馴服炎癥：減肥藥的又一超能力

這些全球熱銷的重量級藥物除了可以減輕體重，還能減少諸如大腦等器官內的炎癥，這為治療帕金森氏癥和阿爾茨海默病點燃了希望。

免疫細胞（上圖中有突起的球體）可導致慢性炎癥

由于其治療糖尿病和降低體重的卓越功效，新生代抗肥胖藥物席卷全球。不過這些藥物還有鮮為人知的超能力：抑制炎癥。

證據表明，胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（下文簡稱GLP-1R激動劑）類藥物能減少肝臟、腎臟和心臟的炎癥，蒙賈羅（Mounjaro）和威高維（Wegovy）都是這類藥物的知名品牌。GLP-1R激動劑類藥物甚至可以下調腦內炎癥，這引得科學家們期盼能將這類化合物用于治療均以腦內炎癥為特征的帕金森氏癥和阿爾茨海默病。一篇近期的綜述便列出超過20項探索將此類藥物用以治療上述兩種疾病的臨床試驗。

“下一代藥物可以更靶向抑制這些我們已經發現的炎癥新通路，”丹尼爾 · 德魯克（Daniel Drucker）說道，“也許這些藥物可以更有功效。”丹尼爾系加拿大多倫多大學內分泌學家，2023年12月，他與其他研究者共同署名、研究了GLP-1R激動劑藥物如何減少炎癥反應的研究論文已刊發于國際代謝領域權威雜志《細胞代謝》（Cell Metabolism）。

全身效用

GLP-1R激動劑包括了索馬格魯肽（Semaglutide）和替爾帕肽（Tirzepatide）。用于治療肥胖癥的索馬魯肽商品名為威高維，替爾帕肽商品名為澤普邦德（Zepbound）；用于治療糖尿病的索馬魯肽商品名為奧澤匹克（Ozempic），替爾帕肽商品名為蒙賈羅。這些藥物能效仿一種名為胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的胃腸激素，除了能控制血糖水平，還能作用于大腦從而降低食欲。而大量研究尤其是近些年開展的研究表明，該激素及其類似物能抗免疫細胞及免疫系統因化學物質猛攻而引發的炎癥反應。

在一項實驗中，一種名為利拉魯肽（Liraglutide）的GLP-1R激動劑緩解了脂肪肝小鼠體內的肝臟炎癥。在針對人類的試點研究中也觀察到了相似的效果。在小鼠開展的其他試驗里，利拉魯肽展現出了在腎臟與心臟中抗炎的潛力。GLP-1本身也能在肥胖小鼠與糖尿病小鼠的脂肪組織中減少炎癥反應。

德魯克說：“我們從動物實驗和人體實驗中了解到，GLP-1似乎能減少體內幾乎所有部位的炎癥。”

由藥物觸發的體重減少和血糖降低也許有助于控制炎癥，但部分藥物抗炎效果甚至始于有意義的減重完成之前。這就是為什么科學家認為有獨立機制在發揮作用。

腦內效力

德魯克和他的同事留意到了一個潛在線索：GLP-1受體散布在許多組織中的免疫細胞內，而激素及其類似物能夠減少這些組織內的炎癥，而此類受體富集于腦內。為了測試神經系統所扮演的角色，德魯克的研究團隊開始的第一步就是在小鼠體內誘導全身炎癥反應。

德魯克介紹道：“多種GLP-1藥物讓這些小鼠好轉并減少炎癥。”但當研究者采用遺傳學技術或者藥物阻斷動物腦內GLP-1受體后，GLP-1藥物就不再能在多種組織中減少炎癥。前文提到2023年12月刊發于《細胞代謝》雜志的論文所報道的正是這些發現。

美國國立衛生研究院藥理學家奈吉爾 · 格雷戈（Nigel Greig）表示，該論文證明了至少在小鼠體內藥物的抗炎效果能夠通過GLP-1受體直接實現，并且受大腦調控，這一發現有助于推動本領域發展。他指出，之前的研究已經證實了實際上僅有少數藥物能夠進入腦內。格雷戈說道：“藥物入腦量如此之低非常值得關注，但這對作用于全身和腦內的抗炎作用又如此重要。”

靶向病理蛋白

GLP-1藥物的抗炎能力有望治療諸如帕金森病和阿爾茨海默病等神經退行性疾病。兩種疾病的共同特點都是神經炎癥，目前已有治療方法但缺乏有效靶向作用。而在這兩種疾病中，病理蛋白——例如阿爾茨海默病的β淀粉樣蛋白與帕金森氏癥的活性α-突觸核蛋白——都會與腦內特定受體相互作用從而誘發炎癥的級聯反應。

格雷戈指出，過量炎癥反應會導致疾病，但GLP-1R激動劑似乎具有將腦內炎癥反應擊退的能力，從而讓那些諸如新神經元發生等重要的生化進程繼續進行。

在一項臨床試驗中，一種名為艾塞那肽（Exenatide）的GLP-1R激動劑讓被試的運動能力相較于接受安慰劑的被試有了更大的改善。目前有一項試驗正在對更大規模的帕金森氏癥患者群體進行藥物評估，并預計在2024年完成。與此同時，至少有兩項進展中的臨床試驗正在檢測將索馬魯肽作為早期阿爾茨海默病治療手段的效果。

藥物的抗炎作用也許還能幫助提升自身抗糖尿病和肥胖癥的效用，來自巴西里約熱內盧的奧斯瓦爾多 · 克魯茲研究所炎癥實驗室的生物學家維尼修斯 · 德弗里亞斯 · 卡瓦略（Vinicius de Frias Carvalho）提到這一觀點，并指出這兩種疾病“也是炎癥性疾病”。“抗炎作用”的發現促使索馬魯肽近期霸占頭條新聞，即藥物為肥胖癥患者提供對抗心血管疾病的強力保護。

格雷戈說，GLP-1藥物在治療炎癥相關疾病的應用可能會擴展得更為廣泛，尤其是考慮到此類藥物鮮有明顯的副作用。“有許多全身性疾病都伴隨炎癥。”他提到，“不過只有在缺失有效治療的情況下嘗試運用此類藥物來應對這些疾病才有意義。”

資料來源 Nature

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本文作者瑪麗安娜·萊哈羅（Mariana Lenharo）是新澤西州的一名科學記者，其創作涵蓋了天體物理學、神經科學和氣候變化等各種主題，同時對循證醫學、公共衛生和流行病產生了特別的興趣。其還為《科學美國人》《自然》等出版物撰稿