從“肝脾腎”論治類風濕關節炎研究進展

黃春霞,袁雪梅,羅 豐,熊 鴻,彭記棚,宋云云,李 丹,姚血明

(1.貴州中醫藥大學,貴州 貴陽 550002;2.貴州中醫藥大學第二附屬醫院,貴州 貴陽 550001)

類風濕關節炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一種伴隨長期慢性炎癥及進行性關節破壞為特征的系統性自身免疫性疾病,影響關節,出現關節外表現,其臨床癥狀主要包括晨僵、疲勞、關節疼痛、壓痛、腫脹及對稱性關節損傷、關節畸形、活動受限、功能喪失甚至殘疾[1]。自1990年至2017年,RA患病率增加了7.4%,發病率增加了8.2%[2]。RA管理的最終目標是獲得臨床完全緩解或至少顯著改善癥狀和體征。然而,隨著時間的推移,某些患者對藥物的反應會減弱,甚至許多患者對目前藥物仍沒有反應,新化合物的功效和安全性還有待研究,因此我們需要更加注重個性化用藥。中醫從“肝脾腎”出發,針對不同患者證型,辨證論治,更加強調個性化原則,且中藥不良反應小。中醫學上與其對應的疾病范疇是“頑痹”“尪痹”,頑痹是本虛標實之證,本虛是指肝脾腎三臟的氣血陰陽虧虛,標實是指風寒濕熱等邪氣以及痰瘀等病理產物[3]。臨床以補腎祛寒為主,祛風除濕、養肝榮筋、化瘀通絡為輔,同時注重顧護脾胃,以固后天之本[4]。現基于中醫“臟腑辨證”理論從肝脾腎三臟出發,探討其相關的基礎理論、治法治則、臨床研究、基礎研究等。

1 從肝論治

1.1 理論基礎 《素問·調經論》:“肝藏血。”指出肝臟具有貯藏血液,調節血量的機能[5]。《素問·經脈別論》:“食氣入胃,散精于肝,淫氣于筋”[6]。食物入胃后,經脾胃消化、將其中的精微物質輸送到肝,再通過肝的疏泄到各臟腑組織器官。《素問·五藏生成篇》:“肝受血而能視,足受血而能步,掌受血而能握,指受血而能攝。”說明血是構成人體和維持人體生活的基本物質之一,對全身各臟腑組織器官起著濡養和滋潤作用[7]。越來越多的臨床研究證實,肝血不足是RA發病的基礎,臨床研究表明RA患者最常見的血液學異常是貧血[8]。《臨證指南醫案·調經》:“女子以肝為先天[9]。”流行病學研究發現,女性RA的患病率是男性的3～5倍[10]。《內經》:“三七,腎氣平均,故真牙生而長極……故形壞而無子也”[11]。女子在經歷育孕胎產后,肝血不足、營血虧虛、沖任督帶失調,臟腑功能失調,不容不通,易患此疾病。“肝主疏泄”,指出肝氣具有疏通、暢達全身氣機,使臟腑經絡之氣運行通暢無阻。《辨證錄·痹證門》提出:“人有肝氣常逆……人以為此肝痹之癥也……然亦氣血之不足而成之”[12]。RA患者,因疾病日久,肝失疏泄,氣血津液運行失司,氣滯津聚成痰,血凝成瘀。肝氣的疏泄作用,促進津液輸布代謝,避免聚濕成水、生痰、化飲之患。《普濟本事方》:“悲哀煩惱傷肝氣……四肢不能舉”[13]。情志不暢又能成為痹證的誘因。肝失條達則氣機不暢,情志不舒,易伴發郁證,從肝論治有助于調暢氣機,使人情志舒暢,提高患者生活質量。研究發現,我國RA患者出現抑郁癥狀的概率高達44.7%[14]。《內經》:“病久而不去者,內舍于其合也,故骨痹不已,復于感邪,內舍于腎,筋痹不已,復感于邪,內舍于肝”[15]。肝在體合筋,其華在爪,RA的特點是疾病伴隨炎癥活動,處于高活動度,關節腫痛,運動障礙,而滑膜屬筋,肝血不足,經脈失于濡養,出現關節不利的癥狀,因此只有肝血充足才能筋力強健,運動靈活。

1.2 臨床研究 目前,從肝論治RA主要以肝藏血、肝主疏泄、肝主情志、肝在體合筋四個方面進行論治。張媛等[16]從整體觀出發,以“肝生筋”為理論依據,以補肝血貫穿治療全過程,進而調理臟腑氣血,使肝氣調達,肝血充足,筋脈得養,從而緩解關節疼痛,減輕腫脹程度,縮短晨僵時間,取得延緩或阻止關節變形的臨床療效。樊赟等[17]從肝主疏泄,體陰而用陽出發,提出以養肝清肝為主,輔以祛邪通絡的治療方法,選取逍遙散、芍藥甘草湯為主要方劑,隨癥加減,取得良好療效。鄺浩丹等[18]認為RA患者從治病之始,就要注重調暢情志、養護正氣,提出在RA活動期要化濕除痹、止痛疏郁,遷延期要注重調肝養血、通絡解郁,緩解期要重視肝脾同調、扶助正氣。尹龍等[19]認為,RA的早期滑膜表現與“肝主筋”關系密切,利用中醫藥從肝論治,能取得良好療效,且不良反應小。宋豎旗等[20]提出痹證“治肝八法”,運用疏肝理氣法治療肝氣郁結證患者,臨床常選用柴胡疏肝散、四逆湯聯合治療,取得良好療效。氣行則血行,氣滯則血瘀,肝主疏泄,調暢氣機,理氣則疏肝行氣,采用疏肝化瘀法治療氣滯血瘀證患者,選用身痛逐瘀湯配伍,疏肝行氣化瘀取得良好療效。

1.3 基礎研究 “肝主疏泄”影響骨骼肌的含量和運動,骨骼肌包含筋膜、滑膜、腱鞘等,而在RA中,活動關節的滑膜襯里層是炎癥的起始部位,RA最主要的病理特征也是滑膜炎。“肝主疏泄”的現代生物學本質目前大多認為是下丘腦-垂體-腎上腺(Hypothalamic pituitary adrenal,HPA)軸,以神經-內分泌-免疫網絡為表達途徑,肌肉及筋膜發揮效應的結果[21-22]。HPA是神經-內分泌-免疫網絡調控應激反應的重要一環,炎癥因子刺激大腦下丘腦分泌促腎上腺皮質釋放激素,刺激垂體分泌促腎上腺激素和腎上腺分泌皮質類固醇激素,后者抑制炎癥反應和免疫應答,免疫應答產生干擾素和活性因子反饋作用于神經內分泌系統,構成關于HPA和細胞因子的環路,這個環路的異常在RA發病中起著重要作用。肝失疏泄會影響滑膜的正常功能,這啟示滑膜炎的干預可以從疏肝行氣的方向研究和開發。

2 從脾論治

2.1 理論依據 脾主運化,指出脾臟把飲食水谷轉化為谷精和水精,并把水谷精微和津液吸收,傳輸到全身各臟腑的生理機能。脾胃為“后天之本”,脾氣的運化功能正常,化生身體需要的養料榮養臟腑經絡、四肢百骸、皮毛筋骨,脾氣推動氣血運行,防止瘀血發生和加重的可能。《靈樞·本神》云:“脾氣虛,則四肢不用”[23]。脾陽耗損,脾主運化功能下降則氣血生化乏力,肌肉關節、臟腑經絡、失其濡養。脾虛失養,清陽不升,則出現四肢倦怠乏力、關節腫脹疼痛等癥狀。研究表明,尪痹患者的貧血參數、脂代謝參數、血小板參數變化與脾虛有關[24]。《三因極一病證方論》云:“內外所感,皆由脾氣虛弱而濕邪乘而襲之”[18]。脾營衛不足,溫煦無力則易引風、寒、濕等陰邪侵襲,或寒濕之邪阻滯衛氣運行,積而不散,正虛邪犯,邪留經脈,關節出現痹癥。國醫大師路志正強調“后天失養”是痹證發生的內在因素,若脾胃運化正常則氣機升降有序,從而生機不盡,營衛調和,外邪不能內侵,痹不能生[25]。脾虛致水液運化功能失常,水液在體內停聚易產生水濕痰飲等病理產物,痰瘀膠結于關節,加重病情。RA病情纏綿,且在治療過程中長期服用多種藥物,易耗損脾陽,致脾胃受傷,出現胃腸道癥狀,臨床癥狀常表現為胃脘脹痛、噯氣惡心、食欲減退等癥狀。

2.2 臨床研究 路志正運用“持中央”思想來診治痹病,兼顧扶正與祛邪,在臨床采用健脾和胃、調暢情志的方法治療痹病,臨床常用薏苡仁、炒蒼術、白術等藥物健脾和胃、益氣化濕[25]。婁多峰教授認為,病程長的患者,服用大量祛邪藥物,脾胃損傷,臨床上會出現胃腸道癥狀,因此在治療時尤其注重補虛,健運脾胃,從而改善飲食,使脾胃清陽得以運化,氣血得以化生和運化,使外邪難以侵襲機體,降低瘀血發生的可能[26]。劉建等[24]認為脾氣虧虛、正氣不足、痰瘀痹阻是RA的基本病機,治療應健脾化濕通絡,基于“從脾論治”理論創制出的新風膠囊,具有益氣健脾、活血通絡的功效,在臨床取得良好效果。研究表明,新風膠囊不僅可以通過調控M1/M2型巨噬細胞極化,抑制核因子κB(Nuclear factor kappa-κB,NF-κB)通路過度活化,調節抗炎因子和促炎因子表達,還可以通過抑制miR-126-血管內皮細胞因子(Vascular endothelia growth factor,VEGF)/磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphoinositide 3-kinases,PI3K)/絲-蘇氨酸蛋白激酶(Serine threonine kinase,AKT)信號通路的活化改善RA患者的血瘀狀態,對RA患者有顯著療效[27-28]。陳佩鈺等[29]通過研究表明自擬健脾化濕方聯合西藥治療RA療效較好,可緩解炎癥,調節氧化/抗氧化系統的失衡狀態。

2.3 基礎研究 《內經》云:“清氣在下,則生飧泄;濁氣在上,則生月真脹”。脾陽不升,濁陰上行,發生完谷不化或是膨悶脹飽的胃腸系統疾病。研究表明,脾的生理功能正常可以保障腸屏障完整,維持免疫平衡[30-31]。也有研究表明,脾虛會導致腸道菌群物種豐富度減低及顯著差異物種數量變化[32]。武子英等[33]認為,腸道微生態與中醫脾虛證關系密切,而RA的發生與腸道菌群變化關系密切。RA的一種發病假說,黏膜免疫系統和異常局部微生物群之間的相互作用導致滑膜關節病變,受干擾的腸道微生物群可促進局部組織中的先天性和適應性免疫過度活化,導致全身免疫失調,RA發病會導致腸道黏膜免疫功能紊亂[34]。

3 從腎論治

3.1 理論依據 《素問·六節藏象論》:“腎者,主蟄,封藏之本,精之處也,其充在骨”[23]。精是人體生命活動的基本物質,是臟腑形體官竅機能活動的物質基礎,而腎藏精,精生髓,若腎精不足,骨骼得不到充養,繼則發生骨關節疾病。精可化氣,而氣有保護機體,抵御外邪的作用。故精足則機體正氣旺盛,能抵御外邪,若腎精不足,機體功能減退,正氣衰退,則易受風寒濕邪侵襲,且三邪深侵至骨,阻滯經絡,出現關節腫脹、疼痛,甚至關節變形、骨質受損,發為尪痹之癥。腎陽不足,臟腑功能減退,易于受寒邪侵襲,發為虛寒性疾病。另腎陽不足,促進作用減弱,寒濕難化,與痰瘀交阻于骨髓,導致疾病難以痊愈。先天稟賦不足與RA發病有關。采用補腎扶正法,可調節體內陰陽平衡,恢復人體正氣,補益腎精,進而達到壯骨抵御外邪及內邪侵襲,增強自身體質,減少藥物的不良反應。焦樹德教授認為,尪痹的根本病機為“腎虛寒盛”,主要表現在素體腎虛,寒濕入腎;冬季感受寒邪,傷腎至骨;痹癥日久,內舍肝腎[35]。閻小萍教授認為,腎虛是尪痹的發病關鍵,臨床防治尪痹,應注重補腎壯骨,用藥要“動靜結合,補中有通,可補而不滯,滋而不膩”[36]。國醫大師朱良春提出“益腎壯督治其本、蠲痹通絡治其標。”強調要通過益腎壯督,來提高機體抗病能力,使正勝邪卻,達到所謂的“不治之治,正妙于治也”,且在此基礎上創制了益腎蠲痹丸[37]。

3.2 臨床研究 謝志敏等[38]研究發現,具有益腎壯督、搜風祛邪、蠲痹通絡功效的益腎蠲痹丸聯合西藥治療RA的總有效率顯著高于單純使用西藥,在改善患者臨床表現和實驗指標上優于單純使用西藥,且不會增加藥物的不良反應。羅紅梅等[39]認為“正虛邪盛”為RA總的病因病機,根據“法隨證立,方從法出”原則創立的具有益腎散寒、活血通絡止痛功效的益腎祛痹通絡湯可有效改善RA患者中醫證候,緩解關節炎癥,且不會增加不良反應。羅啟明[40]采用具有祛風除濕、補益氣血、溫陽散寒功效的補腎納氣方治療RA患者,治療后可有效提高治療效果,改善RA患者生活質量,減輕關節腫脹及疼痛,且不會增加不良反應。呂媛等[41]采用化瘀強腎通痹方聯合甲氨蝶呤、來氟米特聯合甲氨蝶呤進行療效對比,發現化瘀強腎通痹方聯合甲氨蝶呤治療RA安全有效,且較常規西藥聯合方案具有更好的安全性。

3.3 基礎研究 研究表明,補腎中藥可通過調控成骨細胞、破骨細胞,促進成骨細胞增殖,抑制破骨細胞增殖,調節骨代謝,作用于滑膜細胞,保護關節軟骨[42-43]。雷公藤的主要有效成分雷公藤內酯醇治療膠原誘導性關節炎(Collagen induced arthritis,CIA)大鼠后發現其關節腫脹度、關節炎指數降低,外周血γ-干擾素(IFN-γ)、白細胞介素-17A(IL-17A)的表達水平,還可通過調控膽堿能抗炎通路、磷酸酯酶及張力蛋白同源物基因(Phosphatase and tensin homolog,PTEN)/PI3K/AKT信號通路抑制RA大鼠血管新生。研究表明,杜仲為臨床治療RA的常用藥物,具有補肝腎、強筋骨的功效,其主要成分萜類對治療RA具有較大潛力,杜仲總萜、三萜可顯著抑制RA患者的成纖維樣滑膜細胞增殖,抑制脂多糖誘導RAW264.7細胞釋放一氧化氮,改善關節炎癥、關節骨破壞情況[44]。還有研究表明,補腎活血法抑制高遷移率族蛋白B1(High mobility box 1,HMGB1)/核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3(NOD-like receptor protein 3,NLRP3)信號通路,減輕RA軟骨細胞焦亡,減輕RA軟骨細胞焦亡[45]。

4 小 結

《素問·痹論篇》言:“痹病,五臟虧虛為之大因”[46]。強調了臟腑在RA發病中的重要性。肝脾腎三臟功能失調導致機體氣血虧虛,陰陽失衡,衛外不固,風寒濕熱等外邪侵襲,內外二因協同起病,出現本虛標實的證候。綜上所述,RA發生發展與中醫肝脾腎功能密切。本文從肝藏血、肝主疏泄、肝主情志、肝在體合筋、脾營衛不足、脾虛失養、腎藏精、腎陽不足八個方面論述肝脾腎三臟在RA發病中的重要地位及對疾病發展轉歸的影響,闡述了從肝脾腎論治RA的重要意義。臨床研究證明,從肝脾腎論治,能取得良好臨床療效,提高患者生活質量,降低西藥的不良反應,臨床治療時應抓住病機,注意標本緩急。本文表明,從肝脾腎論治與現代醫學相呼應,通過調節“肝主疏泄”調節HPA軸,發揮抑制炎癥反應、免疫應答,減輕滑膜炎癥的作用。利用中醫脾的生理功能與作用調節腸道菌群,調節自身免疫功能。對補腎中藥的進行深入研究和開發,探索中藥治療RA的靶點和機制。