過敏反應參與了IgG4-RD的發展過程。與其他免疫球蛋白不同,IgE不結合抗原分子也不結合補體,而IgG4-RD中C3、C4水平降低,并且C4水平與IgE水平呈負相關,但IgG4-RD中IgE與補體系統的相互作用及作用機制未見相關報道,還有待進一步研究。

4 小結

血清IgG4水平升高不僅見于IgG4-RD,還見于其他疾病,如感染、腫瘤、囊性纖維化、血管炎、變態反應性疾病、結節病等,以IgG4水平高于1.35 g·L-1作為cut off 值診斷 IgG4-RD的特異度較低,容易造成誤診[14]。而缺乏特異的血清學標志物,使IgG4-RD的早期診斷存在較大困難。因此,IgG4-RD的診斷不能只依賴于IgG4,懷疑為IgG4-RD患者時,應聯合血清IgG4和炎癥免疫八項檢測,以提高診斷準確率。本研究尚存在的缺點:本研究為單中心回顧性研究,所有入選患者均為漢族,關于地域、種族對IgG4-RD臨床表現的影響缺乏研究;該病為罕見病,本研究納入病例數較少。