基于真實世界的治療耐碳青霉烯病原菌抗菌藥物方案的藥物經濟學評價

辛雅雯 卓瑪層 師永蘭 趙元晶 李 清 劉金玲 張明霞 王亞峰

隨著抗菌藥物的廣泛使用，病原菌的耐藥性也日益嚴峻，尤其是碳青霉烯類耐藥細菌（carbapenemresistant organism, CRO）的耐藥問題日益突出。一項基于中國背景下細菌耐藥所致經濟負擔的系統評價研究結果顯示，多藥耐藥菌（multidrug resistant organisms, MDROs）感染相比敏感菌感染有更高的死亡率和患病率以及治療成本，其中MDROs感染者的死亡率是敏感菌感染者的1.0～6.4倍，住院時長平均值或中位數是非MDROs感染者的1.2～2.1倍，總治療費用的平均值或中位數是非MDROs感染者的1.5～2.8倍，兩者總費用平均值和中位數之差為3 965.1～126 825.0元[1]。

因此，從衛生經濟學角度分析耐藥菌對治療效果、效用和成本的影響，對于測算細菌耐藥負擔，合理配置醫療資源，具有重要意義。在此背景下，本研究調取青海省人民醫院2016—2020年檢出的感染CRO患者資料，建立周期為14 d的決策樹模型，采用成本-效果分析法和成本-效用分析法分別對美羅培南和替加環素聯合美羅培南抗菌藥物治療方案進行藥物經濟學評價，旨在為CRO的抗菌藥物選擇提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2016年6月至2020年7月于青海省人民醫院確診為CRO感染，且使用抗菌藥物為美羅培南或替加環素聯合美羅培南的住院患者為研究對象。

1.1.1確診CRO感染的判定標準及碳青霉烯類耐藥的定義以文獻[2-4]為確診CRO感染的依據：1）患者的病原學陽性標本為血液、腦脊液等，可直接判定為CRO感染。2）患者病原學陽性標本為咽拭子、痰液等，需要同種標本或不同標本培養出≥2次同種CRO菌株，可確診為CRO感染；若只培養出1次CRO菌株，同時合并臨床感染體征或影像學證據之一的可確診為CRO感染。碳青霉烯類耐藥定義為病原菌對亞胺培南或美羅培南耐藥。

1.1.2納入與排除標準納入標準：1）住院期間確診為CRO感染的患者；2）送檢標本的病原微生物結果判定為CRO。排除標準：1）抗感染治療藥物用藥時間不足48 h；2）患者臨床資料信息不全，如缺少診療成本等相關信息[5]。

1.2 方法

1.2.1資料收集通過調取本院醫院信息系統（HIS）、實驗室信息系統（LIS）收集目標患者的基礎資料，如基礎疾病、標本類型、治療費用等。

1.2.2決策樹模型的構建應用TreeAge Pro 2022軟件建立決策樹模型，按照治療方案不同分為美羅培南（倍能）（A組）38例、美羅培南（美平）（B組）7例、替加環素（天解）聯合美羅培南組（C組）10例、替加環素（泰閣）聯合美羅培南組（D組）28例，通過對患者的抗感染用藥天數調研可知，各組患者的抗感染療程中位數約為14 d，故選擇用藥第7天為決策樹第一個評價節點，患者臨床結局為治愈和未改善，治愈患者停止該方案治療，未改善患者繼續前方案治療，用藥第14天為第2個評價節點，臨床結局為治愈和未改善。根據患者不同分支的臨床結局，計算不同路徑的期望成本和累計概率。根據不同方案及治療過程中隨時間轉移發生的不同結局、不同概率及不同成本構成的決策樹模型，找出期望成本最低，效果最佳的抗菌藥物方案[6]。

1.2.3成本的確定本研究成本只涉及直接成本，包括護理費、床位費、診查費、一般治療操作費、抗菌藥物使用費、微生物檢驗費、感染指標檢驗費、影像學診斷費等。4種抗菌藥物生產廠家、藥品價格及療程等相關信息見表1。

表1 4種抗菌藥物基本信息

1.2.4健康產出的確定1）效果：a.臨床有效率（%）=（治愈例數+好轉例數）/總例數×100%。b.微生物清除率：清除細菌例數/總例數×100%。c.炎癥指標變化：檢測患者在給予抗感染治療前及治療后炎癥指標水平，比較治療前后的差值。炎癥指標包括外周血白細胞（white blood cell, WBC）、中性粒細胞比值（neutrophil ratio, NR）、C反應蛋白（C-reaction protein, CRP）、降鈣素原（procalcitonnin,PCT）[7-8]。

2）效用及質量調整生命年（quality-adjusted life years, QALYs）值：本研究將QALYs作為衡量患者健康產出的指標。采用中文版歐洲五維五水平健康量表（european quality of life five dimension five level scale questionnaire, EQ-5D-5L）評價患者的健康產出，該量表包含5個條目，分別反映患者行動能力、自我照顧能力、日常活動能力、疼痛和焦慮等精神健康，每個條目包含5個等級，測量結果通過效用值積分體系轉換得到最終的QALYs[9-10]。

3）增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio, ICER）：選用ICER（ΔC/ΔE）作為抗菌藥物的經濟學評價指標[11-12]。

4）增量成本-效用比（incremental cost-utility ratio,ICUR）：ICUR以ΔC表示成本差值，用ΔQALYs作為健康產出差值，其判斷公式ICUR=ΔC/ΔQALYs≤閾值[13-14]。根據《中國藥物經濟學評價指南（2020版）》[15]的推薦意見，設定患者意愿支付（WTP）閾值為2022年我國人均國內生產總值（7.2萬元）的3倍，即21.6萬元。ICUR小于或等于閾值的方案具有經濟性。

1.3 統計學分析

以Excel（2019版）軟件收集數據，采用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析，計量資料以±s表示，兩組比較采用獨立樣本t檢驗，非正態分布的連續變量資料以M（Q1，Q3）表示，采用非參數檢驗比較。對于計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 感染類型和基礎疾病

對84例患者感染類型和基礎疾病進行分析，結果顯示患者感染類型主要為肺部感染，其次為顱內感染、軟組織感染等，且多合并心血管疾病和糖尿病兩類慢性病。見表2。

表2 4組患者感染類型和基礎疾病比較[例(%)]

2.2 治療成本

D組成本最高，C組成本次之，A、B兩組成本相當。見表3。

表3 4組方案的成本比較

2.3 決策樹模型

根據患者的臨床結局計算每條路徑的概率，根據每條路徑的總成本和累計概率計算其期望成本，構建決策樹模型（圖1）。決策樹模型共有12條路徑，路徑1的累計概率為=0.211×0.125=0.026，其他路徑與路徑1的算法相同。期望成本為該路徑成本和累計概率的乘積，路徑1的期望成本為12 791×0.026=332.566（元），其他路徑與路徑1的算法相同。每組的期望成本為該組各分支路徑期望成本之和，如A組的期望成本為13 850.34元，其他3組算法和A組相同。見表4。

圖1 4組方案的決策樹模型

表4 決策樹模型數據分析

2.4 效果

將4組患者的結局指標分為主要結局指標和次要結局指標，主要結局指標為臨床有效率和微生物清除率，次要結局指標為炎癥指標治療前后的差值。通過對比分析可知4組主要結局指標中，D組治療結果最佳，A組次之，B組效果較差。通過對次要結局指標的對比可知，炎癥指標均值均有所下降，其中降幅最大的炎癥指標為CRP，其次為WBC，降幅最小的炎癥指標為PCT；4組中降幅較為明顯的治療組為A組、D組。見表5。

表5 4組方案的臨床結局指標比較

2.5 增量成本-效果比

B組有效率和細菌清除率均低于A組，結果表明該組的藥品經濟性略低于A組。C組相較于A組，兩者有效率相當，細菌清除率較弱，該組為劣勢方案。D組的有效率和細菌清除率均優于參照組，但該組的ICER為每增加1%有效率，費用約增加11 645.38元；每增加1%的細菌清除率，費用約增加916.96元，該方案不具備經濟性。綜合比較，A組方案相比于其他3組更具有經濟學優勢。見表6。

表6 4組方案的成本-效果分析結果

2.6 效用值及QALYs值分析

本文選擇用藥前、第7天和第14天3個時間點的效用值，通過效用值計算患者的QALYs值。各組的具體效用值及QALYs值見表7。

表7 4組方案的效用值和QALYs值分析

結果表明，除D組患者的效用值逐漸下降外，其他3組的效用值均有所上升。其中B組和C組患者的健康狀態較好，其次是A組，D組較差。

2.7 增量成本-效用比

B組相較于A組，成本略低，其QALYs值優于A組，為優勢方案。C組相較于A組，成本更高且QALYs值較高，C組每增加一個QALY其成本相應增加為869 444.05元，該值已大于閾值，表明C組方案不具備經濟性。D組相較于A組，成本較高且QALYs值較低，表明該方案不具備經濟性，為劣勢方案。見表8。

表8 4組方案的成本-效用分析結果

2.8 敏感性分析

本研究分別以成本降低15%、有效率和細菌清除率降低15%以及成本和有效率同時降低15%、成本和細菌清除率同時降低15%進行敏感性分析。敏感性分析結果與增量成本-效果分析結果基本保持一致，表明以上分析結果穩健。見表9～10。

表9 4組方案有效率的增量成本-效果比敏感性分析結果

表10 4組方案細菌清除率的增量成本-效果比敏感性分析結果

3 討論

CRO感染患者具有較重的經濟負擔和較高的死亡率，本研究中涉及治療CRO病原菌的抗菌藥物品種為美羅培南和替加環素，由于臨床可選擇的品種涉及多個廠家，臨床醫師在使用抗菌藥物時需要綜合考慮有效性和經濟性，本研究數據均來自真實世界研究，有較高的外部效度，利用藥物經濟學方法，通過構建決策樹模型，比較了多個廠家的增量成本-效果及增量成本-效用。增量成本-效果分析結果顯示，美羅培南（倍能）相比于其他3組更具經濟學優勢；增量成本-效用分析結果顯示，美羅培南（美平）為絕對優勢方案，美羅培南（倍能）為相對優勢方案，其他兩組不具有經濟學優勢。無論從增量成本-效果分析還是從增量成本-效用分析兩方面來看，美羅培南組相比替加環素聯合組在治療CRO感染方面，均更具有經濟性。

在之前本院CRO的耐藥譜分析研究中可知，CRO對碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率低于全國水平，主要體現在對亞胺培南的耐藥，對美羅培南的耐藥率較低，該原因可能是本研究中美羅培南組具有較好治療效果的原因，同時美羅培南組較替加環素聯合組抗菌藥物治療費用較低，這兩類因素是美羅培南具有經濟性優勢的主要原因。

但本研究有一定的局限性：1）為回顧性研究，病例資料的質量有差異，且病例中對于患者用藥后的不良反應描述不充分，無法體現出抗菌藥物的安全性；2）為單中心研究，本院的耐藥菌譜具有一定的地域性，故本研究結果的外推性尚有待于進一步的驗證；3）本文中納入的樣本量較少，該因素也對結論的可信度造成影響，今后應納入更多目標患者，以增加結論的可靠性。

綜上所述，對于CRO感染患者的抗菌藥物治療方案中，以美羅培南為基礎的抗菌藥物方案更具經濟學優勢。