〔摘要〕 阿爾茨海默病（Alzheimer's disease， AD）是老年期癡呆最常見的一種類型，表現(xiàn)為多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的進(jìn)行性衰退。課題組提出虛損是AD發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)，因虛致瘀、因瘀化毒、毒損腦絡(luò)是AD病情進(jìn)展和惡化的關(guān)鍵。針對AD“虛損瘀毒”的核心病機(jī)演變特點(diǎn)，臨床以補(bǔ)虛益智、活血解毒為主要治法，為中醫(yī)學(xué)治療AD提供理論基礎(chǔ)和實(shí)踐指導(dǎo)。

〔關(guān)鍵詞〕 阿爾茨海默病；病機(jī)；虛損瘀毒；中醫(yī)；補(bǔ)虛；活血；解毒

〔中圖分類號〕R256" " " " "〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A" " " " " 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2024.03.017

Pathogenesis and treatment of Alzheimer's disease based on

\"deficiency consumption， blood stasis， and toxins\"

HUANG Qiaoyi1， MA Li'na2， WU Susu1， CHEN Wenxuan2， PEI Hui2， LI Hao2，3*

1. Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China; 2. Xiyuan Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100091， China; 3. Wangjing Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100102， China

〔Abstract〕 Alzheimer's disease （AD） is one of the most common types of dementia in old age， which is characterized by progressive decline in several cognitive domains. The research group proposes that deficiency consumption is the basis of the development of AD， and the key to the progression and deterioration of AD is that deficiency leads to blood stasis， which turns into toxins， and toxins damage the brain collaterals. Since \"deficiency consumption， blood stasis， and toxins\" is the core pathogenetic progression feature of AD， the main clinical treatment method is to tonify deficiency and enhance intelligence， circulate blood and remove toxins， which provides a theoretical basis and practical guidance for the treatment of AD in Chinese medicine.

〔Keywords〕 Alzheimer's disease; pathogenesis; deficiency consumption， blood stasis， and toxins; Chinese medicine; tonifying deficiency; circulating blood; removing toxins

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease， AD）是一種以認(rèn)知功能進(jìn)行性減退為特征的神經(jīng)變性疾病，伴日常生活能力受損和精神行為改變，發(fā)病率持續(xù)上升[1]。2020年我國60歲以上AD患者已有983萬人[2]。AD往往起病隱匿，經(jīng)歷臨床前期、輕度認(rèn)知功能障礙期，最終進(jìn)展為癡呆，后期病情可能快速惡化，嚴(yán)重危害患者生命健康，早期篩查、診斷，盡早開始治療尤為重要。然而，目前AD的篩查與診治手段十分有限，美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)的治療藥物均屬于對癥治療藥物，尚不能改變疾病進(jìn)程[3]。我國人口眾多，老齡化程度不斷加深，基層地區(qū)醫(yī)療資源缺乏，AD的知識普及與防治任重道遠(yuǎn)。

中醫(yī)藥具有多靶點(diǎn)、多途徑、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢[4]。課題組長期致力于AD的中醫(yī)臨床與基礎(chǔ)研究，基于AD的病理特點(diǎn)，在既往臨床實(shí)踐的基礎(chǔ)上總結(jié)出從虛損到瘀毒是AD不斷進(jìn)展演變的核心過程，提出了AD的“虛損瘀毒”理論[5-6]。本文從“虛損瘀毒”闡述AD的病機(jī)和治療，以期為該病的臨床診療提供思路。

1 AD“虛損瘀毒”病機(jī)演變規(guī)律

AD屬中醫(yī)學(xué)“健忘”“呆病”等范疇，虛損是AD發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)，因虛損而致瘀血、毒邪內(nèi)生，瘀毒互結(jié)、蒙蔽清竅、損傷腦絡(luò)是AD病情進(jìn)展和惡化的關(guān)鍵。

1.1" 虛損為基礎(chǔ)

臟腑虛損是AD發(fā)病的基礎(chǔ)。二者之間的密切關(guān)系主要體現(xiàn)在以下3個(gè)方面。

其一，五臟藏神，影響精神意識活動(dòng)。機(jī)體的精神活動(dòng)分屬于五臟，五臟虧虛損及五神，可導(dǎo)致記憶、理解、判斷等認(rèn)知功能減退。心藏神，為君主之官，心的功能失常可以導(dǎo)致記憶力減退。如《醫(yī)學(xué)心悟·健忘》言：“心藏神，神明不充，則遇事遺忘也。”《諸病源候論·多忘候》載：“多忘者，心虛也……心神虛損而多忘。”《諸病源候論·虛勞候》云：“心勞者，忽忽喜忘。”肝藏魂，《醫(yī)法圓通·遺精》有“魂者，神之使也”之論，《讀素問鈔·臟象》直言“魂，神氣之輔弼也”，魂隨神而往來，魂傷則人的認(rèn)知能力受損[7]。肺藏魄，魄全則感覺靈敏，動(dòng)作協(xié)調(diào)，魄傷則言語錯(cuò)亂、記憶薄弱。如《靈樞·天年》曰：“肺氣衰，魄離，故言善誤。”《類經(jīng)·天年常度》載：“老人目昏耳聵記事不得者，魄衰也。”脾藏意，“心有所憶謂之意”，脾病而失于健運(yùn)、脾意不強(qiáng)亦可影響思維活動(dòng)，令人健忘。《讀素問鈔·臟象》言：“意，記而不忘者也。”《三因極一病證方論·健忘證治》曰：“脾主意與思，意者記所往事……今脾受病，則意舍不清，心神不寧，使人健忘。”腎藏志，“意之所存謂之志”，志與意具有統(tǒng)馭精神的作用，志足則靈機(jī)多變[8]，智慧聰明。志與記憶力密切相關(guān)，如《靈樞·本神》載“志傷則喜忘其前言”，《醫(yī)方集解·補(bǔ)養(yǎng)之劑》論：“志氣衰……故迷惑善忘也。”

其二，臟腑氣機(jī)影響機(jī)體陰陽清濁升降。心主布散，腎主封藏，水火即濟(jì)維系了機(jī)體陰平陽秘的狀態(tài)；肝主疏泄，肺主治節(jié)，二者共同調(diào)節(jié)周身氣機(jī)升降不息；中土為四維升降的樞紐。而腎為臟腑陰陽之根本，脾運(yùn)化水谷為臟腑氣化提供物質(zhì)基礎(chǔ)，故五臟之中又以脾腎二臟尤為重要。頭居高巔，頭面為陽聚之處、清虛之地。正如《靈樞懸解·厥病七十七》所論：“平人清升濁降，頭上清虛。”若臟氣虧虛，頭部陽氣不足，精微亦不能上奉，則會導(dǎo)致神機(jī)失用，引發(fā)善忘之癥。《靈樞·大惑論》將此病機(jī)概括為“上氣不足，下氣有余”，張介賓注解為“陽衰于上”“營衛(wèi)留于下”“神氣不能相周”，言明其要義。臟腑陽氣充足，陽氣才能發(fā)揮“精則養(yǎng)神”的作用；臟腑氣化功能正常，機(jī)體才能維持陰陽清濁的升降有序，使?jié)彡幉荒苌戏憾杀吻甯[、擾亂神機(jī)。

其三，臟腑化生精、氣、血、津、液，是腦主神明的基礎(chǔ)。腦髓充盈是元神充沛、認(rèn)知功能正常的關(guān)鍵。腦為髓海，由腎中真陰真陽化生，《醫(yī)學(xué)入門·明堂仰伏臟腑圖》謂：“諸髓皆屬于腦……髓則腎主之。”而飲食水谷入胃，臟腑化生的精、氣、血、津、液又可與髓相互資生轉(zhuǎn)化，如《靈樞·五癃津液別》言：“五谷之津液，和合而為膏者……補(bǔ)益腦髓”。髓由先天之精化生，后天之精充養(yǎng)，貫注于腦，是腦主神明的物質(zhì)基礎(chǔ)。《靈樞·口問》言：“上氣不足，腦為之不滿”，精、氣、血、津、液生成不足均可致髓海空虛，腦神失用，發(fā)為AD。此外，臟腑經(jīng)絡(luò)之血?dú)饨陨嫌诿娑呖崭[，氣血分布異常亦可引起神志改變，如《素問·調(diào)經(jīng)論篇》曰：“血并于下，氣并于上，亂而喜忘。”血偏聚于下部，上部供養(yǎng)不足，則會出現(xiàn)神亂而健忘的癥狀。

綜上所述，年老體衰，或先天稟賦不足，加之六淫侵襲、七情內(nèi)傷，致臟腑精氣虛損，腦失所養(yǎng)，神明失用，是AD的病因病機(jī)，尤以脾腎二臟的虛損為發(fā)病的關(guān)鍵。虛損是AD發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)，并貫穿AD病理進(jìn)程的始終。本階段為AD發(fā)病初期，可能持續(xù)較長時(shí)間，患者可能認(rèn)知功能正常但存在生物標(biāo)志物異常，也可能表現(xiàn)為主觀認(rèn)知功能下降或輕度認(rèn)知障礙。大腦能量代謝紊亂、線粒體功能障礙、膽堿能失調(diào)等早于神經(jīng)元凋亡和AD典型病理特征的出現(xiàn)[9-11]，從中醫(yī)學(xué)角度而言，這些病理機(jī)制均可歸納為AD的虛損階段。

1.2" 血瘀致病變

虛損是AD發(fā)病的初始階段，虛損進(jìn)一步發(fā)展，機(jī)體則會出現(xiàn)氣、血、津、液等物質(zhì)代謝異常，其中，血瘀是AD病理進(jìn)展的關(guān)鍵。血與神志活動(dòng)密切相關(guān)，《靈樞·營衛(wèi)生會》云：“血者，神氣也。”而血脈通利是神氣清明的必要條件，《靈樞·本神》載：“脈舍神。”正如《醫(yī)學(xué)入門·類傷寒》所言，血脈如同身體的河渠，“貴流通而不貴凝滯”，血瘀是“百病之胎”，會引起善忘、昏憒、如狂等諸多神志癥狀。本階段的血瘀涵蓋了血行不暢和繼之出現(xiàn)的瘀血內(nèi)阻、痰瘀互結(jié)等病理狀態(tài)，患者會出現(xiàn)記憶、語言及其他認(rèn)知功能的減退。

臟腑精氣虧虛，氣對血的充養(yǎng)、固攝、推動(dòng)、溫煦不足，則導(dǎo)致脈道枯澀或血行遲緩，血虧而精少，腦竅失榮，髓消神呆。血行不暢又阻礙臟腑經(jīng)絡(luò)的氣機(jī)運(yùn)行，導(dǎo)致氣血水交互為患，產(chǎn)生氣滯、痰濁、瘀血等病變。久病入絡(luò)，絡(luò)脈不通，亦可產(chǎn)生瘀血。且七情為五臟所主，臟腑氣血失和易致情志內(nèi)傷，五志過極化火又可煎熬津血，使痰瘀膠結(jié)，加重病情。

瘀血是本階段的重要病理產(chǎn)物。其一，瘀血不去，新血不生，虛損無以補(bǔ)益。其二，瘀血內(nèi)阻，清陽不能上升，精微難以上奉，不論瘀血停留何處，均可使清竅失養(yǎng)，思維混沌而健忘。如《諸病源候論·卒被損瘀血候》曰“夫有瘀血者，其人喜忘”；《傷寒論》謂“其人喜忘者，必有畜血”；《血證論·健忘》言“血在上，則濁蔽而不明矣”。其三，瘀血可導(dǎo)致產(chǎn)生水濕、痰濁等病理產(chǎn)物，血不利則為水，痰瘀互結(jié)，隨經(jīng)流竄，上蒙腦竅，壅滯腦絡(luò)，從而加重認(rèn)知障礙。

血瘀在AD核心病機(jī)演變過程中起到重要作用，本階段如未及時(shí)阻截，則導(dǎo)致毒的產(chǎn)生。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的神經(jīng)血管功能障礙、腦小血管疾病、血腦屏障損傷等均可歸納為AD的血瘀階段。近年研究亦有表明，這些機(jī)制在促進(jìn)AD毒性病理沉積方面十分關(guān)鍵[12-13]，與本文“因瘀化毒”理論相符合。

1.3" 瘀毒損腦絡(luò)

毒是AD病理進(jìn)程最終階段的產(chǎn)物。《說文解字·屮部》云：“毒，厚也，害人之草，往往而生。”《說文解字注·卷一下》對其的注釋為：“因害人之草，往往而生……其生蕃多則其害尤厚。”從其字義來看，毒為有害物質(zhì)聚集而成，是具有傳播性、強(qiáng)烈危害性的物質(zhì)。《金匱要略心典·百合狐惑陰陽毒病證治》認(rèn)為“邪氣蘊(yùn)蓄不解”是謂毒。本階段患者正氣虛損，而有形實(shí)邪又未及時(shí)清除，在體內(nèi)蓄積日久，量變達(dá)到質(zhì)變，轉(zhuǎn)化而為毒。毒的致病力較瘀血、痰濁更甚，且更為頑固難除，可以流竄經(jīng)絡(luò)、戕害形體、損傷腦絡(luò)，又能進(jìn)一步耗損正氣，使瘀血痰濁更盛。《馮氏錦囊秘錄·論氣虛血熱補(bǔ)瀉》對毒與氣血的論述與本病相近，認(rèn)為血可載毒、氣可拘毒，“氣血與毒同混一處，但氣血偏虧，未能續(xù)運(yùn)，毒邪太盛，況以久纏，氣血不能頓化其毒，以出毒于氣血之外，毒邪未肯疑釋于內(nèi)”[14]。正氣不能疏解毒邪，反與瘀毒糾纏難解，正愈虛而毒愈盛，瘀毒損傷腦絡(luò)，與腦中精髓混雜，敗壞腦髓、損害腦神。瘀毒損腦絡(luò)是AD進(jìn)展的最終階段，患者記憶力減退，認(rèn)知障礙在本階段加重，甚至出現(xiàn)精神行為異常。β淀粉樣蛋白（amyloid β-protein， Aβ）沉積形成的老年斑和tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)是AD的典型病理特征[15]，符合中醫(yī)毒的特點(diǎn)。繼之其后的炎癥級聯(lián)反應(yīng)等一系列AD病理過程，是導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和死亡的主因，可以用本階段正虛難以抗毒的病機(jī)歸納。

綜上所述，AD的發(fā)病歷經(jīng)無癥狀期、輕度認(rèn)知功能障礙期和癡呆期，基于AD的病理特點(diǎn)及各階段的臨床表現(xiàn)，課題組認(rèn)為“因虛致瘀，因瘀化毒、毒損腦絡(luò)”是AD的核心病機(jī)演變過程，虛、瘀、毒交互為患是AD不斷進(jìn)展、惡化的關(guān)鍵。

2 基于“虛損瘀毒”治療AD

中醫(yī)藥治療AD具有易普及推廣、全階段可覆蓋、多靶點(diǎn)干預(yù)等特點(diǎn)。AD“虛損瘀毒”核心病機(jī)演變的確立有助于AD的早期篩查和治療，發(fā)揮中醫(yī)治未病的優(yōu)勢。在AD病理進(jìn)程中，虛損瘀毒的程度輕重不同。以虛損為主要病機(jī)時(shí)，可見記憶減退、腰膝酸軟、倦怠思臥、腦轉(zhuǎn)耳鳴、氣短乏力等癥狀；以瘀為主要病機(jī)時(shí)，可見思維遲鈍善忘、面色口唇及爪甲色暗、心悸、肌膚干燥、胸悶不饑、頭身困重等表現(xiàn)；以毒為主要病機(jī)時(shí)，出現(xiàn)智能減退、神情呆板、不認(rèn)親疏、思維混亂、喜怒不定、呼罵不休等癥狀。然而在臨證時(shí)，虛損、瘀、毒往往交互雜糅，難以明確區(qū)分，患者表現(xiàn)為以認(rèn)知減退進(jìn)行性加重、神呆乏力為主證，以腰膝酸軟、頭暈耳鳴、面色晦暗、肌膚甲錯(cuò)為次證，此外還有舌質(zhì)暗、脈沉或細(xì)，體現(xiàn)虛損瘀毒并存的特點(diǎn)。針對AD虛損瘀毒證，課題組提出各階段共同治療的原則，以補(bǔ)虛益智、活血解毒為核心治法。并據(jù)此治法創(chuàng)立了還腦益聰方和益智清心方。基礎(chǔ)研究表明，該治法指導(dǎo)下的中藥復(fù)方能顯著改善AD動(dòng)物模型的空間學(xué)習(xí)記憶能力及海馬病理形態(tài)，發(fā)揮調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、改善突觸可塑性、抑制神經(jīng)炎癥和細(xì)胞凋亡等多方面的作用[16-18]。

2.1" 補(bǔ)虛扶正以治病本

虛損貫穿AD病理進(jìn)程的始終，補(bǔ)虛扶正是其治療的基礎(chǔ)。補(bǔ)益五臟之虛損，以安五神，促使臟腑陰陽調(diào)和、氣機(jī)升降有序，化生精血津液、補(bǔ)益腦髓，從而恢復(fù)神機(jī)。

法一，五臟同補(bǔ)。課題組認(rèn)為，人參既能大補(bǔ)五臟之氣，又能“安精神，定魂魄”，針對以AD虛損為基礎(chǔ)的病機(jī)，可發(fā)揮形神同治、開心益智的功效，對于神疲倦怠、四肢無力等癥狀突出的AD患者療效尤佳。清代醫(yī)家陳士鐸有“治善忘，非以人參為君”之論。其《辨證錄·健忘門》中所記載的生慧湯、扶老丸、生氣湯、通郁湯、神交湯中均有人參，起到補(bǔ)腎氣以生精、健脾氣以益氣、補(bǔ)肺氣以生津、補(bǔ)肝氣以養(yǎng)血、補(bǔ)心氣以安神之效。藥理研究表明，人參皂苷Rg1、Rb1可以通過減少Aβ聚集、改善腦代謝、抑制自噬等多種途徑，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，改善AD認(rèn)知功能[19]。

法二，重在脾腎。腎為先天之本，藏精而舍志，《本草通玄·草部》言：“精不足則腎衰……故善忘，精足志強(qiáng)則善忘愈矣”。補(bǔ)腎益精的藥物可以生髓強(qiáng)志，在臨床上治療AD有確切療效[20]。制何首烏味甘，性溫，補(bǔ)肝腎而益精血，《雷公炮制藥性解·草部中》中言“何首烏大能補(bǔ)益”，具有強(qiáng)健肌肉、堅(jiān)利筋骨之功，能“助精神”“添精髓”，李中梓評價(jià)其為治療老年病的要藥，臨證時(shí)可用于因精虧血虛、風(fēng)陽上擾導(dǎo)致的腰膝酸軟、眩暈耳鳴等癥狀的AD患者。此外，可選用熟地黃、女貞子等填補(bǔ)真陰、滋補(bǔ)肝腎，使腎水充足、精滿髓充，適用于肝腎陰虛引起頭昏目眩、腰膝酸軟等癥狀的AD患者。補(bǔ)腎陽可選用肉蓯蓉、鎖陽等藥物，既能補(bǔ)腎助陽益精血，又能潤腸通便，適用于伴見腰膝無力、便秘等癥者。

脾為后天之本，治療重在補(bǔ)脾氣與脾陽。《時(shí)方歌括·五味異功散》曰：“補(bǔ)中宮土氣，達(dá)于上下四旁，而五臟六腑皆以受氣。”茯苓甘淡健脾，《本草新編·卷之四》謂茯苓“養(yǎng)神益智”，茯神“尤治善忘”；《千金翼方·本草中》謂茯苓主“憂恚驚邪，恐悸”，茯神主“多恚怒，善忘”。二藥可用于少氣懶言、食少便溏等癥狀明顯者，亦適用于伴見情志異常的患者。黃芪甘溫健脾、補(bǔ)氣升陽，張錫純認(rèn)為重用黃芪可“助血上升以養(yǎng)其腦髓”，臨證可用于改善AD患者疲勞乏力、倦怠思臥等癥狀。此外，還可選用脾腎同補(bǔ)的山藥以增意強(qiáng)志。淫羊藿、補(bǔ)骨脂、刺五加等藥物適用于脾腎陽虛導(dǎo)致腰膝酸痛、尿頻等癥狀的患者。

法三，兼顧他臟。伴心虛者，可選用當(dāng)歸、龍眼肉等補(bǔ)養(yǎng)心血，酸棗仁、遠(yuǎn)志等寧心安神。如《赤水玄珠·健忘門》記載歸脾湯可以“兼理心脾，神寧意定”，從而治療健忘。伴肝虛者，可選用柴胡、升麻、薄荷、枳殼等風(fēng)藥疏肝，助木氣升達(dá)，或應(yīng)用柴胡湯類方，師法《辨證錄·健忘門》“通其肝氣之滯”論治。伴肺虛者，可選用宣肅肺氣之品，如生姜、五味子、麥冬等，亦可肺脾同補(bǔ)，培土以生金。

2.2" 活血化瘀以防病變

瘀血是導(dǎo)致AD進(jìn)展的重要病理產(chǎn)物，活血化瘀法可防止痰濁、毒邪的進(jìn)一步產(chǎn)生，是AD臨床研究的常見治法[21]。血隨氣行，氣寒而行遲則血澀滯，氣虛血瘀者應(yīng)補(bǔ)氣活血，如運(yùn)用四物湯、補(bǔ)陽還五湯等；氣滯血瘀者應(yīng)行氣活血，如運(yùn)用通竅活血湯、血府逐瘀湯等。川芎是AD血瘀階段的常用藥物，其辛溫升散，稟春氣而入肝，肝經(jīng)與督脈會于巔，既能引清陽之氣上行于頭，可為諸藥引經(jīng)；又能“破癥結(jié)宿血而養(yǎng)新血”；還能解諸郁直達(dá)三焦，行氣以防痰濁內(nèi)生。川芎的入血成分阿魏酸具有抗血小板聚集、抑制氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥等藥理作用[22-23]。此外，丹參、三七、紅花、姜黃等單味中藥也已被證實(shí)在AD的治療中可發(fā)揮促進(jìn)微循環(huán)、抑制Aβ沉積、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞等作用[24]。對于痰瘀互結(jié)、蒙蔽腦竅者，可選用化痰開竅之品，如石菖蒲、遠(yuǎn)志等。對于痰盛或痰瘀化熱者，可選用白術(shù)、膽南星、竹茹等，增加健脾化濁、清熱除痰之力。

研究表明，神經(jīng)血管單元功能障礙等是AD重要的發(fā)病機(jī)制[25]，該機(jī)制是中醫(yī)學(xué)瘀證的微觀表現(xiàn)，會影響腦血流調(diào)節(jié)，破壞血腦屏障完整性，并進(jìn)一步促進(jìn)AD毒性蛋白的沉積[26]。然而，現(xiàn)已上市的用于治療AD的西藥尚不能針對血瘀階段的病理機(jī)制發(fā)揮作用，不能扭轉(zhuǎn)AD的病理進(jìn)程。中醫(yī)藥在治療血瘀方面經(jīng)驗(yàn)豐富，可采用活血化瘀法防止AD因瘀致毒、瘀毒互結(jié)的病理轉(zhuǎn)化，具有廣闊的治療和研究前景。如李向飛等[27]發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用滋陰活血飲聯(lián)合西藥治療AD腎虛血瘀證患者，在提高認(rèn)知能力和生活能力方面優(yōu)于陽性對照組。于婧雯等[28]對銀杏葉提取物聯(lián)合西藥治療AD患者的研究進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)療效優(yōu)于西藥單藥治療，且未增加不良反應(yīng)。

2.3" 解毒祛邪以截病勢

瘀久化毒，正氣愈虛，導(dǎo)致瘀毒互結(jié)，毒邪損傷腦神。治療重在解毒安神，同時(shí)兼顧前法，截?cái)囵龆灸z著之病勢，使瘀祛毒解，神機(jī)復(fù)用[29]。黃連、梔子等藥物具有瀉火解毒的功效，是目前AD相關(guān)研究中的常用藥物。黃連味苦，性寒，課題組認(rèn)為小劑量黃連非但不傷正，反而能厚腸胃而安心神。黃連既能除脾胃中濕熱而通降陽明，又可清心火而解神明之毒，正如《本草經(jīng)解·草部下》言“火清則心明，能記憶也”，同時(shí)可以佐制補(bǔ)虛、活血化瘀藥的辛溫之性，使陰陽相濟(jì)，補(bǔ)瀉相宜。小檗堿是黃連的入血、入腦成分，可以通過增強(qiáng)Aβ自噬清除等多種途徑減輕神經(jīng)毒性，抑制炎癥級聯(lián)反應(yīng)[30]。梔子苦寒，《神農(nóng)本草經(jīng)·中品》言其能除“邪氣，胃中熱氣”，《長沙藥解·卷一》亦載其“清心火而除煩郁”，對于因瘀毒互結(jié)、煩熱擾心引起煩躁不寐、口苦、苔黃等癥狀的AD患者尤為適用。

瘀毒交結(jié)，損傷腦絡(luò)是AD發(fā)展的最終階段，毒愈深則AD認(rèn)知障礙程度愈重，毒邪不除則痰瘀難解、正虛難復(fù)。解毒是AD重要而有效的治法，不僅可以改善認(rèn)知，還能減少AD的典型病理改變，如黃連解毒湯能明顯改善AD模型大鼠的學(xué)習(xí)和記憶障礙，降低海馬中Aβ水平，抑制氧化應(yīng)激[31]；解毒益智方可以抑制海馬細(xì)胞焦亡，減少Aβ沉積和神經(jīng)炎癥，提高AD大鼠模型的學(xué)習(xí)記憶能力[32]。此外，對于瘀毒日久、毒邪深入的患者，可選用開竅醒神之品，調(diào)節(jié)血腦屏障，以助諸藥入腦，如冰片等[33]。

3 驗(yàn)案舉隅

患者，男，70歲，2021年8月19日初診。主訴：記憶力減退3年余，加重半年。患者3年前無明顯誘因出現(xiàn)記憶力減退，近半年加重。2021年7月于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為AD。顱腦MRI示：腦白質(zhì)脫髓鞘，老年性腦改變，雙側(cè)海馬萎縮。神經(jīng)心理學(xué)測評結(jié)果：簡易精神狀態(tài)檢查表（mini-mental state examination，MMSE）為23分；蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）為20分；日常生活能力量表（activity of daily living scale，ADL）為20分；臨床癡呆評定量表（clinical dementia rating，CDR）為1分。甲狀腺功能未見明顯異常。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予鹽酸多奈哌齊片（扶斯克，國藥準(zhǔn)字H20040745，規(guī)格5 mg/片）每晚睡前口服1片。患者服藥后出現(xiàn)惡心、嘔吐不良反應(yīng)，遂停藥。為求中醫(yī)治療，至李浩教授門診就診。刻診：近事易忘，記憶力減退，體質(zhì)量減輕，時(shí)有心煩急躁，納少，易困易睡，疲勞無力，大便正常。舌淡暗，苔薄黃，脈弦滑。西醫(yī)診斷：AD。中醫(yī)診斷：癡呆（虛損瘀毒證）。治以補(bǔ)虛益智，活血解毒。方予還腦益聰方加減。處方：制何首烏10 g，黨參30 g，黃連10 g，川芎15 g，當(dāng)歸30 g，鬼箭羽15 g，赤芍20 g，天麻20 g，炙黃芪40 g，升麻10 g，北柴胡12 g，雞內(nèi)金30 g。14劑，水煎服，每日1劑，早晚飯后溫服。

2021年9月2日二診：記憶力減退似有好轉(zhuǎn)，心煩易急，舌紅，苔薄白，脈弦數(shù)。前方加夏枯草30 g、石菖蒲10 g，14劑，煎服法同前。

2021年9月16日三診：自覺癥狀好轉(zhuǎn)，心煩易急，舌脈同前。前方增北柴胡至15 g、夏枯草至40 g，14劑，煎服法同前。

2021年9月30日四診：患者及家屬訴諸癥狀明顯好轉(zhuǎn)，記憶力較前改善，MMSE為25分；MoCA為22分。大便每日2～3次，納可，舌淡嫩，苔黃，脈弦細(xì)。前方增黨參至40 g，14劑，煎服法同前。囑規(guī)律服藥，定期復(fù)診。半年后隨訪，患者記憶力減退未見明顯進(jìn)展，余無不適。

按：患者年邁體虛，腎精虧虛，腦失所養(yǎng)，神機(jī)失用，故髓減而善忘。本病病位在腦，腦為元神之府，正如《醫(yī)林改錯(cuò)·腦髓說》所言：“靈機(jī)記性在腦……高年無記性者，腦髓漸空”。腎為封藏之本，藏精化髓充養(yǎng)腦竅，腎精虧虛則髓減腦消，故患者以善忘為主癥，伴見易困易睡。“夫精者，身之本也”，腎為先天之本，腎虛則諸臟腑功能活動(dòng)減退。一則水土同源，致脾胃運(yùn)化失常，氣血生化乏源，故患者納少、體質(zhì)量下降、疲勞無力；二則肝腎同源，精虧血少，肝失條達(dá)，故情緒急躁；氣機(jī)不暢則脈道不利，瘀血內(nèi)生，故舌質(zhì)淡暗。脾虛而肝郁，痰濁內(nèi)生，蘊(yùn)而化熱，故舌苔薄黃而脈弦滑，熱擾心神，故心煩。虛損為本，致痰瘀互結(jié)，日久化毒，發(fā)為本病。治療以補(bǔ)虛益智、活血解毒為法。方中以制何首烏為君藥，補(bǔ)益肝腎、固精填髓；以黨參為臣藥，補(bǔ)氣健中、益氣生血；以黃連為佐藥，清熱解毒、清心除煩；以川芎為使藥，活血行氣、開郁升清。四藥合用，補(bǔ)腎健脾、活血解毒。炙黃芪補(bǔ)氣健脾，當(dāng)歸養(yǎng)血活血，二藥共助黨參、川芎，使補(bǔ)氣活血之效彰。鬼箭羽活血化瘀、蠲痹通絡(luò)，赤芍活血涼血，共奏化瘀通絡(luò)之功。北柴胡疏肝解郁，天麻祛風(fēng)化痰。雞內(nèi)金開胃消食而助參芪、健脾固精而助首烏。升麻合北柴胡而通達(dá)清陽、合黨參而助脾升清，促使氣血升達(dá)腦竅。二診時(shí)患者記憶力減退好轉(zhuǎn)，但心煩易急而脈弦數(shù)，故增夏枯草、石菖蒲以瀉火除痰、益智開竅，諸癥減輕，效果明顯。三診時(shí)患者仍心煩易急，故增加疏肝解郁、清熱瀉火之力。四診時(shí)患者舌淡嫩而脈弦細(xì)，故增加黨參劑量以補(bǔ)虛。針對虛損瘀毒的病機(jī)，治療以補(bǔ)虛貫穿始終，兼以活血解毒，療效較佳。

4 結(jié)語

中醫(yī)藥防治AD具有廣闊的研究前景，但目前AD的中醫(yī)辨證分型復(fù)雜，缺乏統(tǒng)一性和規(guī)范性，給實(shí)際應(yīng)用帶來諸多困難。在既往研究的基礎(chǔ)上，總結(jié)出“虛損為基礎(chǔ)，血瘀致病變，瘀毒損腦絡(luò)”是AD的核心病機(jī)演變過程，補(bǔ)虛益智、活血解毒是AD的主要治法。應(yīng)進(jìn)一步構(gòu)建和完善AD“虛損瘀毒”病因病機(jī)學(xué)說體系，為中藥新藥防治AD的臨床與基礎(chǔ)研究提供依據(jù)。

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