拉考沙胺聯合高壓氧治療病毒性腦炎合并癲癇患者的效果

鄭婷婷,謝娜,袁萍,李玉生

(鄭州大學第一附屬醫院 神經內五科,河南 鄭州 450000)

病毒性腦炎(viral encephalitis,VE)為神經系統感染性疾病,是由腸道病毒、單一皰疹病毒、腺病毒等病毒感染導致的。VE具有發展快、起病急、預后差等特點,臨床主要表現為發熱、劇烈頭痛、噴射狀嘔吐、抽搐等,極易產生器官功能障礙、行為方式改變、記憶力減退及癲癇等后遺癥,對患者生命安全產生極大威脅[1]。由VE引起的癲癇稱之為繼發性癲癇,其是由腦部神經元“異常放電”引起,具有易反復、發作時間短暫、難治愈等特點。臨床對于VE常使用抗病毒藥物治療,但對于VE伴癲癇患者療效欠佳,需聯合抗癲癇藥物治療[2]。高壓氧艙治療可提升腦細胞供氧能力,促進腦細胞代謝[3]。拉考沙胺是第3代抗癲癇藥物,有研究指出其對癲癇的治療效果良好[4]。目前,臨床關于VE的研究多以患兒為研究對象,對成年人VE合并癲癇的研究較少,本研究基于此探討拉考沙胺聯合高壓氧對VE合并癲癇患者的療效及對其神經功能、免疫功能及炎癥因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月至2023年1月鄭州大學第一附屬醫院收治的92例VE合并癲癇患者為研究對象,根據治療方案將患者分為參照組和試驗組,每組46例。參照組女21例,男25例,年齡24～44歲,平均(33.97±4.65)歲;病程0.5～3 d,平均(1.91±0.52)d;其中單純皰疹病毒39例,腸道病毒3例,腮腺炎病毒2例,腺病毒2例。試驗組女22例,男24例,年齡25～45歲,平均(34.86±4.91)歲;病程1～3 d,平均(2.01±0.49)d;其中單純皰疹病毒38例,腸道病毒3例,腮腺炎病毒3例,腺病毒2例。本研究經鄭州大學第一附屬醫院倫理委員會審核批準。兩組資料均衡可比(P>0.05)。

1.2 納入及排除標準

(1)納入標準:符合癲癇相關診斷標準[5];患者有頭痛、發熱、意識水平下降或感覺異常等神經精神癥狀;研究前未接受過其他治療;年齡>18歲;經檢查確診為病毒性感染;患者或其家屬知情且簽署同意書。(2)排除標準:有癲癇史;支原體、寄生蟲等其他病菌引起的感染;對本研究藥物過敏;患有免疫系統疾病;原發性精神疾病;合并其他腦血管疾病;研究前服用過本研究藥物;患有血液系統疾病。

1.3 治療方法

進行常規治療,包括降溫、腦神經營養物、降顱壓、抗病毒藥物等。

1.3.1參照組

接受高壓氧治療,囑患者坐于多人空氣加壓氧艙(貴州風雷航空軍械有限責任公司,FLY-2050)內,治療方法:設定表壓0.1 MPa,加壓20 min,穩壓65 min(吸氧30 min,間隔5 min,吸氧30 min),減壓15 min,每日1次。持續治療4周。

1.3.2試驗組

接受拉考沙胺片(江西青峰藥業有限公司,國藥準字H20193021,規格50 mg)聯合高壓氧治療,高壓氧治療方法同參照組,拉考沙胺片口服,每次50 mg,每日2次,第2周開始每次100 mg,每日2次,早晚服用。持續治療4周。

1.4 療效評估標準

顯效:癲癇發作次數減少>80%,腦電圖檢查顯示明顯改善,腦脊液檢查正常。有效:癲癇發作次數減少51%～80%,腦電圖結果好轉,腦脊液檢查正常。無效:癲癇發作次數減少<20%,腦電圖及腦脊液檢查均未恢復正常。總有效率為1減無效率。

1.5 觀察指標

1.5.1臨床療效

比較兩組治療后臨床總有效率。

1.5.2臨床癥狀改善時間

比較治療前后兩組體溫恢復、驚厥消失、意識恢復及腦膜刺激征消失時間。

1.5.3免疫功能指標

比較治療前后兩組T淋巴細胞CD4+、CD3+、CD8+及CD4+/CD8+水平,采集患者空腹靜脈血3 mL,以3 000 r·min-1離心10 min后取上清液,于-70 ℃環境下保存待檢,采用希森美康公司的CyFlow Counter流式細胞儀檢測上述指標。

1.5.4血清神經功能指標

比較治療前后兩組神經元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE)、髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein,MBP)、中樞神經特異性蛋白S100β、腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)水平,抽取空腹靜脈血4 mL,以3 000 r·min-1離心10 min后取上清液,于-70 ℃環境下保存待檢,采用酶聯免疫吸附法檢測上述指標,檢測步驟參照說明書進行,試劑盒由上海科艾博生物技術有限公司提供。

1.5.5血清炎癥因子

比較治療前后兩組血清血清白細胞介素(interleukin,IL)-6、IL-1β、T細胞正常表達和分泌刺激因子(the regulated upon activation normal T cell expressed and secreted,RANTES)及嗜酸性粒細胞趨化因子(Eotaxin)水平,抽取空腹靜脈血10 mL,以3 000 r·min-1離心10 min后取上清液,于-70 ℃環境下保存待檢,采用酶聯免疫吸附法檢測上述指標,檢測步驟參照說明書進行,試劑盒由上海科艾博生物技術有限公司提供。

1.6 統計學分析

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

試驗組臨床總有效率(97.83%)高于參照組(82.61%),差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組臨床癥狀改善時間比較

試驗組體溫恢復、驚厥消失、意識恢復、腦膜刺激征消失時間均短于參照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床癥狀改善時間比較

2.3 治療前后兩組免疫功能指標比較

與參照組相比,治療后試驗組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較高,CD8+水平較低,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后兩組免疫功能指標比較

2.4 治療前后兩組血清神經功能指標比較

與參照組相比,治療后試驗組血清NSE、S100β、MBP水平降低,BDNF水平升高,差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 治療前后兩組血清神經功能指標比較

2.5 治療前后兩組血清炎癥因子水平比較

與治療前相比,兩組治療后血清IL-6、IL-1β、RANTES、Eotaxin水平降低,其中試驗組更低,差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 治療前后兩組血清IL-6、IL-1β、RANTES、Eotaxin水平比較

3 討論

VE可發生于各種年齡段人群,其初期癥狀較為隱匿,但后期疾病進展較快,極易產生繼發性癲癇。有研究統計,2.7%～27%的繼發性癲癇與中樞神經系統感染有關,當腦炎發作時,毒性代謝物集聚、腦血栓及病原體毒素等均能引發癲癇,而癲癇發作又會加重患者腦損傷,對患者生活及其家庭帶來極大負擔[6]。

臨床常使用阿昔洛韋等常用抗病毒藥物治療VE,但該療法對伴癲癇患者療效并不明顯。高壓氧治療是一種物理輔助治療方法,使患者處于高壓環境中吸氧,有利于其血液氧元素的吸收,但只可作為輔助治療[7]。拉考沙胺可穩定神經元細胞膜,降低神經元興奮性,且其具有良好的耐藥性,不會與其他聯用藥物產生相互作用[8]。有研究表明,VE預后不僅與病毒入侵程度有關,與患者自身免疫功能也具有密切聯系[9]。此外,在VE發展過程中,T淋巴細胞功能會受到影響,從而發生紊亂,造成免疫失調及組織損傷[10]。本研究結果顯示,試驗組臨床總有效率高于參照組,臨床癥狀及免疫功能改善幅度大于參照組,提示拉考沙胺聯合高壓氧治療VE合并癲癇患者,可顯著提高療效,縮短臨床癥狀改善時間,提高患者免疫功能。另有研究發現,當中樞神經受損時,S100β、MBP及NSE等神經損傷標志物可大量釋放并進入機體血液循環,對神經功能造成損傷,且其水平與神經功能損傷程度成正比[11]。BDNF為一種具有營養作用的蛋白質,分布在內分泌系統、周圍神經系統及中樞神經系統等區域內,但其主要在中樞神經系統內表達[12]。本研究結果顯示,治療后試驗組血清NSE、S100β、MBP水平降低,BDNF水平升高,表明拉考沙胺聯合高壓氧治療VE合并癲癇患者效果顯著,可減輕患者神經損傷,促進神經系統恢復。

相關研究指出,血清炎癥因子IL-1β、IL-6與神經系統炎癥聯系密切,在VE伴癲癇患者體內呈高表達[13]。RANTES為長鏈糖蛋白,結構為高度保守性,其可誘導白細胞活化與多種炎癥因子,促使免疫損傷。Ajamian等[14]研究發現,RANTES可增強感染組織細胞與炎癥細胞的黏附性,從而加速炎癥發展。Eotaxin屬于β趨化因子,主要由嗜酸性粒細胞與巨噬細胞分泌,可通過結合其受體促進嗜酸性粒細胞分化及遷移。有研究指出,Eotaxin對嗜酸性粒細胞、淋巴細胞均有較強的催化作用,且可誘導細胞合成并釋放組胺,具有促進細胞免疫、分泌過敏物質及炎癥反應的作用[15-16]。本研究結果顯示,治療后試驗組血清IL-6、RANTES、IL-1β及Eotaxin水平降低幅度均大于參照組,提示拉考沙胺聯合高壓氧治療可減輕VE合并癲癇患者體內炎癥反應,改善細胞免疫,有利于神經系統恢復。分析其原因:(1)高壓氧艙可增加患者血液中氧含量,擴大血氧彌散力,緩解腦缺氧缺血狀況,可從根本上提高療效;(2)拉考沙胺可增強鈉通道的慢失活,減少神經元“異常放電”,從而抑制癲癇反應;(3)拉考沙胺還可通過交聯腦衰反應調節蛋白產生抗驚厥的效果[8]。

4 結論

拉考沙胺聯合高壓氧對VE合并癲癇患者療效顯著,可減輕患者臨床癥狀,抑制炎癥反應,增強免疫功能,緩解神經損傷,促進神經系統恢復。