孕激素與二甲雙胍聯合米菲司酮治療子宮內膜癌的療效以及對生殖激素的影響

陳丹，王清芬，楊鑫焱

（新鄉市第二人民醫院 婦產科，河南 新鄉 453000）

子宮內膜癌是發生于子宮內膜的一組上皮性惡性腫瘤，又稱子宮體癌，是女性生殖道三大常見惡性腫瘤之一。根據報告，在2018年，世界范圍內，估計新發生的子宮內膜癌患者數量是382 069，而新增的患者數量是89 929［1］。在我國，子宮內膜癌的發病率僅次于宮頸癌，已經位居常見婦科惡性腫瘤第2位。子宮內膜癌的主要癥狀體征包括不規則陰道流血、子宮增大等［2］。子宮內膜癌漸趨年輕化，然而其病因尚未明確，根據流行病學顯示［3］，子宮內膜癌的起病原因可能與代謝綜合征、子宮內膜息肉、子宮內膜增生、藥物激素、月經史與生育史、吸煙與飲酒、飲食保健品等作用因素有關。現階段，臨床多用激素治療子宮內膜癌，常用藥物有孕激素、抗雌激素制劑以及芳香化酶抑制劑，很多是單一的藥物治療，故本研究，分析其聯合用藥對子宮內膜癌患者療效以及生殖激素水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

按照隨機數字表法抽取新鄉市第二人民醫院2020年1月至2021年12月因子宮內膜癌入院的72名患者，分為對照組和觀察組，每組各36例。對照組使用孕激素與二甲雙胍進行治療，觀察組在對照組的基礎上加用米非司酮。對照組年齡18～65歲，平均（54.07±8.17）歲；體重指數（BMI）（23.56±3.29）kg/m2；腫瘤直徑（1.18±0.21）cm；腫瘤位置：15例宮底、11例宮角、10例子宮體后壁；生育史：22例有，14例無。觀察組年齡19～65歲，平均（54.16±8.15）歲；BMI為（23.78±3.53）kg/m2；腫瘤直徑（1.17±0.16）cm；腫瘤位置：17例宮底，10例宮角，9例子宮體后壁；生育史：23例有，13例無。兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究已取得新鄉市第二人民醫院倫理委員會同意。

1.2 納入標準

診斷標準：依據《中國實用婦科與產科雜志》［4］中子宮內膜癌診斷標準；病理結果表明，所有患者的子宮內膜呈高分化，宮腔鏡下呈散在的單發病灶；其病理診斷為Ⅰ期的子宮內膜癌；盆腔和腹腔的核磁共振顯示腫瘤位于子宮內膜。將標準治療方案和保留生育或卵巢功能的治療利弊告訴患者及其家人，并且患者均已簽署知情同意書。

1.3 排除標準

孕激素、二甲雙胍、米非司酮過敏史和禁忌證；合并急危重癥、其他腫瘤或重要器官功能障礙者；已接受相關治療者；合并庫欣綜合征；免疫系統有障礙者；有精神疾病史者。

1.4 治療方法

對照組口服醋酸甲地孕酮（上海信誼天平藥業有限公司，批號：國藥準字H20053712，規格：160 mg），首月160 mg/次，2次/d；第2、3個月160 mg/次，1次/d；治療3個月；鹽酸二甲雙胍片（Ⅰ）（中美上海施貴寶制藥有限公司生產，批號：國藥準字：H20023370，規格：0.5/片）1片/1次，2次/d，觀察組在對照組的基礎上聯合米非司酮片（武漢九瓏人福藥業有限責任公司，生產批號：國藥準字H20033551，規格：25 mg/片）4片/次，1次/d。

兩組患者均持續治療3個療程，每個療程為1個月，在每1個療程的末尾，進行1次診斷性刮宮術及盆腔核磁共振檢查，以子宮內膜的病理分級為依據，對治療的效果進行評估，以確定是否存在宮外的浸潤或轉移。同時通知患者和家屬，讓其盡快做手術。與此同時，還需要對患者的肝臟和腎臟進行檢查，如果出現異常情況，及時調整藥物的使用。

1.5 觀察指標

①臨床療效。療效判定標準［5］。完全緩解（CR）：病變消失，內膜腺體萎縮，基質出現類蛻膜；部分緩解（PR）：僅有增生的內膜，未見正常的細胞；穩定（SD）：病理切片的結果與治療前的結果相符合；病程進展（PD）：子宮內膜侵襲程度不斷加深，甚至出現轉移。疾病緩解率（RR）=CR+PR。②生殖激素：兩組患者治療前后均空腹抽取清晨靜脈血5 mL，離心后取血清，使用全自動化學發光免疫分析儀測定治療后兩組患者促卵泡激素（FSH）、黃體生成素（LH）、泌乳素（PRL）、雌二醇（E2）、孕醇（P）、睪酮（T）的水平。③腫瘤標志物：兩組患者治療前后均空腹抽取清晨靜脈血5 mL，離心后取血清，采用化學發光免疫分析儀（由北京科美生物有限公司提供）檢測血清糖類抗原125（CA125）和人附睪蛋白4（HE4）水平。④腫瘤患者生存質量量表（QOL）［6］：評價患者治療前后生存質量，共有42個條目，包括生理、心理、精神狀態和社會功能4個維度，每一個維度總分為100分，分值越高則生存質量越佳。

1.6 統計學方法

采用SPSS 26.0統計學軟件進行數據處理，計量資料采用均數±標準差（）表示，組間比較行t檢驗；計數資料用百分率（%）表示，組間比較行χ2檢驗。等級資料采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

三個療程完成后，觀察組患者疾病緩解率高于對照組患者，差異有統計學意義（χ2=2.251，P=0.025）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較 ［n=36,n(%)］

2.2 兩組生殖激素表達水平比較

觀察組FSH、LH、T激素水平均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；觀察組與對照組PRL、E2、P激素水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

表2 兩組生殖激素表達水平比較 （n=36,）

表2 兩組生殖激素表達水平比較 （n=36,）

2.3 兩組腫瘤標志物比較

治療前，兩組CA125、HE4比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組CA125、HE4值均降低，且觀察組與對照組比較，CA125、HE4值更低，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 治療前后腫瘤標志物比較 （n=36,）

表3 治療前后腫瘤標志物比較 （n=36,）

注：?與對照組比較，P<0.05。

2.4 兩組患者QOL評分比較

治療前，兩組患者QOL各項指標評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）；與治療前相比，兩組患者治療后生活質量各項評分皆有所改善，且觀察組改善情況優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

表4 治療前后QOL評分比較 （n=36,,分）

表4 治療前后QOL評分比較 （n=36,,分）

注：?與對照組比較，P<0.05。

3 討論

我國子宮內膜癌發病率約為60/10萬，死亡率約為20/10萬，發病率呈上升趨勢［7］。子宮內膜癌的臨床表現主要包括不規則陰道出血、陰道流液、下腹痛等，現有的治療方法大多數為以全子宮、雙附件加淋巴結切除術為主，對于一些保守藥物治療還在探索中。

相關報道顯示，使用孕激素進行治療，可以獲得比較好的臨床效果。但是，也有很多關于患者對孕激素的治療效果產生抗藥性的現象［8］。本研究中觀察組臨床治療有效率為83.33%，對照組有效率為58.33%，說明了孕激素與二甲雙胍聯合米非司酮的療效比孕激素與二甲雙胍聯用的效果好。也有研究表明［9-10］，子宮內膜癌對孕激素耐藥是保守治療失敗的主要原因，二甲雙胍可以調控子宮內膜癌細胞對黃體酮類藥物的抗性，其機理是：增加黃體酮類藥物受體亞型［孕激素受體（PR）亞型（PR-B）］的表達，從而提高黃體酮類藥物的抗性，二甲雙胍可增加子宮內膜癌細胞對孕激素的敏感性，可能也有促進腫瘤細胞凋亡與調節自噬有相關性。米非司酮是19-去甲睪酮的衍生物，對孕激素受體、糖皮質激素受體有較強的親和力，但對雄激素受體和雌激素親和力較弱，米非司酮可以通過抗孕激素作用和“非競爭性”抗雌激素作用抑制癌細胞的基因轉錄，達到抗癌作用，大大提升治療效果［11］。

本研究結果顯示，觀察組的生殖激素水平（FSH、LH、T）均優于對照組，PRL、E2、P激素與對照組比較，差異無統計學意義，提示聯合用藥對患者卵巢功能無明顯影響，有助于保護患者生育功能［12］。米非司酮還可下調PR-B的表達，使癌細胞阻滯于G1期，促進癌細胞凋亡，抑制子宮內膜癌腫瘤細胞的生長［13］。

CA125、HE4與子宮內膜癌生理、病理變化存在密切的關系，其水平隨著子宮內膜癌組織的浸潤、轉移而不斷升高［14］。本研究結果顯示，治療后，兩組CA125、HE4值均降低，且觀察組較對照組CA125、HE4值較低。說明孕激素與二甲雙胍聯合米非司酮治療能夠降低腫瘤標志物水平。黃好亮等［15］有類似研究，研究結果表明采用米非司酮治療子宮內膜癌能夠降低腫瘤標志物水平，提高臨床療效，與筆者研究結果一致。分析原因可能為孕激素與二甲雙胍能夠通過降低下丘腦促性腺激素釋放激素的敏感性，抑制促性腺激素的釋放，從而抑制雌激素釋放，最終達到抑制腫瘤細胞生長的作用。而米非司酮能夠抑制癌細胞增殖，促進癌細胞凋亡，從而抑制癌變組織進展。進一步研究發現，治療后，觀察組生活質量高于對照組。與張慧芳等［16］研究結果相一致。

綜上所述，孕激素與二甲雙胍聯合米非司酮治療子宮內膜癌能夠調節生殖激素水平，加強抗癌細胞作用，抑制并促進癌細胞凋亡，提高患者的生活質量，具有較好的臨床效果。