PA-TACE的時機選擇對肝細胞癌患者根治性切除術(shù)后近期預(yù)后的影響

顧煒，張智勇，吳鳴宇，季圓

南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院/南京醫(yī)科大學(xué)無錫醫(yī)學(xué)中心，江蘇 無錫 214023，1.肝膽外科，2.健康管理中心

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC，簡稱肝癌）是全球五大惡性腫瘤之一，全世界每年新增肝癌病例約90萬，新增死亡病例83萬[1]。近年來，我國肝癌病例數(shù)量持續(xù)增加，患者總數(shù)已超過全世界肝癌患者總數(shù)的50%。目前手術(shù)仍是肝癌最為有效的治療手段，近年來隨著外科技術(shù)的不斷提高，腹腔鏡技術(shù)、達芬奇機器人技術(shù)的不斷成熟，手術(shù)器械的不斷革新，肝癌手術(shù)切除的成功率也隨之大大提高，顯著改善了患者術(shù)后生存率。但肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率高的問題仍然無法徹底解決。有報道稱我國每年新增肝癌患者約37萬例，手術(shù)切除率僅為30%左右，肝癌術(shù)后5 年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高達70%左右[2]。術(shù)后輔助性肝動脈化療栓塞（postoperative adjuvant transarterial chemoembolization，PA-TACE）目前被廣泛應(yīng)用于肝癌切除術(shù)后伴有高復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者的治療，高復(fù)發(fā)風(fēng)險包括大血管侵犯、微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）、腫瘤多發(fā)及腫瘤最大徑＞5 cm等[3]。PA-TACE作為預(yù)防肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要手段，已被臨床上一致認可。但外科手術(shù)后具體多久接受預(yù)防性TACE治療為宜，目前尚未有統(tǒng)一的規(guī)定。金志成等[4]研究認為，原發(fā)性肝癌患者切除術(shù)后隨著接受預(yù)防性TACE治療時間的延遲，其復(fù)發(fā)率會明顯增長。為此，本研究探討PA-TACE的時機選擇對HCC患者手術(shù)切除近期預(yù)后的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院2015年1月至2021年12月收治的125例肝癌切除術(shù)后半年內(nèi)接受TACE治療的原發(fā)性肝癌患者的臨床資料。本研究經(jīng)我院臨床研究倫理委員會批準（批號：2022 科研倫審第9 號），治療方案經(jīng)患者本人知情同意。

納入標準：（1）行肝癌根治性切除術(shù)；（2）術(shù)后病理證實為HCC；（3）術(shù)后半年內(nèi)接受TACE治療；（4）術(shù)后未接受其他方式治療；（5）TACE治療前肝功能Child-Pugh評分為A級或B級；（6）TACE治療前營養(yǎng)狀況良好，PS-SGA評分0～3分，PS評分0～2分，能耐受介入治療；（7）巴塞羅那（BCLC）分期0/A期或B期，無遠處轉(zhuǎn)移，門靜脈主干未完全阻塞。排除標準：（1）合并其他臟器（如心、肺、腎等）功能不全；（2）凝血功能異常，且通過藥物治療無法糾正；（3）TACE治療前明確已有腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移；（4）臨床資料不全，或術(shù)后失訪。

22 例患者被剔除，其中4 例術(shù)后接受其他治療方式，3例術(shù)后失訪，6例發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，5例接受了姑息性切除，4例臨床資料不全，最終實際納入103例患者。

1.2 病例分組

103例患者根據(jù)肝癌根治性切除術(shù)后接受TACE治療的時間不同，分為2組。觀察組：術(shù)后4～8周內(nèi)接受TACE治療，共53例；對照組：術(shù)后9～26周接受TACE治療，共50例。所有入組患者均在TACE治療前3 d接受術(shù)前評估，進行肝功能、腎功能、凝血功能、AFP檢測。

1.3 TACE治療方法

兩組患者均應(yīng)用Seldinger技術(shù)將導(dǎo)管經(jīng)右側(cè)股動脈高選擇性插入肝固有動脈，灌注氟尿嘧啶（5-Fu）500～1 000 mg、奧沙利鉑100～200 mg，并以超液化碘油5～10 mL和絲裂霉素（MMC）6～10 mg制成的混懸劑栓塞。具體劑量根據(jù)患者體表面積確定。如有復(fù)發(fā)，可間隔2個月后重復(fù)應(yīng)用，期間最多不超過4次。

1.4 觀察指標及評價標準

1.4.1 復(fù)發(fā)率和生存率 比較兩組患者肝癌根治性切除術(shù)后2年復(fù)發(fā)率、2年生存率。腫瘤復(fù)發(fā)判定標準：（1）下列任何一項影像學(xué)檢查，包括彩超造影、增強CT、增強MRI或肝動脈造影，提示肝占位性病變，且符合原發(fā)性肝癌特征；（2）血清AFP＞400 ng/mL，排除妊娠或活動性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤以及消化道腫瘤[5]。

1.4.2 不良反應(yīng)發(fā)生率 比較TACE治療期間兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.4.3 PS評分 采用PS評分對兩組患者肝癌根治性切除術(shù)后2 年的體力狀況進行評價，根據(jù)患者照顧自己的能力、日常活動和身體能力（行走、工作等），將患者的體力狀況分為0～5共6個級別。級別越高，患者的體力狀況越差[6]。

1.4.4 Child-Pugh評分 采用Child-Pugh評分對兩組患者外科手術(shù)后2 年的肝功能進行評價，根據(jù)血清膽紅素、凝血酶原延長時間、血清白蛋白、是否合并腹水及是否合并肝性腦病這5項指標進行評價，每項指標0～3分，其中3分最嚴重；總得分5～6分，提示肝臟功能正常，7～9 分，提示輕中度肝功能損害，10～15分，提示嚴重肝功能損害[7]。

1.4.5 PG-SGA評分 采用PG-SGA評分對兩組患者外科手術(shù)后2 年的營養(yǎng)狀況進行評價，根據(jù)對患者的體質(zhì)量、攝食情況、癥狀、活動和身體功能、疾病與營養(yǎng)需求的關(guān)系、代謝需求、體格檢查7個方面，將患者的營養(yǎng)狀況分成4類：0～1分（無營養(yǎng)不良）、2～3 分（輕度營養(yǎng)不良）、4～8 分（中度營養(yǎng)不良）、≥9分（重度營養(yǎng)不良）[8]。

1.4.6 FPS-R評分 采用修訂版面部表情疼痛量表（FPS-R）評分對兩組患者外科手術(shù)后2 年的疼痛情況進行評價。FPS-R量表由6 個面部表情臉譜組成，從左至右依次表情越來越痛苦，并給予相應(yīng)的分數(shù)（0～10），0分表示無痛，10分代表最痛，分值越高疼痛越嚴重；最后由患者根據(jù)其自身感受選出代表其疼痛程度的面部表情臉譜，并統(tǒng)計出相應(yīng)的分數(shù)[9]。

1.4.7 生活質(zhì)量評分 采用肝癌患者生活質(zhì)量測評量表（QOL-LC V2.0）對兩組患者肝癌根治性切除術(shù)后2年的生活質(zhì)量進行評價，即從患者的軀體、心理、癥狀/副作用以及社會功能等多個方面進行評價，分值越高表示患者的生活質(zhì)量越好[10]。

通過電話問卷調(diào)查和社區(qū)門診復(fù)查等方式，對兩組患者進行為期2年的追蹤隨訪，TACE治療后半年內(nèi)，每隔1 個月至當?shù)厣鐓^(qū)醫(yī)院復(fù)查肝功能、血AFP及肝臟彩超，半年后每隔3個月復(fù)查一次。對疑似復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者進一步行超聲造影、上腹部增強CT或增強MRI檢查。隨訪內(nèi)容包括兩組患者的復(fù)發(fā)情況及生存狀況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

用SPSS軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料用[例（%）]表示，兩組比較采用χ2檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料組間比較采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料組間比較采用Wilcoxon檢驗。采用Kaplan-Meier方法進行生存分析。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線特征比較

兩組患者肝癌根治性切除術(shù)前，基線指標比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1 兩組患者基線指標比較

2.2 兩組根治性切除術(shù)后2年復(fù)發(fā)率和生存率比較

肝癌根治性切除術(shù)后2 年內(nèi)，隨訪對象先后共有17 例死亡，其中觀察組6 例，對照組11 例。隨訪期間，觀察組有2例患者失訪，對照組有1例患者失訪。觀察組患者肝癌根治性切除術(shù)后2 年復(fù)發(fā)率低于對照組，2年生存率高于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者根治性切除術(shù)后2年復(fù)發(fā)率及生存率比較

Kaplan-Meier分析表明，觀察組患者術(shù)后無復(fù)發(fā)率明顯優(yōu)于對照組（χ2=4.347，P=0.004），生存率亦明顯優(yōu)于對照組（χ2=3.727，P=0.001），詳見圖1～2。

圖1 兩組術(shù)后無復(fù)發(fā)Kaplan-Meier曲線

圖2 兩組術(shù)后Kaplan-Meier生存曲線

2.3 兩組TACE治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

TACE治療期間，兩組患者均出現(xiàn)上腹部疼痛、發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)、一過性肝功能損害、骨髓抑制等不良反應(yīng)，經(jīng)對癥支持治療后好轉(zhuǎn)，兩組患者均無≥3 級不良反應(yīng)發(fā)生。觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為50.9%（27/53），高于對照組患者的50.0%（25/50），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.160，P=0.689）。詳見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

2.4 兩組根治性切除術(shù)后2年各項評估量表指標比較

肝癌根治性切除術(shù)后2 年，觀察組患者的PS評分、Child-Pugh評分、PS-SGA評分、FPS-R評分均低于對照組，但兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組生活質(zhì)量評分高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表4。

表4 兩組患者根治性切除術(shù)后2年各項評估量表指標比較

3 討論

目前肝癌患者的首選治療方式依然是手術(shù)切除，隨著外科手術(shù)技術(shù)的不斷進步，手術(shù)成功率有了明顯的提高，但患者術(shù)后復(fù)發(fā)率仍然很高。究其原因，肝癌早期復(fù)發(fā)（2 年以內(nèi)）主要是因為單中心生長的微小癌灶或微轉(zhuǎn)移灶的殘留，這種微病灶或是在術(shù)前已經(jīng)發(fā)生，亦或是在手術(shù)過程中所致的醫(yī)源性播散，殘存的微病灶術(shù)后逐漸生長導(dǎo)致早期復(fù)發(fā)。肝癌術(shù)后輔助治療的原則是控制基礎(chǔ)肝病，預(yù)防術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)，提高患者生存率，改善生活質(zhì)量。目前臨床上常用的術(shù)后輔助治療包括以下幾種。（1）PA-TACE：TACE具有微創(chuàng)、高效、不良反應(yīng)小、可重復(fù)性高等特點，目前公認為是肝癌非手術(shù)治療最常用、最有效的方法。有研究認為，PA-TACE能夠通過血管造影，及時發(fā)現(xiàn)殘留或新發(fā)的微小癌灶、微轉(zhuǎn)移灶；通過栓塞腫瘤供血靶動脈，阻斷腫瘤血供；局部注射化療藥物，抑制殘留或新生的癌細胞生長，從而預(yù)防腫瘤早期復(fù)發(fā)，延長患者無瘤生存時間[11]。（2）中醫(yī)中藥：通過扶正固本，活血消癥等功效，調(diào)理機體，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移和擴散。有研究證實，肝癌切除術(shù)后接受槐爾顆粒治療，可以降低復(fù)發(fā)率并延長患者術(shù)后生存時間[12]。（3）核苷類抗病毒藥物：對于HBV相關(guān)的肝癌患者，核苷類抗病毒藥物（諸如恩替卡韋等）治療不僅能夠控制基礎(chǔ)肝病，還有助于降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率[13]。（4）α-干擾素：可以減少術(shù)后復(fù)發(fā)，延長肝癌患者生存時間[14]；此外有研究發(fā)現(xiàn)，肝癌miR-26a表達與α-干擾素治療的療效相關(guān)[15]。（5）免疫治療、靶向治療、免疫調(diào)節(jié)劑、肝動脈灌注化療（HAIC）等：國內(nèi)外有關(guān)研究顯示，這些方法均可不同程度地延長肝癌患者術(shù)后生存時間[16-17]。本研究中有4例患者因手術(shù)后接受了除PATACE以外的其他治療方式，被從研究對象中剔除。

關(guān)于PA-TACE治療的最佳時間，醫(yī)學(xué)界存在不同的意見。有研究認為肝癌切除術(shù)后不宜過早進行PA-TACE治療，因為TACE治療的核心（肝動脈栓塞、化療藥物）均會對肝功能產(chǎn)生一定程度的損害；術(shù)后介入時間過早，短期內(nèi)經(jīng)過手術(shù)創(chuàng)傷的肝臟，其肝功能尚未完全恢復(fù)正常，TACE治療會加重肝臟負擔(dān)，不僅不利于術(shù)后恢復(fù)，而且會增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，繼而嚴重影響患者術(shù)后生活質(zhì)量[18-19]。相反另一部分學(xué)者認為，如果介入時間過晚，由于手術(shù)應(yīng)激，患者術(shù)后機體免疫力下降，肝內(nèi)腫瘤播散灶迅速增生，可能導(dǎo)致腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率的升高[20-21]。溫馨等[22]研究認為，肝癌切除術(shù)后只要患者的肝功能基本恢復(fù)，具備TACE的基本條件[根據(jù)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2021年版）》，TACE的適應(yīng)證中要求患者PS評分為0～2 分，肝功能Child-Pugh A級或B級，并且不伴有無法糾正的凝血功能障礙、腎功能障礙]，需盡早接受PA-TACE治療。兩者意見不一致的主要原因，可能是研究對象的臨床、病理因素或研究方法不同，對比研究少、隨訪時間短所致。筆者認為，在肝癌切除術(shù)后2～3周多數(shù)患者的肝功能尚未恢復(fù)，此時接受TACE治療不良反應(yīng)較多；而術(shù)后4周，多數(shù)患者的肝臟功能可以恢復(fù)至Child-Pugh A級或者B級，且肝癌復(fù)發(fā)的高峰期大多集中在外科手術(shù)后半年之內(nèi)，此時行PA-TACE治療，能夠兩者兼顧，既能減少肝功能損害，又能很好地抑制肝內(nèi)腫瘤播散灶的發(fā)生。故我們將研究的時間范圍限定在肝癌術(shù)后4～26周，研究顯示：觀察組患者根治性切除術(shù)后2 年復(fù)發(fā)率低于對照組（P＜0.05），表明術(shù)后4～8周內(nèi)接受PA-TACE治療較術(shù)后9～26周接受治療能夠更好地抑制肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。相關(guān)研究表明，肝癌切除術(shù)后＜8周行PA-TACE治療，患者的1、2年腫瘤復(fù)發(fā)率低于＞8周行PA-TACE治療[23]。術(shù)后延遲PA-TACE可能會降低肝癌患者術(shù)后生存率，且每延遲4周，會增加5%的死亡率。有研究表明，與術(shù)后8周內(nèi)行PA-TACE治療的患者相比，術(shù)后3個月以上再接受PA-TACE的患者死亡率可能增加2 倍[24]，這與本研究結(jié)果一致。同時，本研究結(jié)果顯示：觀察組患者術(shù)后2年生存率高于對照組（P＜0.05），表明肝癌根治性切除術(shù)后4～8周內(nèi)接受PA-TACE治療較術(shù)后9～26周接受治療能夠有效延長患者生存時間。

TACE術(shù)后的不良反應(yīng)主要為栓塞后綜合征，包括上腹部疼痛、發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)、一過性肝功能損害等，其他少見的并發(fā)癥還包括：異位栓塞、肝衰竭、骨髓抑制等。大多數(shù)不良反應(yīng)癥狀較輕，且多為自限性。本研究顯示，TACE治療期間，兩組患者均出現(xiàn)上腹部疼痛、發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)、一過性肝功能損害及骨髓抑制等不良反應(yīng)，但兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

有研究表明，臨床上大部分肝癌患者接受TACE治療2～3 個月之后，肝功能能夠恢復(fù)正常；少數(shù)嚴重肝硬化的患者，或者是自身存在一些基礎(chǔ)病的患者，術(shù)后身體恢復(fù)相對較慢，肝功能恢復(fù)的時間就會延長，可能要持續(xù)6個月甚至是更長的時間[25]。故我們選取肝癌根治性切除術(shù)后2年作為研究的時間。本研究中，肝癌根治性切除術(shù)后2 年，觀察組患者的PS評分、Child-Pugh評分、PS-SGA評分、FPS-R評分均低于對照組，但兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組生活質(zhì)量評分高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），表明根治性切除術(shù)后4～8 周內(nèi)接受PA-TACE治療能夠提高肝癌患者生活質(zhì)量，且安全可靠。

綜上所述，PA-TACE治療在HCC術(shù)后4～8周內(nèi)實施，能夠減少術(shù)后早期的腫瘤復(fù)發(fā)率，提高生存率，提高術(shù)后生活質(zhì)量。此結(jié)論對臨床上進一步規(guī)范PA-TACE治療方案具有一定的指導(dǎo)意義。