麝香通心滴丸治療慢性心力衰竭作用機(jī)制研究進(jìn)展

馮 浩,馬學(xué)銳,趙 健

(1.海軍軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院二大隊,上海 200433;2.上海市靜安區(qū)彭浦新村街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心,上海 200435;3.海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科,上海 200003)

慢性心力衰竭是由于心臟結(jié)構(gòu)和功能異常導(dǎo)致心輸出量與機(jī)體代謝需求失衡的臨床綜合征,該病具有較高的發(fā)病率、病死率,且隨著人口老齡化加劇,我國心力衰竭患病率有持續(xù)升高趨勢,疾病負(fù)擔(dān)沉重,而患者一旦發(fā)展為急性心力衰竭,5年病死率高達(dá)60%[1]。臨床上心力衰竭的主要治療藥物為利尿劑、β受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等,這些藥物可改善患者的血流動力學(xué)指標(biāo),但患者的預(yù)后和生活質(zhì)量仍較差,且有發(fā)生藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險。

作為心血管科最常用的中成藥之一,麝香通心滴丸是宋代《太平惠民和劑局方》中記載的“至寶丹”的衍生物[2-3]。本藥由人工麝香、人參莖葉總皂苷、丹參、人工牛黃、蟾酥、熊膽粉和冰片等中藥材組成。質(zhì)譜分析共鑒定出41種成分,主要涉及膽汁酸、丹酚酸、三萜皂苷、蟾蜍二烯內(nèi)酯和丹參酮類[4]。在既往的動物研究和臨床試驗中,麝香通心滴丸對多種心血管疾病顯示出了良好的療效,雖然其主要適應(yīng)證是冠心病,但對其他心血管疾病也有益,越來越多的證據(jù)表明麝香通心滴丸對心力衰竭的治療效果較好,可改善心力衰竭患者的心功能,提高患者生活質(zhì)量[5]。

1 麝香通心滴丸治療心力衰竭的中醫(yī)理論依據(jù)

盡管中醫(yī)學(xué)中并未明確提出“慢性心力衰竭”的病名,但根據(jù)患者的癥狀和臨床表現(xiàn),本病可歸類于“喘證”“心水”“水腫”等范疇。在《中醫(yī)臨床診療術(shù)語》中“心力衰竭”被用作病名。心力衰竭是多種心臟疾病發(fā)展的結(jié)果,隨著時間推移,陽氣逐漸虛衰,血液運(yùn)行無力,或氣滯導(dǎo)致血瘀,心脈受阻,血瘀進(jìn)一步影響水液代謝,造成水停體內(nèi)?；颊咧饕憩F(xiàn)為喘息、心悸、不能平臥、咳吐痰涎、水腫、少尿等癥狀[6]。心力衰竭的主要病因可歸結(jié)為“虛”“瘀”“水”,治療的主要方法是益氣、活血、利水[7]?！堵孕牧λソ咧嗅t(yī)診療專家共識》[8]將慢性心力衰竭的中醫(yī)證型分為三種:氣虛血瘀證、氣陰兩虛血瘀證、陽氣虧虛血瘀證。其中,氣虛血瘀證是心力衰竭的常見證型和研究熱點(diǎn)[9-10],益氣、活血對于心力衰竭具有重要的治療意義[11-12]。麝香通心滴丸中人工麝香、蟾蜍性味芳香,可通脈緩急止痛為君藥;人參皂苷、丹參補(bǔ)心益氣、活血化瘀為臣藥;人工牛黃、熊膽粉清熱化痰逐瘀為佐藥;冰片調(diào)諸藥為使藥。麝香通心滴丸兼具益氣、活血雙重功效,適用于心力衰竭氣虛血瘀證的治療[13]。

2 麝香通心滴丸對慢性心力衰竭的治療作用

目前,已開展的麝香通心滴丸治療心力衰竭的臨床研究都是在常規(guī)心力衰竭用藥基礎(chǔ)上聯(lián)合麝香通心滴丸開展,探究其對心功能相關(guān)指標(biāo)的影響。麝香通心滴丸不僅可緩解心力衰竭癥狀,增加運(yùn)動耐量,還能提高心臟射血分?jǐn)?shù)和降低N末端B型利鈉肽原水平。

2.1 缺血性心力衰竭 心肌缺血是導(dǎo)致心力衰竭的最常見病因之一,由于冠狀動脈供血不足,心肌無法得到足夠氧氣和營養(yǎng)物質(zhì),如果持續(xù)時間較長,會引起心肌細(xì)胞死亡或受損,最終引發(fā)心力衰竭。由于麝香通心滴丸具有活血作用,能夠改善心肌缺血,因此缺血性心力衰竭患者成為其在心力衰竭治療領(lǐng)域的主要適用人群。李立鵬等[14]納入86例缺血性心力衰竭患者,對照組43例接受口服沙庫巴曲纈沙坦治療,觀察組43例在沙庫巴曲纈沙坦基礎(chǔ)上聯(lián)合口服麝香通心滴丸,觀察組治療總有效率為93.02%,顯著高于對照組的72.09%。熊俊[15]篩選了湖南省人民醫(yī)院在2016年6月至2017年6月收治的確診為缺血性心肌病慢性心力衰竭患者,其中治療組加用麝香通心滴丸口服,療程為6個月,隨訪發(fā)現(xiàn)缺血性心肌病慢性心力衰竭患者服用麝香通心滴丸后N末端B型利鈉肽原值下降,超聲心動圖顯示左心室射血分?jǐn)?shù)值上升,提示麝香通心滴丸對慢性心力衰竭患者心室重塑有一定改善作用。楊順良[16]分析了麝香通心滴丸聯(lián)合曲美他嗪治療缺血性心力衰竭的作用,治療后患者N末端B型利鈉肽原水平降低,心功能得到改善。秦忠心等[17]納入98例高齡缺血性心肌病患者,研究了麝香通心滴丸聯(lián)合鹽酸曲美他嗪片在高齡非血運(yùn)重建缺血性心肌病患者治療中的臨床療效,結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥對改善心力衰竭指標(biāo)具有疊加效應(yīng)。丘春燕等[18]將101例陳舊性心肌梗死伴有慢性心力衰竭患者隨機(jī)分為對照組和觀察組,對照組接受常規(guī)心力衰竭藥物治療,觀察組在常規(guī)藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合麝香通心滴丸治療,兩組隨訪周期均為12周,結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組在心肌缺血、心功能改善方面的效果更好。

2.2 其他類型心力衰竭 除了缺血性心力衰竭之外,麝香通心丸也在其他類型心力衰竭患者中開展了應(yīng)用研究。何志鵬等[19]以240例低血壓慢性收縮性心力衰竭患者為研究對象,經(jīng)過24周口服藥物治療干預(yù),麝香通心滴丸組治療后6 min步行試驗距離明顯增長,患者運(yùn)動耐量得到提高,N末端B型利鈉肽原水平則降低。華先平等[20]在121例慢性心力衰竭患者中比較了麝香通心滴丸組與對照組療效差異,結(jié)果顯示麝香通心滴丸組患者的6 min步行試驗距離、左心室射血分?jǐn)?shù)明顯增加,血漿N末端B型利鈉肽原明顯下降,且治療期間未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。應(yīng)璇等[21]在100例慢性心力衰竭患者中發(fā)現(xiàn),麝香通心滴丸聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦對心力衰竭患者療效較好,患者心功能改善,生活質(zhì)量提高,血清N末端B型利鈉肽原水平降低。阿爾達(dá)克·沙別提汗等[22]分析了麝香通心滴丸聯(lián)合左卡尼汀治療慢性心力衰竭的臨床效果,干預(yù)后患者的心腎功能指標(biāo)均有顯著改善。吳曉平[23]為了提高慢性心力衰竭患者的治療效果,采用了益氣溫陽湯加減聯(lián)合麝香通心滴丸的治療方案,結(jié)果顯示這種聯(lián)合治療方式對患者的心功能、生活質(zhì)量均有明顯提升,療效更加顯著。權(quán)力等[24]納入10項臨床研究的薈萃分析顯示,對于心力衰竭患者,麝香通心滴丸與常規(guī)藥物聯(lián)合治療顯著優(yōu)于常規(guī)治療,聯(lián)合組的左心室射血分?jǐn)?shù)、6 min步行試驗距離均高于對照組,N末端B型利鈉肽原水平低于對照組。

上述已經(jīng)開展的臨床試驗顯示,麝香通心滴丸治療心力衰竭療效可靠,但研究也存在局限性。首先,已開展的臨床研究都是單中心的小樣本研究,尚缺乏大型多中心的隨機(jī)對照臨床試驗,論證效能有待提高;其次,各項研究的用藥周期和觀察結(jié)局指標(biāo)不統(tǒng)一,導(dǎo)致研究間的異質(zhì)性較大,部分結(jié)局指標(biāo)研究不足;最后,各項研究關(guān)于患者的隨訪周期都較短,麝香通心滴丸雖對心力衰竭患者表現(xiàn)出近期療效,但對遠(yuǎn)期效果尤其是患者再住院率、病死率等預(yù)后指標(biāo)的影響尚不清楚。

3 麝香通心滴丸改善心力衰竭的機(jī)制

關(guān)于麝香通心滴丸干預(yù)心力衰竭的機(jī)制主要圍繞抗炎、抑制心肌纖維化和減輕心肌缺血再灌注損傷展開,這些病理生理變化相關(guān)的分子通路是心力衰竭發(fā)生與發(fā)展的經(jīng)典機(jī)制。

3.1 抗 炎 炎癥在心力衰竭的發(fā)病中扮演了重要角色,炎癥指標(biāo)的高低與心功能水平緊密相關(guān),麝香通心滴丸通過調(diào)節(jié)炎癥通路來抑制心力衰竭進(jìn)展。吳剛等[25-26]發(fā)現(xiàn)麝香通心滴丸聯(lián)合鹽酸曲美他嗪可顯著抑制缺血性心力衰竭患者的神經(jīng)激素細(xì)胞因子水平,減輕炎癥反應(yīng),抑制左心室重構(gòu),改善心功能。彭超[27]和孫亮等[28]的研究均提示麝香通心滴丸對缺血性心力衰竭氣虛血瘀證患者的心臟功能具有良好的保護(hù)作用,可有效緩解心力衰竭癥狀,降低心率變異性,且有助于調(diào)節(jié)S100 A8/A9、NF-κB及RAGE等炎癥因子水平,對改善病情具有積極意義。權(quán)力等[29]應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法分析了麝香通心滴丸治療心力衰竭的潛在機(jī)制,憑借中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺、中藥綜合數(shù)據(jù)庫篩選麝香通心滴丸潛在的活性成分與靶點(diǎn),顯示麝香通心滴丸中的有效成分可能通過調(diào)節(jié)血管直徑、改變激素作用、改善代謝、抗炎等機(jī)制對心力衰竭產(chǎn)生治療作用。

3.2 抑制心肌纖維化 心肌纖維化是心力衰竭的主要病理表現(xiàn),正常的心肌細(xì)胞被纖維組織取代后失去了收縮功能,引起心功能下降,因此對心肌纖維化的影響是評價心力衰竭藥物作用的重要研究指標(biāo)。張夢笛[30]通過建立糖尿病心肌病小鼠模型研究了麝香通心滴丸對模型鼠心功能的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)麝香通心滴丸可明顯改善糖尿病心肌病小鼠的心功能,其機(jī)制與促進(jìn)血管生成、增加微血管密度相關(guān)。

3.3 減輕心肌缺血再灌注損傷 缺血再灌注損傷是發(fā)生缺血性心力衰竭的重要機(jī)制之一,尤其是對心肌梗死后的心力衰竭患者,減輕心肌缺血再灌注損傷對改善缺血性心力衰竭有關(guān)鍵治療作用。姚玉斯[31]則探討了麝香通心滴丸對豬心肌缺血再灌注后冠脈微循環(huán)障礙和心功能障礙防治作用,發(fā)現(xiàn)該藥物可能通過調(diào)節(jié)Sirt1、PGC-1α、PPARα、ERK1/2、TLR4、UCP2等炎癥和能量代謝相關(guān)因子表達(dá),發(fā)揮其抗炎和改善微循環(huán)作用。劉楊等[32]在86例經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后心肌缺血再灌注損傷患者中聯(lián)合麝香通心滴丸與尼可地爾片治療,臨床療效顯著,指出麝香通心滴丸能夠改善血管內(nèi)皮功能,提升心臟功能,優(yōu)化心肌缺血再灌注指標(biāo),降低主要不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險。

4 小 結(jié)

綜上,現(xiàn)有研究證據(jù)表明,麝香通心滴丸可能通過抗炎、抑制心肌纖維化和減輕缺血再灌注損傷等多種機(jī)制發(fā)揮治療心力衰竭作用。麝香通心滴丸在心力衰竭治療中展示了良好的安全性和潛在的治療效果。然而,目前報道的臨床試驗都是單中心、小樣本研究,隨訪周期和結(jié)局指標(biāo)也存在差異,未來還需要進(jìn)行更多大規(guī)模、多中心的隨機(jī)對照試驗,為其在心力衰竭治療中的臨床應(yīng)用提供更強(qiáng)有力的證據(jù)支持。