黃芪桂枝五物湯對急性心肌梗死病人心室重塑及血清miR-21、miR-126水平的影響

田苗艷，徐丹，宋煒，劉學峁

摘要 目的：探討黃芪桂枝五物湯對急性心肌梗死病人心室重塑及血清miR-21、miR-126水平的影響。方法：選取2021年2月—2022年7月于青島大學醫學院附屬青島市中心醫院就診的116例急性心肌梗死病人作為研究對象，采用隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組58例。對照組采用常規治療，觀察組在常規治療基礎上加用黃芪桂枝五物湯輔助治療，均治療14 d后比較治療效果。結果：觀察組治療后的心肌梗死溶栓分級優于對照組（P＜0.05）。治療后，觀察組的左室射血分數（LVEF）、左室收縮末期內徑（LVESD）、左室舒張末期內徑（LVEDD）、左室舒張期末容積（LVEDV）、心肌重量指數（LVMI）、左室后壁厚度（LVPWT）、舒張末期室間隔厚度（IVST）、可溶性細胞間黏附分子1（sICAM-1）、內皮素-1（ET-1）、血清miR-21、miR-126改善情況優于對照組（P＜0.05）。觀察組治療后中醫證候積分低于對照組（P＜0.05）。隨訪6個月后，兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2＝0.152，P＝0.697），但主要不良心血管事件發生率比較，差異有統計學意義（χ2＝4.833，P＝0.028）。結論：對急性心肌梗死病人實施黃芪桂枝五物湯輔助治療，可降低心肌缺血及再灌注損傷，改善冠狀動脈灌注和心功能，下調血清miR-21、miR-126水平。

關鍵詞急性心肌梗死；黃芪桂枝五物湯；心室重塑；心功能

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.04.020

急性心肌梗死（AMI）可因冠狀動脈粥樣斑塊破裂導致冠狀動脈管腔受阻，血小板聚集于破裂斑塊表面，從而使心肌發生嚴重缺血，形成血栓，表現為氣促、胸悶、乏力、劇烈胸骨后疼痛，嚴重時可并發心力衰竭、心律失常、休克，嚴重危及生命安全［1］。目前，治療AMI的主要治療方式為經皮冠狀動脈介入治療（PCI），能夠緩解因缺血導致的心肌壞死及損傷，快速恢復心肌血液灌注，但研究發現心肌缺血后再灌注本身便會引起心肌壞死或損傷，甚至擴大梗死面積、出現無復流，嚴重損害心肌組織，因此需重視介入術后的相關治療［2］。中醫認為，介入治療后引起的再灌注損傷屬于本虛標實之證［3］。AMI本身便因痰阻、寒凝、氣滯、血瘀等瘀毒之邪堵塞于心脈，久而成痹，加之介入治療會損傷正氣，故應盡快給予溫經通痹、泄毒化痰、益氣活血、補氣固本之法［4］。黃芪桂枝五物湯是中醫補氣生血名方，具有活血化瘀、溫陽益氣、利水化飲等功效，能夠改善梗死后心功能，降低心肌耗氧量，緩解心肌缺血癥狀，更好地保護心肌，對AMI病人預后有益［5］。本研究探討黃芪桂枝五物湯對AMI病人血清miR-21、miR-126水平及心室重塑的影響。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2021年2月—2022年7月于青島大學醫學院附屬青島市中心醫院就診的116例AMI病人作為研究對象，采用隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組58例。觀察組，男30例，女28例；年齡（56.65±8.95）歲；病程（5.83±2.16）h；梗死部位：后壁9例，下壁18例，前壁31例。對照組，男32例，女26例；年齡（56.31±8.87）歲；病程（5.54±2.23）h；梗死部位：高側壁8例，下壁17例，前壁33例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經過醫院倫理委員會審批通過。

1.2診斷、納入與排除標準

診斷標準：1）西醫診斷，符合AMI西醫診斷指南中的相關診斷標準［6］；且持續劇烈胸痛＞30 min；相鄰≥2個導聯心電圖ST段抬高≥0.1 mV。2）中醫診斷，符合AMI中醫診斷相關標準［7］，主癥為胸痛、胸悶不緩解；次癥為乏力、頭暈、自汗、喘促、心悸、無法平臥、氣短、苔白膩、舌淡暗、脈無力。納入標準：符合中西醫診斷標準；年齡＞20歲；符合PCI介入適應證；簽署書面知情同意書者。排除標準：合并嚴重心臟機械并發癥者；合并血液系統、嚴重自身免疫性疾病者；合并肝腎功能衰竭者；有明確臨床感染證據者；合并各種慢性炎癥及創傷者；近期有手術史者。

1.3方法

兩組均在PCI術后給予相應藥物治療。對照組采用常規西藥治療，即普伐他汀鈉片，每日1次，每次20 mg，口服；硫酸氫氯吡格雷，每日1次，每次75 mg，口服。觀察組在常規治療基礎上加用黃芪桂枝五物湯治療，組方：當歸15 g，川芎15 g，白芍15 g，黃芪30 g，炒白術12 g，桂枝12 g，丹參15 g，元胡15 g，人參9 g，黃連9 g，薤白9 g，丹參15 g，生姜6 g，三七6 g，瓜蔞9 g，大棗6 g，每日1劑，分早晚兩次服用。兩組均治療14 d。

1.4觀察指標

1）心肌梗死溶栓治療（TIMI）分級：0級為血管完全堵塞，無灌注；1級為少量造影劑通過狹窄部位，滲透而無灌注；2級為＞3個心動周期遠端血管可被充盈，部分灌注；3級為排空緩慢；4級為完全灌注，排空迅速。2）使用YZB/吉0052-2004SDD動態心電圖檢測左室射血分數（LVEF）、左室收縮末期內徑（LVESD）、左室舒張末期內徑（LVEDD）、左室舒張期末容積（LVEDV）；使用HP2500型號彩色多普勒心臟超聲儀檢測左室心肌重量指數（LVMI）、左室后壁厚度（LVPWT）、舒張末期室間隔厚度（IVST）。3）使用邁瑞Mindray全自動生化分析儀檢測可溶性細胞間黏附分子1（sICAM-1）、內皮素-1（ET-1）水平。4）采集4 mL肘靜脈血，3 500 r/min離心15 min分離血清，收集上層液體，使用RNA提取試劑盒提取RNA，逆轉錄成cRNA，進行基因擴增，引物序列見表1，經歷45個循環后曲線溶解，設置3個復孔，取平均值檢測血清miR-21、miR-126水平。5）中醫證候積分［8］：按照《癥狀分級量化表》判定病人當前胸痛、胸悶、氣喘、心煩、心悸、神倦乏力、雙下肢水腫、煩躁、出汗、尿少腹脹、畏寒肢冷、口唇青紫、顏面灰白等癥狀，每項按照0～3分標記，分值越高，癥狀越重。6）不良反應和主要不良心血管事件（MACE）。

1.5統計學處理

采用SPSS 20.0軟件進行數據分析。符合正態分布的定量資料以均數±標準差表示（x±s），兩組多時點對比采用重復測量的方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。定性資料以例數或百分比（%）表示，采用χ2檢驗。等級資料采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組TIMI分級比較

治療前，兩組TIMI分級比較，差異無統計學意義（P＞0.05），觀察組治療后TIMI 分級優于對照組（P＜0.05）。詳見表2。

2.2兩組心功能比較

治療前，兩組心功能比較，差異無統計學意義（P＞0.05），治療后，觀察組LVEF、LVESD、LVEDD、LVEDV改善情況優于對照組（P＜0.05）。詳見表3。

2.3兩組心室重塑指標比較

治療前，兩組心室重塑指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05），治療后，觀察組LVMI、IVST、LVPWT改善情況優于對照組（P＜0.05）。詳見表4。

2.4兩組心肌缺血再灌注指標比較

治療前，兩組心肌缺血再灌注指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05），治療后，觀察組sICAM-1、ET-1改善情況優于對照組（P＜0.05）。詳見表5。

2.5兩組血清miR-21、miR-126水平比較

治療前，兩組血清miR-21、miR-126水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），治療后，觀察組血清miR-21、miR-126改善情況優于對照組（P＜0.05）。詳見表6。

2.6兩組中醫證候積分比較

重復測量數據方差分析顯示，中醫證候積分以時間因素和分組的交互作用、時間因素均有統計學意義（P＜0.05）。兩組治療前中醫證候積分差異無統計學意義（P＞0.05），而觀察組治療后各時間段中醫證候積分更低（P＜0.05）。詳見表7。

2.7兩組不良反應和MACE發生率比較

兩組病人均隨訪6個月，其中觀察組在治療期間出現低血壓1例，面目潮紅1例，胃腸道反應1例，不良反應發生率為5.17%（3/58）；在隨訪中，1例發生再梗阻，MACE發生率為1.72%（1/58）。對照組治療期間出現面目潮紅2例，惡心嘔吐2例，不良反應發生率為6.90%（4/58）；在隨訪中出現心源性死亡1例，再梗阻5例，復發心絞痛1例，MACE發生率為12.07%（7/58）。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2＝0.152，P＝0.697），但兩組MACE發生率比較，差異有統計學意義（χ2＝4.833，P＝0.028）。

3討論

AMI屬于中醫學“真心痛”范疇，以心前區劇烈疼痛為典型之證，伴隨脈微欲絕、大汗淋漓、四肢厥冷、面色蒼白病證［9］。中醫古籍中有較多關于AMI的表達，其中《醫碥·心痛》提及“真心痛，其證卒然大痛，咬牙噤口，氣冷，漢出不休，面黑，手足青過節，冷如冰，旦發夕死，夕發旦死，不治”；《靈樞·厥病》：“真心痛，手足青至節，心痛甚，旦發夕死，夕發旦死”；《難經·六十難》：“手足青者，痛在心，名真心痛”。上述文獻綜合了真心痛定義、部位、癥狀、預后，與“胸痹”病因病機相似，與寒邪侵襲、痰濁化生、過食肥甘、氣滯血瘀、七情內傷、陽氣不足、年老體衰有關，發病條件是標實，本虛是發病基礎，嚴重者可因氣血運行中斷，心脈突然閉塞，危及生命，故需盡早治療［10］。而在《靈樞·脈度》：“經脈為里，絡之別者為孫，支而橫著為絡”；《靈樞·邪客》：“營氣者，注之于脈，泌其津液，化以為血，內注五臟六腑”，以上文獻重點強調絡脈具有互滲津血、滲灌血氣、貫通營衛之功［11］。因此，針對AMI發病機制，中醫治法應以溫經通痹、化痰泄毒、益氣活血為主，致使痰濁得以溫化、瘀血得以通暢、瘀毒得以疏泄，心脈氣血通暢，疾病得除［12］。

黃芪桂枝五物湯包含多種藥材，方中黃芪為君，具有益氣固表、扶助心氣、補氣實衛、補氣培元、益氣之功?！侗静荼阕x》中提及“黃芪之補，使陽氣和利，自然生津生血，善達表益衛”；當歸性溫、苦、辛、甘，具有潤腸、止痛、活血、補血之功；桂枝性溫、甘、辛，具有溫經通痹、散風寒、開痹澀、通經絡之功；配伍黃芪，可達到益氣、通經、溫陽；芍藥微寒，性酸、苦，具有養血合營、緩中止痛、養血柔肝、通血痹。《名醫別錄》論白芍，“散惡血，通順血脈，去水氣，利膀胱”。與桂枝合用，可調營衛而和表里。元胡性溫、苦、辛，具有理氣止痛、活血散瘀之功；黃連性寒、苦，具有瀉火解毒、清熱燥濕之功；瓜蔞性寒、甘，具有潤燥滑腸、寬胸散結、清熱滌痰之功；白術性溫、苦、甘，具有止汗、燥濕利水、健脾益氣之功；人參性甘，具有生津止渴、補脾益肺、大補元氣、安神益智之功；薤白性溫、苦、辛，具有下氣行滯、通陽散結之功；三七具有止痛、活血通絡之功；大棗甘溫，具有養血益氣之功；生姜辛溫，具有疏散風邪之功，綜合全方，共奏溫經通痹、化痰泄毒、益氣活血、補益正氣之功［13-15］。

心室重塑是AMI發病后一個進行性、慢性過程，主要是因心肌間質內基質金屬蛋白酶突發增多，導致神經內分泌系統被激活，增加肌肉組織體積，增重心臟負荷，導致心室指標、心功能指標發生改變［16］。分析本研究結果，兩組接受治療后，心功能、心室重塑指標、心肌缺血再灌注指標均有所改善，說明病人經過相關藥物治療能夠有效減輕心肌缺血再灌注損傷，改善心功能。兩者比較，觀察組LVMI、IVST、LVPWT、LVEF、LVESD、LVEDD、LVEDV、sICAM-1、ET-1及TIMI分級改善情況更優，中醫證候積分更低，提示黃芪桂枝五物湯利用價值更高，不僅在癥狀改善方面具有一定優勢，還可改善心功能，逆轉心室重塑，對預后具有一定價值。分析原因，黃芪桂枝五物湯雖包含多種藥材，其中黃芪、桂枝為主要用藥，其中桂枝具有溫陽通脈之功；黃芪為君藥，可發揮健脾、行血、益氣之功［17］。董揚等［18］在大鼠研究中發現，黃芪能夠改善心室重塑，保護心功能。現代藥理學研究證實，黃芪中包含黃芪多糖，能夠改善冠狀動脈血管內皮細胞功能，清除氧自由基，增強心肌收縮力；桂枝所含皂苷成分，能夠增加病變區域血流灌注量，使冠狀動脈有效擴張，減輕缺血區域再灌注損傷程度；諸藥合用，可修復受損心肌細胞，促進側支循環形成，減少心肌耗氧量，抑制重塑，從而縮小梗死面積，改善心室重塑和心功能［19］。同時，有研究表明，miRNA也參與了AMI發生、發展過程，可調控轉錄后水平基因表達，在不同疾病中存在不同表達譜，故近年來也被心血管疾病作為特異性判定標準［20］。本結果顯示，觀察組治療后miR-21、miR-126改善情況優于對照組，進一步說明黃芪桂枝五物湯能夠抑制冠狀動脈血管平滑肌痙攣，修復凋亡內皮細胞，改善心功能，促使疾病恢復。從遠期療效分析，觀察組隨訪后心臟不良事件更低，說明黃芪桂枝五物湯遠期療效也更為顯著，可降低復發心絞痛、再梗阻率。

綜上所述，黃芪桂枝五物湯具有安全、有效特點，用于AMI病人中，可保護血管內皮細胞，減少心血管事件發生。

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（收稿日期：2023-04-25）

（本文編輯鄒麗）